СПОСОБ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БРЮШИНЫ Российский патент 2012 года по МПК A61N5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при хирургическом лечении местнораспространенного и диссеминированного рака органов брюшной полости и малого таза для воздействия на брюшину.

В настоящее время актуальной в онкологии является проблема лечения местнораспространенных и метастататических опухолей органов брюшной полости. К сожалению, полное удаление первичной опухоли и определяемых интраоперационно метастатических очагов, выполнение расширенных и комбинированных операций, сопровождающихся обширным вмешательством на лимфатических путях, с резекцией соседних органов, сосудистых и нервных структур не приводит к стойкому выздоровлению из-за высокой частоты прогрессирования опухолевого процесса, реализующегося через субклинические метастазы.

Одним из механизмов послеоперационного распространения ракового процесса, в том числе канцероматоза брюшины, является имплантация и диссеминация опухолевых клеток по брюшной полости. Известно, что в смывах с брюшины у пациентов с площадью поражения серозной оболочки 10-20 см² свободные раковые клетки обнаруживаются в 17,3% и 68,5% случаев соответственно.

Попадание свободных опухолевых эмболов в брюшную полость в результате прорастания брюшины, расширенная лимфодиссекция и травмирование при мобилизации пораженных органов, захват опухолевых клеток фибринным межуточным матриксом в зонах десерозированной поверхности и нарушения в микроциркуляторном звене - все эти факторы являются важной этиологической составляющей для развития интраперитонеального метастазирования.

При прогрессировании заболевания перитонеальная диссеминация встречается в 40% случаев (метахронно выявляемый канцероматоз брюшины). В то же время у значительного процента больных (19-25%) с перитонеальной диссеминацией при раке желудка длительное время не наблюдается прогрессирования метастатического процесса, последний ограничивается только перитонеальной поверхностью без возникновения других отдаленных метастазов. Это позволяет ряду исследователей относить канцероматоз брюшины к особому клиническому варианту прогрессирования злокачественного опухолевого процесса. Выполнение данной группе больных циторедуктивных операций должно предусматривать и специфическое лечебное воздействие на брюшину.

Такие формы прогрессирования опухоли, как перитонеальная диссеминация и местный рецидив, напрямую зависят от радикализма выполненной операции и соблюдения принципов абластики.

Изложенное выше побуждает исследователей к поиску новых методов воздействия на брюшину с целью снижения риска развития местного рецидива и перитонеального канцероматоза, повышения уровня абластики оперативных вмешательств при местнораспространенном и диссеминированном раке органов брюшной полости.

В настоящее время ведется разработка различных методов воздействия на брюшину. Известен способ выполнения радикальных и циторедуктивных операций с включением интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ). (Китаев А.В., Петров В.П., Айрапетян А.Т., Выренков Ю.Е., Муслимов М.И., Турлай Д.М. Влияние индуцированной гипертермии на канцероматозные очаги брюшины. Сборник научных трудов, V республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение», Минск. - 2008 г., с.67-68), (RU №2326603. Китаев А.В., Леонов С.В. и др. Способ хирургического лечения канцероматозного асцита с диссеминацией опухолевого процесса по париетальной и висцеральной брюшине.) Недостатками известного способа являются сложность методики, необходимость использования специализированного анестезиологического и хирургического оборудования, отсутствие единого мнения о спектре цитостатических препаратов. Недостаточно ясен механизм местных и системных реакций при использовании вышеуказанной методики. По данным различных авторов, сроки безрецидивного периода существенно разнятся, что является определенным препятствием для широкого внедрения этого метода в клиническую практику.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляется одним из наиболее перспективных направлений исследований в этой области вследствие относительной простоты, малоинвазивности, низкой частоты осложнений.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является работа, посвященная анализу предварительных результатов 2-й фазы клинических исследований интраоперационной фотодинамической терапии при метастатическом поражении брюшины (Stephen M. Hahn, Douglas L. Fraker, Rosemarie Mick, James Metz, Theresa M. Busch, Debbie Smith, Timothy Zhu, Carmen Rodriguez, Andreea Dimofte, Francis Spitz, Mary Putt, Stephen C. Rubin, Chandrakala Menon, Hsing-WenWang, Daniel Shin, 1 Arjun Yodh, and Eli Glatstein 1A. University of Pennsylvania, Philadelphia. Phase II Trial of Intraperitoneal Photodynamic Therapy for Patients with Peritoneal Carcinomatosis and Sarcomatosis. Clin. Cancer Res. 2006 Apr 15; 12(8): 2517-25). В работе представлены результаты лечения 100 больных: группа (n=33) рак яичников, группа (n=37) гастроинтестинальный рак (без уточнения локализации), группа сарком (n=30). Лечение в объеме циторедукции (до размеров очагов менее 5 мм) и интраоперационной фотодинамической терапии проведено 71 пациентам. Использовался фотосенсибилизатор "Photofrin" 2,5 мг/кг за 48 часа до операции; доза облучения составила от 2,5 J/cm² до 15 J/cm². В группе больных с раком яичников медиана выживаемости 22 месяца, безрецидивный период 3 месяца. В группе больных с гастроинтестинальным раком медиана выживаемости 13,2 месяца, безрецидивный период 3,3 месяца. Среди осложнений отмечалась анемия, повышение печеночных ферментов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Данные осложнения могут быть связаны с неравномерным распределением лазерного излучения при проведении ФДТ с использованием стандартных диффузоров.

Авторы известного способа применяли интраоперационную ФДТ только у генерализованных больных в сочетании с циторедуктивным хирургическим лечением, что не дает возможности оценить эффективность ФДТ в профилактике местных рецидивов и перитонеальной диссеминации при местнораспространенном раке желудка. Отсутствует контрольная группа с циторедуктивным хирургическим лечением без ФДТ, невозможно провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи снижения риска развития перитонеального канцероматоза, повышения уровня абластики оперативных вмешательств при местнораспространенном и диссеминированном раке органов брюшной полости.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) результатов:

- использование любого из доступных фотосенсибилизаторов;

- возможность экспозиции лазерного излучения непосредственно на брюшину, не подвергая воздействию паренхиматозные органы брюшной полости;

- возможность проводить лечение не только при наличии распространенного поражения брюшины, но и при наличии микродиссеминатов, в том числе определяемых только по результатам флуоресцентной диагностики;

- возможность предотвращения развития специфического асцита;

- возможность осуществления ФДТ с одинаковой дозой лазерного облучения для всех участков париетальной и висцеральной брюшины;

Приводимые в описании лечебные результаты изобретения достигаются за счет того, что так же, как в известном способе, интраоперационно осуществляют ФДТ брюшины.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что равномерное лазерное облучение всех отделов брюшины осуществляют с помощью световода, снабженного диффузором и размещенного внутри цилиндрического полого проводника, изготовленного из пластика, не проницаемого для лазерного излучения. На дистальном конце проводника имеется рабочее окно, размер которого соответствует длине диффузора, формирующее матрицу распределения света на 180°, причем плотность энергии излучения составляет 6 Дж/см².

Сущность изобретения заключается в следующем.

Одним из путей оптимизации методики интраоперационной ФДТ является моделирование полей облучения для равномерного подведения лазерного излучения к париетальной и висцеральной брюшине. Эта задача может быть решена путем использования специальных устройств.

Авторами изобретения разработан способ решения указанной задачи, характеризующийся тем, что для осуществления лазерного воздействия используют специальное устройство, представляющее собой экранируемый проводник, с рабочим окном на дистальном конце. Рабочее окно, размер которого соответствует длине диффузора, обеспечивает распределения света на 180° градусов. В корпусе данного устройства размещают световод с цилиндрическим диффузором.

Преимущество заявляемого способа состоит в том, что лечение можно проводить не только при наличии распространенного поражения брюшины, но и при наличии микродиссеминатов, в том числе определяемых только по результатам флуоресцентной диагностики. При этом проведение ФДТ в данной ситуации может приводить к предотвращению развития специфического асцита.

Способ осуществляют следующим образом.

Первым этапом осуществляют введение фотосенсибилизатора за характерный для каждого препарата интервал времени до окончания основного хирургического этапа лечения.

Вторым этапом выполняют удаление опухоли вместе с органом или частью органа, лимфаденэктомию, выполнение реконструкции.

Третьим этапом после проведения хирургического этапа (удаления желудка, резекции кишки, перитонэктомии и др., лимфаденэктомии, выполнения реконструкции) проводят сеанс ФДТ на брюшину. При этом для осуществления лазерного воздействия используют специальное устройство, представляющее собой экранирующий проводник, с рабочим окном длиной 2 см на дистальном конце, дающим матрицу света на 180°. В корпусе данного устройства размещают световод, снабженный цилиндрическим диффузором длиной 2 см. ФДТ проводят из нескольких позиций, включая в площадь лазерного воздействия всю поверхность брюшины. Сеанс проводят при плотности энергии излучения 6 Дж/см². Количество позиций рассчитывают в зависимости от заданной площади воздействия. При этом должно быть достигнуто равномерное облучение всех отделов брюшины. Плотность 6 Дж/см² излучения подобрана экспериментально in vitro на клеточной линии Нер 2 и признана наиболее эффективной для достижения токсического эффекта в отношении фотосенсибилизированных опухолевых клеток. Одновременно с этим указанная плотность энергии излучения является безопасной для здоровых тканей.

На Фиг.1 представлено фото специального устройства для осуществления лазерного воздействия - экранирующего проводника, на котором обозначены:

1 - корпус устройства,

2 - рабочее окно,

3 - цилиндрический диффузор,

4 - световод.

Заявляемый способ может быть проиллюстрирован следующими клиническими примерами.

1. Больная Ч., 56 лет. Диагноз: Рак желудка, субтотальное поражение IV ст.T3N2M1 (единичные диссеминаты по брюшине). На первом этапе операции из лапароскопического доступа больной проведена ревизия брюшной полости, при которой видимых изменений не выявлено. В ходе флуоресцентной диагностики выявлены очаги интенсивного свечения не более 2 мм на париетальной брюшине диафрагмы. Произведена прицельная биопсия флуоресцирующих участков. При срочном гистологическом исследовании биоптатов: метастазы аденогенного рака. Осуществлен переход на лапаротомию с выполнением циторедуктивной операции: чрезбрюшинной гастрэктомии, ограниченной перитонэктомии, расширенной лимфаденэктомии. С целью антибластики выполнен сеанс интраоперационной ФДТ с использованием 20 полей лазерного облучения. Лазерное воздействие осуществляли с использованием разработанного авторами экранирующего проводника, который последовательно располагали в брюшной полости таким образом, что рабочее окно направляло излучение исключительно на требуемое поле. Этим достигалась возможность подведения лазерного излучения в одинаковой дозе для всех участков брюшины. Дренаж удален на 5-е сутки после операции. Непосредственный результат лечения оценен через 1 месяц - осложнений нет, признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

2. Больной Р., 48 лет. Рак восходящей ободочной кишки II В стадия T4N0M0 (врастание в переднюю брюшную стенку). Выполнена операция - правосторонняя гемиколэктомия, резекция передней брюшной стенки. Для дополнительной антибластики выполнен сеанс интраоперационной ФДТ с использованием разработанного авторами экранирующего проводника на 13 полей лазерного облучения. Дренаж удален на 7-е сутки после операции. Непосредственный результат лечения оценен через 1 месяц - осложнений нет, признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

3. Больная К., 54 лет. Диагноз: Рак с/3 желудка II ст.T3N0M0. Во время ревизии диагностировано опухолевое поражение с/3 желудка с массивным выходом инфильтрации на серозную оболочку. Выполнена чрезбрюшинная гастрэктомия, расширенная лимфаденэктомия Д2. С целью абластики выполнен сеанс интраоперационной ФДТ на 12 полей лазерного облучения с использованием разработанного авторами экранирующего проводника. Послеоперационный период протекал без осложнений. Непосредственный результат лечения оценен через 1 месяц - осложнений нет.

Заявляемый способ интраоперационной ФДТ брюшины обладает преимуществами по сравнению с известными способами и отвечает необходимым критериям патентоспособности.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местнораспространенного и диссеминированного рака органов брюшной полости. Для этого сначала осуществляют флуоресцентную диагностику. Затем проводят равномерное лазерное облучение всех отделов брюшины с помощью световода. При этом световод снабжен диффузором и размещен внутри цилиндрического полого проводника, изготовленного из пластика, не проницаемого для лазерного излучения. На дистальном конце полого проводника имеется рабочее окно, размер которого соответствует длине диффузора, обеспечивающее распределение света на 180 градусов. Плотность энергии составляет 6 Дж/см². Способ позволяет повысить уровень абластики оперативных вмешательств за счет обеспечения воздействия излучением определенной плотности не только на уже имеющееся распространенное поражение брюшины, но и на микродиссеминаты, определяемые только по результатам флуоресцентной диагностики. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.

1. Способ интраоперационной фотодинамической терапии брюшины, отличающийся тем, что равномерное лазерное облучение всех отделов брюшины осуществляют с помощью световода, снабженного диффузором, и размещенного внутри цилиндрического полого проводника, изготовленного из пластика, непроницаемого для лазерного излучения, на дистальном конце которого имеется рабочее окно, размер которого соответствует длине диффузора, обеспечивающее распределение света на 180°, причем плотность энергии составляет 6 Дж/см².

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед проведением фотодинамической терапии брюшной полости осуществляют флуоресцентную диагностику.