ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/499 A61K47/36 A61K9/00 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2442586C1

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается лекарственных форм, содержащих противоопухолевый препарат проспидин, в виде гидрогелей.

Проспидин [N,NIII-Бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-NI,NII-диспиротрипиперазиния дихлорида моногидрат] - противоопухолевое средство, оказывающее антипролиферативное, противовоспалительное, иммуномодулирующее и нерезко выраженное гипотензивное действие. Проспидин применяют для лечения рака гортани и глотки, рака миндалин, часто рецидивирующих папилломах верхних дыхательных путей, при грибовидном микозе, ретикулосаркоматозе кожи, ангиоретикулезе Калоши, ретинобластоме, метастазах меланомы кожи, в качестве базисного средства при ревматоидном артрите и др. [1].

В настоящее время в Российской Федерации выпускается несколько лекарственных форм проспидина, разрешенных для применения в медицинской практике. Это лиофилизированный порошок для инъекций и мазь с содержанием проспидина 30-50% [2].

К недостаткам существующих лекарственных форм проспидина можно отнести следующее:

- при внутривенном введении проспидин и его метаболиты быстро выводятся из организма преимущественно (~80%) с мочой. Через 2 часа в крови определяются только следовые количества препарата [3];

- per os проспидин не применяется, т.к. сам препарат и продукты его биотрансформации плохо проникают через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;

- при наружном применении в виде мазей препарат всасывается через кожу только в небольших количествах; кроме того, жировая пленка нарушает газовый и водный обмен клеток [3].

Известно, что полимерсодержащие лекарственные формы обеспечивают пролонгирование терапевтического эффекта биологически-активных веществ, снижение токсичности [4]. В качестве биодеградирующих полимеров широкое применение нашли гидрогели на основе полисахаридов и синтетических полимеров [5]. Недостатком способа получения лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей на основе известных полимеров (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и др.) является низкая устойчивость цитостатика в воде, являющейся необходимым компонентом данной фармацевтической композиции. Приготовление гидрогеля из смеси сухих полимеров и проспидина непосредственно перед применением невозможно из-за длительности процесса набухания и растворения самого полимера (более 3 часов).

Задачей изобретения является получение пролонгированной лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей, обеспечивающей увеличение эффекта противоопухолевого действия цитостатика.

Задача достигается тем, что препарат на основе проспидина, обладающий противоопухолевым действием, содержащий проспидин, полимер и воду, отличается тем, что в качестве полимера содержит быстронабухающие фосфаты декстрана или крахмала при следующем содержании компонентов в составе гидрогеля (г/100 мл):

Проспидин 5,0-10,0 Фосфат декстрана или фосфат крахмала 5,0-20,0 Вода до 100 мл

Получение фосфатов декстрана и крахмала осуществляют путем этерификации исходных полисахаридов ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины при пониженном давлении и температуре 125-135°C.

В качестве исходных материалов для получения фосфатов полисахаридов используют картофельный крахмал и декстран с молекулярной массой в интервале 40000-500000 Да.

Гелеобразующие фосфаты крахмала и декстрана обладают высокой скоростью связывания проспидина посредством катионного обмена и донорно-акцепторных связей, а также высокой скоростью набухания в воде. Эти свойства фосфатов крахмала и декстрана делают возможным приготовление сухого концентрата заявленного препарата путем непосредственного смешения проспидина с модифицированным полисахаридом. Рассчитанное количество воды добавляют к порошку непосредственно перед применением.

Гидрогель проспидина готовят следующим образом.

Пример 1.

К 100 г предварительно высушенного при 50°C и остаточном давлении 0,1 атм в течение 24 часов декстрана (Mw=60000 Да) при постоянном перемешивании добавляют 148,8 г мочевины (хч) и 26 мл 85% ортофосфорной кислоты. Выдерживают при температуре 125°C и остаточном давлении 0,06-0,27 атм в течение 3 ч. По окончании реакции фосфорилирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дистиллированную воду для получения пастообразной массы, приливают 2.0 л раствора NaCl (30 г на 1 л раствора 70% этилового спирта, pH которого доводят гидроксидом натрия до значения 11,5), оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отделяют осадок и промывают его в аппарате Сокслета 70%-ным раствором этанола, сушат при температуре 50°C в вакуумном шкафу при остаточном давлении 0,1 атм. Выход фосфата декстрана от теоретически возможного составляет 99.7%. Содержание фосфора в полученном образце - 7,0%, азота - 2,7%. Степень набухания - 174,0 г/г.

Порошок проспидина смешивают с высушенным фосфатом декстрана при следующих массовых соотношениях: 1:1 (20 г проспидина и 20 г фосфата декстрана), или 1:2 (20 г проспидина и 40 г фосфата декстрана). или 1:3 (20 г проспидина и 60 г фосфата декстрана), или 1:5 (20 г проспидина и 100 г фосфата декстрана). Полученную смесь перемешивают. Сухой концентрат в соответствии с указанными массовыми соотношениями расфасовывают в стерильные флаконы по 2,0, или 3,0, или 4,0, или 6,0 г; укупоривают резиновыми пробками с обкаткой металлическими колпачками, стерилизуют γ-излучением в дозе 2.5 Мрад. Воду в объеме 10 мл добавляют за 15-20 мин перед применением. Гидрогель тщательно перемешивают.

Пример 2.

К 20 г картофельного крахмала при постоянном перемешивании добавляют 29,76 г мочевины (хч) и 3.4 мл 85% ортофосфорной кислоты. Выдерживают при температуре 135°C и остаточном давлении 0,10-0,25 атм в течение 3 ч. По окончании реакции фосфорилирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дистиллированную воду для получения пастообразной массы, приливают 400 мл раствора NaCl (30 г на 1 л раствора 70% этилового спирта, pH которого доводят гидроксидом натрия до значения 12,5) и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Последующие операции проводят аналогично предыдущему примеру. Выход фосфата крахмала количественный. Содержание фосфора в полученном образце составляет 5,9%, азота - 2,9%. Степень набухания (Q) гидрогеля фосфата крахмала в воде - 46,4.

Проспидин смешивают с высушенным фосфатом декстрана при следующих массовых соотношениях: 1:1 (4 г проспидина и 4 г фосфата крахмала), или 1:2 (4 г проспидина и 8 г фосфата крахмала), или 1:3 (4 г проспидина и 12 г фосфата крахмала), или 1:5 (4 г проспидина и 20 г фосфата крахмала). Полученную смесь перемешивают. Сухой концентрат в соответствии с указанными массовыми соотношениями расфасовывают в стерильные флаконы по 2,0 г, или 3,0 г, или 4,0 г, или 6,0 г; укупоривают резиновыми пробками с обкаткой металлическими колпачками, стерилизуют γ-излучением в дозе 2,5 Мрад. Воду для инъекций в объеме 10 мл добавляют за 15-20 мин перед применением. Гидрогель тщательно перемешивают.

Пример 3.

К 20 г декстрана (Mw=500000 Да) при постоянном перемешивании добавляют 29,76 г мочевины (хч) и 8,6 мл 85% ортофосфорной кислоты. Выдерживают при температуре 130°C и остаточном давлении 0.06-0,27 атм в течение 3 ч. Последующие операции осуществляют аналогично предыдущему примеру. Выход фосфата декстрана количественный. Содержание фосфора в полученном образце составляет 11,2%, азота - 5,7%. Степень набухания (Q) гидрогеля фосфата декстрана в воде - 97,4.

Приготовление лекарственного препарата проводят аналогично предыдущему примеру.

Полученные препараты представляют собой белый с кремовым оттенком порошок, который быстро набухает в воде (5-15 мин) с образованием мутных гидрогелей с pH 6.2-7.4. Противоопухолевая активность заявляемого препарата на основе проспидина была проверена in vitro, а также на животных (крысы) с использованием штаммов опухолей саркома M-1 и саркома Йенсена.

Эффективность противоопухолевого действия лекарственных форм проспидина в виде гидрогелей in vitro была исследована на монослойной культуре опухолевых клеток HeLa (эпителиоидная карцинома шейки матки человека, клон М). Противоопухолевый эффект оценивали по изменению скорости роста культуры опухолевых клеток (цитостатического эффекта) в опытных группах по отношению к контролю:

(Nоп-Nисх)/(NкNисх),

где Nоп и Nк - среднее число клеток в опытной и контрольной группах в конце эксперимента,

Nисх - исходное число клеток, перед добавлением препарата, а также на основании показателя эффективности противоопухолевого действия ИК50, который численно равен концентрации, вызывающей ингибирование пролиферации на 50%.

Результаты сравнительного исследования in vitro противоопухолевой активности заявляемого препарата и инъекционной формы проспидина представлены в табл.1.

Видно, что введение в состав раствора проспидина фосфата декстрана или фосфата крахмала приводит к уменьшению значений ИК50 в 2 раза, т.е. цитостатическая активность заявляемого препарата в виде гидрогеля выше по сравнению с инъекционной формой.

Из представленных результатов также следует, что противоопухолевый эффект всех препаратов является дозозависимым, т.е. с увеличением концентрации проспидина скорость роста опухолевых клеток уменьшается. Существенных различий в противоопухолевой активности заявляемого препарата в зависимости от содержания в нем фосфата декстрана (примеры 2-5) не выявлено: при массовом соотношении проспидин:фосфат декстрана = 1:1-5 значение ИК50 практически не меняется.

Оценка противоопухолевой активности лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей in vivo. Медико-биологические испытания были проведены на беспородных крысах весом 120-160 г с перевитыми саркомой M-1 и саркомой Йенсена. Эксперименты проводили на 7-10 сутки после перевивки опухоли. В контрольной и опытной группах использовали по 8-10 крыс. Препарат проспидина (доза 1000 мг/г) в инъекционной форме и в виде гидрогелей (массовое соотношение проспидин:фосфат декстрана = 1:1) вводили крысам однократно внутрибрюшинно (в объеме 1 или 2 мл на каждые 100 г веса животного).

Критериями оценки противоопухолевого эффекта являлись: рост опухоли и продолжительность жизни животных.

Объем опухоли (V, см3) рассчитывали по формуле Шрека:

V=(a×b×c)×π/6, где a, b, c - линейные размеры опухоли (см).

Торможение роста опухолей определяли по формуле:

(Vср (Контроль) - Vср (Опыт))/Vср (Контроль)

Среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) определяли по срокам гибели крыс; увеличение продолжительности жизни - по формуле:

(СПЖ (Опыт)-СПЖ (Контроль))/СПЖ (Контроль)

В течение 2 месяцев отмечали гибель крыс, определяя продолжительность жизни павших и излеченных животных. Животных считали излеченными при выживании в течение 2 месяцев после введения препарата и условии, что опухоль не пальпируется.

Результаты сопоставительного исследования противоопухолевой активности препарата проспидина в виде инъекций и гидрогелей представлены в табл.2 и 3, а также на рис.1 и 2.

Проведенные исследования показали, что все лекарственные формы проспидина (инъекционной и в виде гидрогеля), а также фосфат декстрана (пример 1) вызывают торможение опухолевого роста и увеличивают среднюю продолжительность жизни крыс.

Из результатов табл.2 и 3 следует, что заявляемый препарат в виде гидрогеля является более эффективным по сравнению с инъекционной формой проспидина. Видно, что после введения инъекционной формы проспидина количество излеченных животных с саркомой M-1 и саркомой Йенсена составило 50% от общего числа. Такие же дозы проспидина (1000 мг/кт) в составе заявляемого препарата в виде гидрогеля излечили 7 из 8 (87,5%) и 10 из 10 (100%) крыс с саркомами M-1 и Йенсена соответственно.

Противоопухолевая активность заявляемого препарата на основе проспидина в виде гидрогеля имеет более длительный период действия по сравнению с инъекционной формой. Об этом свидетельствуют результаты исследования, проведенные на двух штаммах перевивных опухолей крыс (рис.1 и 2). Видно, что в начальный период времени (21-23 суток) тенденция торможения объема опухоли для двух препаратов на основе проспидина одинакова. Однако на 23-25 сутки после введения препарата проспидина в инъекционной форме объем опухолей вновь увеличивается. Для заявляемого препарата в виде гидрогеля рецитивный рост опухолей отсутствует.

Заявляемая форма проспидина в виде гидрогеля стабильна при хранении, поскольку химическое взаимодействие между проспидином и фосфатом декстрана в сухом концентрате отсутствует. Срок стабильности ограничивается сроком стабильности проспидина (3 года) и фосфатов полисахаридов (более 3 лет).

Таким образом, предлагаемый препарат проспидина в виде гидрогелей обеспечивает повышение (приблизительно в 2 раза) эффекта противоопухолевой активности по сравнению с инъекционной формой, а также пролонгирование терапевтического действия.

Предложенный препарат проспидина в виде гидрогелей может быть получен в условиях предприятий, выпускающих фармацевтические препараты.

Практическая реализация изобретения позволит использовать его в онкохирургии для внутриполостного, внутрисуставного применения.

Источники информации

1. Чернов В.А. Проспидин - новое противоопухолевое средство. // Сборник трудов ВНИХФИ. Под ред. В.А.Чернова, М., 1973, вып.III, стр.271.

2. Государственный реестр лекарственных средств №4602431500164). Торговое название «Проспидина мазь». Международное название «Проспидия хлорид». Химическое название: 3,12-Бис(3-хлор-2-гидроксипирил)-3,12-диаза-6,9диазониадиспиро[5.2.5.2]гексадекан гидроксид дихлорид.

3. Чернов В.А., Богомолова Н.С., Минакова С.М., Сускова B.C. Фармакокинетика проспидина у крыс. // Сб. научн. трудов ВНИХФИ под ред. Т.С.Сафоной: Фармакокинетика и метаболизм лекарственных препаратов. М., 1978. Вып.7.

4. Платэ Н.А.. Васильев А.В. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986. 294 с.

5. Краснюк И.И.. Валевко С.А., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. // Под ред. И.И.Красюка, Г.В.Михайловой, М.: Академия. 2006, 590 с.

Таблица 1 Влияние фосфата декстрана (пример 3), фосфата крахмала (пример 2), лекарственных форм проспидина в виде раствора и гидрогеля при разном массовом соотношении проспидин : фосфат полисахаридов на рост культуры опухолевых клеток HeLa Группа Концентрация (мг/мл) рН
среды (кон.)
Число клеток (×103) Прирост
в % к контролю
ИК50
(мг/мл)
Nисх N N-Nисх Контроль 0 6,8 210±8 729±18 519 100 - Фосфат декстрана (ФД, пример 3) 0,3 6,7 704±29 494 95 0,5 6,6 681±21 471 91 1,5 1,0 6,6 553±25 343 66 Проспидин 0,1 6,6 612±21 402 77 0,2 6,5 529±39 319 61 0,31 0,4 6,6 421±39 211 41 1,0 6,6 343±33 133 26 2,0 6,5 310±22 100 19 0,1 6,6 551±16 341 66 Проспидин + ФД (1:1) 0,2 6,6 368±21 158 30 0,15 0,4 6,5 215±15 5 1 0,1 6,6 524±25 314 61 Проспидин + ФД (1:2) 0,2 6,6 381±16 171 33 0,15 0,4 6,5 214±14 4 1 0,1 6,6 544±26 334 64 Проспидин + ФД (1:3) 0,2 6,6 376±18 166 32 0,15 0,4 6,5 220±14 10 2 0,1 6,6 570±15 360 69 Проспидин + ФД (1:5) 0,2 6,5 317±15 107 21 0,14 0,4 6,0 175±35 -35 -17 0,6 7,1 763±55 553 87 Фосфат крахмала 1,2 6,9 678±38 468 74 1,8 2,4 6,6 390±10 180 28 0,2 6,8 330±19 120 27 <0,2 Проспидин + фосфат крахмала (1:3) 0,3 6,7 370±32 160 37 0,4 6,6 327±28 117 27

Таблица 2 Средняя продолжительность жизни (сутки) и процент излеченности крыс с саркомой M-1 после внутрибрюшинного введения фосфата декстрана (пример 1) и лекарственных форм проспидина (доза - 1000 мг/кг) в инъекционной форме и в виде гидрогеля № п/п Контроль Фосфат декстрана Проспидин в инъекционной форме Препарат в виде гидрогеля 1 33 26 Излечена 66 2 33 33 Излечена Излечена 3 29 28 Излечена Излечена 4 40 73 Излечена Излечена 5 29 28 77 Излечена 6 40 73 54 Излечена 7 22 32 59 Излечена 8 26 27 61 Излечена Х± 31,5 40,0 62,75 Sx 2,24 7,25 4,97

Таблица 3 Средняя продолжительность жизни (сутки) и процент излеченности крыс с саркомой Йенсена после внутрибрюшинного введения фосфата декстрана (пример 1, доза - 1000 мг) и проспидина (доза - 1000 мг/г) в инъекционной и гидрогелевой формах № п/п Контроль Фосфат декстрана Проспидин в инъекционной форме Проспидин в виде гидрогеля 1 20 22 40 Излечена 2 21 25 46 Излечена 3 24 33 47 Излечена 4 25 40 48 Излечена 5 25 40 51 Излечена 6 33 41 Излечена Излечена 7 33 43 Излечена Излечена 8 38 46 Излечена Излечена 9 40 47 Излечена Излечена 10 41 Излечена Излечена Излечена 30,0 37,44 46,4 Sx 2,52 2,96 1,80

Похожие патенты RU2442586C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЕОБРАЗУЮЩИХ ФОСФАТОВ ДЕКСТРАНА 2010
  • Юркштович Татьяна Лукинична
  • Беляев Сергей Александрович
  • Юркштович Николай Константинович
  • Бычковский Павел Михайлович
  • Голуб Наталья Васильевна
  • Алиновская Валентина Александровна
  • Костерова Раиса Ивановна
RU2455007C1
ГЕЛЕОБРАЗУЮЩИЕ СМЕШАННЫЕ ФОСФОРНОКИСЛЫЕ И КАРБАМАТНЫЕ ЭФИРЫ ДЕКСТРАНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2010
  • Юркштович Татьяна Лукинична
  • Голуб Наталья Васильевна
  • Юркштович Николай Константинович
  • Костерова Раиса Ивановна
  • Алиновская Валентина Александровна
  • Бычковский Павел Михайлович
  • Беляев Сергей Александрович
RU2468804C2
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ В ЛИПОСОМНОЙ ФОРМЕ 2008
  • Луценко Сергей Викторович
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2372929C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ), И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 1999
  • Ким Сонг-Бае
RU2201759C2
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ 2008
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2354395C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 1998
  • Полозкова А.П.
  • Оборотова Н.А.
  • Лопатин П.В.
  • Чельцов-Бебутов П.А.
  • Сыркин А.Б.
RU2128042C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ХИМИОПРЕПАРАТ 2016
  • Пятаев Николай Анатольевич
  • Петров Павел Сергеевич
  • Жарков Михаил Николаевич
  • Юрлов Иван Александрович
  • Минаева Ольга Владимировна
  • Куликов Олег Александрович
  • Червякова Наталья Николаевна
  • Заборовский Андрей Владимирович
  • Кокорев Александр Викторович
  • Гуревич Константин Георгиевич
  • Балыкова Лариса Александровна
  • Сухоруков Глеб Борисович
  • Шорохов Алексей Владимирович
RU2629608C1
СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВНОЙ ПОВЕРХНОСТНОЙ СОЛИДНОЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ САРКОМЫ М-1 КРЫС 2021
  • Абрамова Ольга Борисовна
  • Чурикова Татьяна Петровна
  • Козловцева Екатерина Александровна
  • Дрожжина Валентина Владимировна
  • Каплан Михаил Александрович
  • Иванов Сергей Анатольевич
  • Каприн Андрей Дмитриевич
RU2776449C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО, ВКЛЮЧАЮЩЕЕ ПРОИЗВОДНОЕ ЦИТИДИНА И КАРБОПЛАТИН 2009
  • Казуно Хироми
RU2482855C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 1999
  • Оборотова Н.А.
  • Полозкова А.П.
  • Орлова О.Л.
  • Смирнова З.С.
  • Татаренкова Л.А.
RU2144821C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 442 586 C1

Реферат патента 2012 года ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ

Изобретение относится к фармацевтической области и касается гидрогелевого препарата, содержащего проспидин, полимер - фосфаты декстрана или фосфаты крахмала, и воду при следующем содержании компонентов (г/100 мл):

Проспидин 5,0 - 10,0 Фосфат декстрана или фосфат крахмала 5,0 - 20,0 Вода До 100 мл

Изобретение обеспечивает получение пролонгированной лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей, обеспечивающей увеличение эффекта противоопухолевого действия цитостатика. 2 ил., 3 табл., 3 прим.

Формула изобретения RU 2 442 586 C1

Гидрогелевый противоопухолевый препарат, содержащий проспидин, полимер и воду, отличающийся тем, что в качестве полимера содержит фосфаты декстрана или крахмала при следующем содержании компонентов, г/100 мл:
Проспидин 5,0-10,0 Фосфат декстрана или фосфат крахмала 5,0-20,0 Вода До 100 мл

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2442586C1

Углевыжигательная печь прямого нагрева 1934
  • Смольников Н.И.
SU47671A1
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Хохлов А.П.
  • Доценко А.Н.
RU2182480C1
СТАБИЛЬНАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ, ОБРАЗУЮЩАЯ ГИДРОГЕЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ 2000
  • Сако Казухиро
  • Савада Тоёхиро
  • Кеиити
  • Тацунобу
  • Ватанабе Сунсуке
RU2220715C2
KLOCHIKHIN A.L., MARKOV G.I
Local use of polymer-based cytostatic agents in surgical treatment of patient with laryngeal cancer // Vestn Otorinolaringol
Электрическое сопротивление для нагревательных приборов и нагревательный элемент для этих приборов 1922
  • Яковлев Н.Н.
SU1997A1
ЛАЗАРЬ Д.А
Современные подходы к лечению злокачественных опухолей головного мозга: возможности и

RU 2 442 586 C1

Авторы

Юркштович Татьяна Лукинична

Кладиев Андрей Атикович

Голуб Наталья Васильевна

Бычковский Павел Михайлович

Алиновская Валентина Александровна

Костерова Раиса Ивановна

Беляев Сергей Александрович

Красный Сергей Анатольевич

Александрова Елена Николаевна

Истомин Юрий Петрович

Даты

2012-02-20Публикация

2010-08-18Подача