СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ФОРМ АМИНОМЕТИЛТЕРПЕНОФЕНОЛОВ Российский патент 2012 года по МПК C07C215/50 C08B37/00 

Изобретение относится к области получения водорастворимых форм аминометилтерпенофенолов (далее АМТФ) с целью расширения спектра их свойств и сфер применения. АМТФ и их водорастворимые формы могут быть использованы в качестве антиоксидантов, а также как исходные компоненты в синтезе поверхностно-активных и душистых веществ, синтонов для получения физиологически активных препаратов. Однако данные соединения не растворимы в воде, что ограничивает их использование.

Для придания водорастворимости гидрофобным органическим молекулам без осуществления нежелательной химической модификации структуры этих соединений - образования ковалентных связей - могут быть использованы методы их гидрофилизации с помощью низкомолекулярных и полимерных материалов. В последнем случае используют методы микрокапсулирования [Т.Loftsson, Т.Kristmundsdófttir. Microcapsules containing water-soluble cyclodextrin inclusion complexes of water-insoluble drugs // ACS Symposium Series, V.520, 1993. Polymeric Delivery Systems. Ch.11, P.168-189; C.-Y. Yu, H.Cao, X.-C. Zhang, F.-Z. Zhou, S.-X. Cheng, X.-Z. Zhang, R.-X Zhuo. Hybrid nanospheres and vesicles based on pectin as drug carriers // Langmuir, 2009, V.25, No.19, P.11720-11726]; таблетирования [S.Mandal, S.Kumar Basu, B.Sa.Sustained release of a water-soluble drug from alginate matrix tablets prepared by wet granulation method // AAPS PharmSciTech, 2009, V.10, No.4, P.1348-1356]; образование нековалентно-связанных комплексов с природными, искусственными и синтетическими водорастворимыми полимерами [F.Heath, P.Haria, С.Alexander. Varying polymer architecture to deliver drags // The AAPS Journal, 2007. V.9, No.2, P.E235-E240; M.C.Miralles-Houzelle, P.Hubert, E.Dellacherie. Hydrophobic alkyl chains-pectin conjugates. Comparative study of some physicochemical properties in relation to covalent coupling vs ionic association // Langmuir, 2001, V.17, No.5, P.1384-1391].

Для получения водорастворимых форм АМТФ нами предложен эффективный метод образования полисолей алкилированных фенолов, содержащих аминогруппу и полимерных материалов на основе природных и модифицированных полисахаридов, содержащих карбоксильную группу.

В качестве прототипа выбран способ получения солей пектинов и алифатических аминов с длинной углеродной цепью более восьми атомов углерода [М.С.Miralles-Houzelle, P.Hubert, Е.Dellacherie. Hydrophobic alkyl chains-pectin conjugates. Comparative study of some physicochemical properties in relation to covalent coupling vs ionic association // Langmuir, 2001, V.17, No.5, P.1384-1391]. Приведенный в этой работе метод получения солей алифатических аминов заключается в обработке суспензии пектинового полисахарида в среде 70%-ного водного этанола полуторамолярным количеством соответствующего амина (в расчете на элементарное звено полисахарида - ЭЗП) при комнатной температуре в течение 90 мин. Далее суспензию фильтровали, промывали последовательно абсолютным этанолом, диоксаном и ацетоном для удаления низкомолекулярных органических примесей. Содержание амина в полимерном материале определяли методом ГЖХ, после обработки соли минеральной кислотой и последующей экстракции. По данному методу получали соли алифатического амина и пектина с 11%-ным содержанием амина на ЭЗП.

Задачей изобретения является разработка способа получения водорастворимых солей АМТФ и полисахаридов.

Предлагаемый способ позволяет получать водорастворимые формы АМТФ на основе растительных полисахаридов и их производных с мольным соотношением АМТФ-карбоксильная группа полисахарида равным 0.3. В качестве полисахаридной основы для реакции солеобразования с АМТФ применены пектиновые полисахариды, выделенные из различных источников и с различной степенью метилирования карбоксильных групп; сульфатированные производные пектинов, а также сульфатированные производные карбоксиметилцеллюлозы (СКМЦ) с различным соотношением эфирных групп, со степенью сульфатирования от 0.5 до 2.0. В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается применением способа получения водорастворимых форм аминометилтерпенофенолов реакцией солеобразования аминов, выбранных из группы аминометилтерпенофенолов в 70%-ном водном растворе алифатического спирта, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, или в гетерогенной реакционной среде, состоящей из воды и не смешивающегося с водой растворителя, такого как толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир, нагретых до температуры 30-70°С, с карбоксилсодержащими полисахаридами из группы пектинов, сульфатированных производных пектинов, сульфатированных производных карбоксиметилцеллюлозы с содержанием аминометилтерпенофенолов 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида при перемешивании при продолжительности процесса 60-240 мин при температуре 15-25°С, с выделением полученного продукта.

Предложенный способ осуществляется следующим образом.

Для получения водорастворимых форм АМТФ к водному раствору полисахарида (пектины, их производные, а также производные целлюлозы), содержащего в своем составе карбоксильную группу в кислой форме, прибавляют нагретый до 30-70°С раствор АМТФ в органическом растворителе, выбранном из ряда: алифатические спирты (метанол, этанол, пропанол, изопропанол), а также толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир. Полученную смесь перемешивают в течение 60-240 мин при температуре 15-25°С.

В случае использования спиртового раствора АМТФ объемное содержание спирта в реакционной среде доводят до 70%. По истечении указанного периода реакционную смесь упаривают под вакуумом при 40°С до 10-15%-ной (мас.) концентрации полисахарида в растворе, содержание спирта доводят до 90±5%, осажденный полисахарид отделяют центрифугированием или (предпочтительно) лиофильно сушат, промывают последовательно этанолом, петролейным эфиром.

В случае использования не смешивающихся с водой органических растворителей, по истечении 60-240 мин реакции, эмульсию упаривают под вакуумом при 40°С до 10-15%-ной концентрации полисахарида в растворе, прибавляют этиловый спирт (содержание спирта доводят до 90±5% об.), осажденный полисахарид отделяют центрифугированием или (предпочтительно) лиофильно сушат, промывают последовательно этанолом, петролейным эфиром.

Предлагаемый способ позволяет получать водорастворимые соли АМТФ с содержанием АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида с растительными полисахаридами и с конверсией АМТФ 85-95%.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Реакцию солеобразования проводили с использованием АМТФ и пектина (выделен из растительного сырья, содержание полигалактоуроновой кислоты 85-95% мас., содержание свободных карбоксильных групп 10-23%, контроль с помощью потенциометрического титрования). К водному раствору пектина концентрацией 5-7% прибавляли раствор соответствующего АМТФ в растворе алифатического спирта, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, нагретом до температуры 30-70°С. Объем спиртового раствора выбирался так, чтобы содержание спирта в реакционной смеси достигло 70% об. Полученную смесь перемешивали в течение 60-240 мин при температуре 15-25°С.

По истечении указанного периода реакционную смесь упаривали под вакуумом при 40°С до 10-15%-ной концентрации полисахарида в растворе, содержание спирта доводили до 90%, осажденный полисахарид отделяли центрифугированием или (предпочтительно) лиофильно высушивали, промывали последовательно этанолом, петролейным эфиром. Содержание АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида. Конверсия АМТФ 85-90%. Полученный препарат полностью растворим в воде.

Пример 2. Реакцию солеобразования проводили с использованием АМТФ и пектина (выделен из растительного сырья, содержание полигалактоуроновой кислоты 85-95% мас., содержание свободных карбоксильных групп 10-23%, контроль с помощью потенциометрического титрования). К водному раствору пектина концентрацией 5-7% прибавляли раствор соответствующего АМТФ в органическом растворителе (толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир), нагретого до 30-70°С. Полученную смесь перемешивали в течение 60-240 мин при температуре 15-25°С.

По истечении времени реакции эмульсию упаривали под вакуумом до 10-15%-ной концентрации полисахарида в растворе, прибавляли этиловый спирт (содержание спирта доводили до 90% об.), осажденный полисахарид отделяли центрифугированием или (предпочтительно) лиофильно высушивали, промывали последовательно этанолом, петролейным эфиром. Содержание АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида. Конверсия АМТФ 80-90%. Полученный препарат полностью растворим в воде.

Пример 3. Процесс вели аналогично примеру 1 с использованием сульфатированных производных пектина. Содержание АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида. Конверсия АМТФ 85-90%. Полученный препарат полностью растворим в воде.

Пример 4. Процесс вели аналогично примеру 1 с использованием сульфата карбоксиметилцеллюлозы (СКМЦ) с различным соотношением эфирных групп, со степенью карбоксиметилирования 0.5-1.2 и со степенью сульфатирования 0.5-2.0. Содержание АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида. Конверсия АМТФ 80-95%. Полученный препарат полностью растворим в воде.

Пример 5. Процесс вели аналогично примеру 2 с использованием сульфатированных производных пектина. Содержание АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида. Конверсия АМТФ 85-90%. Полученный препарат полностью растворим в воде.

Пример 6. Процесс вели аналогично примеру 2 с использованием СКМЦ с различным соотношением эфирных групп, со степенью карбоксиметилирования 0.5-1.2 и со степенью сульфатирования 0.5-2.0. Содержание АМТФ 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида. Конверсия АМТФ 85-90%. Полученный препарат полностью растворим в воде.

Контроль чистоты исходных веществ и анализ продуктов реакции осуществляли методом УФ на приборе «Shimadzu UV-1700 Series»; растворители - вода, изопропанол. ИК-спектры записывали на ИК-фурье-спектрометре «Shimadzu IR Prestige 21» в таблетках КВr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С полученных веществ записывали на спектрометре «Bruker Avance II 300» (300 и 75 МГц) в D₂O. Растворимость определяли гравиметрическим методом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать водорастворимые соли АМТФ с пектиновыми полисахаридами, сульфатированными пектинами, с сульфатами карбоксиметилцеллюлозы с конверсией АМТФ 85-95%.

Изобретение относится к новому способу получения водорастворимых форм аминометилтерпенофенолов реакцией солеобразования аминов, выбранных из группы аминометилтерпенофенолов в 70%-ном водном растворе алифатического спирта, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, или в гетерогенной реакционной среде, состоящей из воды и не смешивающегося с водой растворителя, такого как толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир, нагретых до температуры 30-70°С, с карбоксилсодержащими полисахаридами из группы пектинов, сульфатированных производных пектинов, сульфатированных производных карбоксиметилцеллюлозы с содержанием аминометилтерпенофенолов 0.05-0.3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида при перемешивании при продолжительности процесса 60-240 мин при температуре 15-25°С, с выделением полученного продукта. Способ позволяет получить ранее неизвестные водорастворимые формы аминометилтерпенофенолов. 6 пр.

Способ получения водорастворимых форм аминометилтерпенофенолов реакцией солеобразования аминов, выбранных из группы аминометилтерпенофенолов в 70%-ном водном растворе алифатического спирта, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, или в гетерогенной реакционной среде, состоящей из воды и не смешивающегося с водой растворителя, такого как толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир, нагретых до температуры 30-70°С, с карбоксилсодержащими полисахаридами из группы пектинов, сульфатированных производных пектинов, сульфатированных производных карбоксиметилцеллюлозы с содержанием аминометилтерпенофенолов 0,05-0,3 моль на свободную карбоксильную группу полисахарида при перемешивании при продолжительности процесса 60-240 мин, при температуре 15-25°С с выделением полученного продукта.