Способ комбинированного лечения резектабельного местнораспространенного рака желудка с канцероматозом брюшины с применением персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии Российский патент 2022 года по МПК A61K31/282 A61K31/337 A61K31/4745 A61K31/513 A61K31/519 A61K31/7068 A61P35/00 G01N33/58 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных резектабильным местнораспространенным раком желудка с канцероматозом брюшины с применением персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии.

На 2019 год рак желудка в России в структуре онкологической заболеваемости занимает 6-е место (5,7%) и является 2-й причиной смертности от злокачественных новообразований (9,3%) [1]. На момент первичного обращения, у 50-65% больных РЖ диагностируется IV стадия, когда первичная опухоль нерезектабельна, имеет место синхронный карциноматоз (14-43%), обширное местное и лимфогенное распространение [2]. По данным исследований секционного материала, перитонеальный карциноматоз является основным видом прогрессирования и основной причиной смерти у 51% больных первичным нерезектабельным раком желудка [8]. Данные пациенты погибают в течение 1-го года.

Для данной категории пациентов нет общепризнанных стандартов лечения. Использование химиолучевой терапии в данной ситуации не показано. Попытки оперативного лечения чаще всего завершаются эксплоративной лапаротомией, т.к. опухоль признается нерезектабельной. При угрозе кровотечения из распадающейся опухоли, декомпенсированном стенозе, перфорации оперативное лечение носит санирующий характер, и выполняется только по жизненным показаниям. Риски осложнений и смерти после таких операций обычно намного выше, чем после куративных вмешательств, поскольку рост метастатической опухоли не модифицируется операцией, и пациенты находятся в более тяжелом состоянии [4]. Выраженный канцероматоз (индекс PCI≥20), неконтролируемый метастатический асцит, являются крайне неблагоприятными прогностическими факторами, при которых оперативное лечение нецелесообразно. Проведение химиотерапии затруднено из-за высокого риска осложнений на фоне химиотерапии, или выраженной кахексии у большинства пациентов (ECOG≥2). В 80% случаев в стационарах общего профиля больные РЖ с канцероматозом брюшины не получают специализированного лечения. Несмотря на это, за последние 20-25 лет медиана общей выживаемости (ОВ) больных РЖ, которые получают химиотерапию 1-й линии, увеличилась с 6 до 10-11 месяцев, благодаря использованию различных противоопухолевых препаратов [5].

У большинства пациентов, в течение первых 6 месяцев от начала химиотерапии первой линии развивается прогрессирование заболевания. Химиотерапия 2-й линии проводится редко, всего у 20-30% больных, а объективный ответ не превышает 20-25%, при этом прирост медианы ОВ составляет всего 5-6 месяцев [3, 6, 7]. Однако, несмотря на появление новых эффективных режимов химиотерапии, медиана ОВ не превышает 12-ти месяцев [5].

Опыт применения комбинированного подхода свидетельствует об улучшении результатов лечения диссеминированного РЖ, однако в целом эффективность проводимой терапии была не высока - больные не преодолевают порог 2-летней выживаемости [3]. Предоперационная химиотерапия, в том числе и интраперитонеальная, не приводит к улучшению результатов комбинированного лечения. Ее применение не повышает резектабельность опухоли желудка. Эффективность химиотерапии без циторедуктивного вмешательства, крайне мала.

Наиболее близким к предлагаемому является способ комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины [3], включающий диагностическую лапароскопию, во время которой оценивается распространенность опухолевого процесса и устанавливается перитонеальная порт-система, предназначенная для интраперитонеального введения химиопрепаратов. Затем проводят 3 курса неадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел 135 мг/м² внутривенно капельно на протяжении 3-х часов в 1-й день, цисплатин 50 мг интраперитонеально во 2-й день и паклитаксел 65 мг/м² интраперитонеально в 8-ой день (интервал между курсами химиотерапии 21 день). После окончания неоадъювантной химиотерапии через 4 недели выполняется хирургическое лечение в объеме гастрэктомии. Через 3 недели после завершения хирургического лечения проводится 3-6 курсов адъювантной химиотерапии по прежней схеме.

Указанный способ комбинированного лечения РЖ IV стадии позволяет достичь удовлетворительных показателей однолетней (69,1%) и двухлетней (6,9%) выживаемости. Однако при этом данный метод комбинированного лечения имеет следующие недостатки:

1) предоперационная химиотерапия, в том числе интраперитонеальная, не приводит к улучшению результатов комбинированного лечения. Ее применение в 50% случаев не повышает резектабельность опухоли желудка.

2) предоперационная химиотерапия не препятствует прогрессированию заболевания. Несмотря на клинические улучшения, на момент оперативного этапа лечения, индекс перитонеального канцероматоза (PCI от англ.: Peritoneal Cancer Index) в большинстве случаев возрастает до 20 - 39, что делает оперативное вмешательство нецелесообразным.

3) большая частота послеоперационных осложнений (39,4%), что задерживает или препятствует проведению послеоперационной химиотерапии, в результате чего оказывается негативное влияние на выживаемость больных;

4) после первого этапа химиотерапии отмечается ряд нежелательных явлений: тошнота 1-2 степени (65,9%), боль в животе 1-2 степени (30,3%), а также усиление сухости во рту (31,3%), что снижает качество жизни больных и существенным образом ограничивает возможности для дальнейшей химиотерапии;

5) второй этап химиотерапии вызывает выраженные гематологические осложнения (54,7%) и нефротоксичность (15,8%), что так же снижает качество жизни и выживаемость больных.

Кроме того, предоперационная химиотерапия не исключает возможность кровотечения из распадающейся опухоли (11,3%), которое может оказаться фатальным для пациента. Также возможно развитие опухолевого стеноза кардиального (16,7%) или антрального (12,6%) отделов желудка, с нарастанием кахексии, и как следствие ухудшение соматического статуса (ECOG>2), при котором пациент не сможет перенести оперативное вмешательство.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка с канцероматозом брюшины, за счет уменьшения рисков развития: кровотечения из распадающейся опухоли; опухолевого стеноза кардиального и антрального отделов желудка; снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии; улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных.

Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения резектабильного местнораспространенного рака желудка с канцероматозом брюшины, с применением персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии, включающем проведение хирургического лечения в объеме паллиативной гастрэктомии с перитонэктомией и установкой перитонеальной порт-системы для послеоперационной интраперитонеальной химиотерапии, хирургическое лечение проводят до проведения химиотерапии, также осуществляют молекулярно-генетические исследования тканей фрагментов опухоли и метастазов методом количественной ПЦР в режиме реального времени и определяют в них уровни экспрессии генов химиочувствительности RRM1, TOPI, TUBB3, TYMS, BRCA1, ERCC1 и АВСС5, далее через 2-3 недели после хирургического лечения, при удовлетворительном состоянии пациента, проводят персонализированную послеоперационную системную и интраперитонеальную химиотерапию, до непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания, выбор персонализированной послеоперационной схемы системной и интралеритонеальной химиотерапии осуществляют следующим образом: если в двух и более сайтах определяют экспрессию ТОР1>1, и TYMS>2, проводят химиотерапию по схеме химиотерапии XELIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 230 мг/м² в/в инфузия 60 - 90 мин, в 1-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во 2-й день; Капецитабин 1800 мг/м² в день, в течение 14 дней, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1>1, a TYMS<2, по схеме FOLFIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 170 мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2 ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч, Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1<1, и в двух и более сайтах экспрессии любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS<1, проводят XT по схеме GemCap+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Гемзар 800мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200мл физиологического раствора в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1<1, и если в двух сайтах экспрессия любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS >1, а уровень экспрессии TUBB3<1, в двух и более сайтах, и при этом уровень экспрессии TYMS<2, по схеме FOLFIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 170мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2 ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч, Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день; если экспрессия ТОР1<1, и в двух и более сайтах экспрессия любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS>1, а уровень экспрессии TUBB3<1, в двух и более сайтах, и при этом уровень экспрессии TYMS>2, проводят по схеме химиотерапии GemCap+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Гемзар 800мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней, интервал 21 день.

Предлагаемый способ соответствует критерию “новизна”, так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

- комбинированное лечение состоит из двух этапов: хирургического лечения и послеоперационной химиотерапии;

- выполнение циторедуктивной операции (паллиативная гастрэктомия с перитонэктомией) на первом этапе позволяет достоверно оценить распространенность процесса, исключить прорастание в соседние структуры, минимизирует риски развития кровотечения из распадающейся опухоли, дисфагии на фоне декомпенсированного опухолевого стеноза.

- выбор персонализированной послеоперационной схемы системной и интраперитонеальной химиотерапии осуществляют на основании уровней экспрессии генов химиочувствительности и химиорезистентности в операционном материале ткани опухоли и ее метастазов.

При изучении уровня техники не выявлен способ лечения данной категории больных, характеризующийся идентичной совокупностью существенных признаков, таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно успешно применено в клинической практике.

Способ осуществляют следующим образом: в случае резектабельности процесса, выполняют паллиативную гастрэктомию по Ру, лимфодиссекция (D2-D3), парциальная перитонэктомия. Устанавливают перитонеальную порт-систему, предназначенную для интраперитонеального введения химиопрепаратов. Затем проводят курсы послеоперационной паллиативной химиотерапии до непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания, с интервалом в 21 день. Выбор персонализированной послеоперационной схемы системной и интраперитонеальной химиотерапии осуществляют на основании определения уровней экспрессии генов химиорезистентности в операционном материале ткани опухоли и ее метастазов.

Осуществляют молекулярно-генетические исследования тканей фрагментов опухоли и метастазов методом количественной ПЦР в режиме реального времени и определяют в них уровни экспрессии генов химиочувствительности RRM1, TOPI, TUBB3, TYMS, BRCA1, ERCC1 и АВСС5, далее через 2-3 недели после хирургического лечения, при удовлетворительном состоянии пациента, проводят персонализированную послеоперационную системную и интраперитонеальную химиотерапию, до непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания, выбор персонализированной послеоперационной схемы системной и интраперитонеальной химиотерапии осуществляют следующим образом: если в двух и более сайтах определяют экспрессию ТОР1>1, и TYMS>2, проводят химиотерапию по схеме химиотерапии XELIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 230 мг/м² в/в инфузия 60-90 мин, в 1-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во 2-й день; Капецитабин 1800 мг/м² в день, в течение 14 дней, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1>1, a TYMS<2, по схеме FOLFIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 170мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч, Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1<1, и в двух и более сайтах экспрессии любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS<1, проводят XT по схеме GemCap+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Гемзар 800мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200мл физиологического раствора в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1<1, и если в двух сайтах экспрессия любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS>1, а уровень экспрессии TUBB3<1, в двух и более сайтах, и при этом уровень экспрессии TYMS<2, по схеме FOLFIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 170мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2 ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч, Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день; если экспрессия ТОР1<1, и в двух и более сайтах экспрессия любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS>1, а уровень экспрессии TUBB3<1, в двух и более сайтах, и при этом уровень экспрессии TYMS>2, проводят по схеме химиотерапии GemCap+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Гемзар 800 мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней, интервал 21 день.

В химиотерапии рака желудка не существует общепринятых стандартов. Для молодых пациентов, без выраженных сопутствующих заболеваний, в первой линии персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии при лечении диссеминированного рака желудка отдается преимущество схемам, содержащим таксаны. У пожилых и ослабленных пациентов применяются схемы химиотерапии с менее выраженной токсичностью. В случае прогрессирования возможна смена режима химиотерапии на основании результатов молекулярно-генетического исследования определения чувствительности и резистентности к химиопрепаратам.

По данным литературы [9] известно применение комбинации циторедуктивной хирургии (CRS от англ.: CytoReductive Surgery) с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC), которая позволяет продлить общую выживаемость почти вдвое больше, чем только CRS (15,1 месяцев против 7,5 месяцев). В HIPEC для лечения рака желудка использовалось несколько препаратов, и в настоящее время нет единого мнения относительно оптимального режима приема лекарств или стратегии дозирования. Митомицин С, цисплатин и таксаны являются наиболее часто используемыми агентами, поскольку они демонстрируют характеристики идеального лекарства, включая подтвержденную системную активность, синергетическую активность с гипертермией и токсичность, связанную с концентрацией. Чаще всего назначают 40 мг митомицина С, в течение 90-120 минут. Обычно используют алкилирующие агенты на основе платины, такие как цисплатин и оксалиплатин, обычно в сочетании с митомицином С [10]. Цисплатин вводят в дозах от 50 до 200 мг/м² с временем перфузии от 60 до 90 минут [11]. Оксалиплатин обычно дозируется в дозе 460 мг/м² в течение 30 или 60 минут, поскольку он быстро поглощается тканью опухоли [12]. Эти два агента также обычно вводят с агентом, связывающим металл, таким как тиосульфат натрия, для предотвращения почечной токсичности. Кроме того, благодаря синергическому эффекту оксалиплатина с 5-ФУ, оксалиплатин можно вводить с одновременным внутривенным введением 5-ФУ и лейковорина как часть двунаправленной терапии либо непосредственно перед, либо во время гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии [13].

Однако, гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) имеет свои недостатки: ограничение по количеству процедур (выполняется интраоперационно, с дальнейшим переходом на послеоперационную системную химиотерапию, без интраперитонеального компонента); ограниченная доступность - оборудование для HIPEC довольно дорогое, им оснащены в основном ведущие онкологические центры, принимающие участие в многоцентровых исследованиях; дороговизна одного курса и необходимость в специализированном обучении персонала; высокая трудоемкость и инвазивность процедуры.

Химиотерапия без оперативного лечения не приносит значимого прироста ОВ. В исследовании корейских авторов [14] паклитаксел использовался в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3-х часов и цисплатин в дозе 75 мг/м внутривенно капельно в 1-й день (интервал между циклами химиотерапии 3 недели). Общий ответ на проводимую химиотерапию был следующий: частичная регрессия - 46%, стабилизация - 20% и прогрессирование - 29%. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4,9 месяца, а общая выживаемость 13,8 месяцев. Основным видом токсичности была нейтропения 3-4 степени (29%), из негематологических реакций - тошнота/рвота (9%), периферическая нейропатия (9%), алопеция (9%) и миалгия (6%).

Трехкомпонентные схемы химиотерапии, включающие в себя паклитаксел, цисплатин и 5-фторурацил, демонстрируют более высокий уровень объективного ответа 48-51%, однако токсичность так же является более выраженной, чем при использовании двухкомпонентных схем, что ограничивает применение данного подхода у ослабленных больных РЖ IV стадии. При этом, несмотря на применение 3-х цитостатиков, медиана общей выживаемости составляет всего лишь 6-11 месяцев [15, 16]. Крайне редко используются схемы химиотерапии, содержащие гемцитабин и иринотекан.

Опыт применения комбинированного подхода свидетельствует об улучшении результатов лечения диссеминированного РЖ, однако в целом эффективность проводимой терапии была не высока - больные не преодолевают порога 2-летней выживаемости [2]. Предоперационная химиотерапия, в том числе и интраперитонеальная, не приводит к улучшению результатов комбинированного лечения. Ее применение не повышает резектабельность опухоли желудка. Эффективность химиотерапии без оперативного удаления основного опухолевого процесса, крайне мала. Это обусловлено соотношением общей опухолевой массы к дозе химиопрепарата. Чем больше суммарный пул опухолевых клеток, тем выше необходимая концентрация химиопрепаратов, но данное условие невыполнимо, ввиду имеющихся ограничений максимально допустимых дозировок препаратов.

Одной из причин недостаточной эффективности химиотерапии является отсутствие индивидуализированного выбора химиопрепаратов и тактики лечения конкретного больного, когда используются только стандартные клинические, прогностические и предсказательные критерии, не учитывающие чувствительность/резистентность опухоли больного к отдельным препаратам [17]. Чувствительность/резистентность опухолевых клеток к отдельным химиопрепаратам определяют гены химиочувствительности и химиорезистентности. В этом плане для рака легкого описаны такие гены, как: АВСС5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, ТОР2а, TUBB3 и TYMS. Экспрессию данных генов в опухолевой ткани легкого важно учитывать для персонализации лекарственной терапии НМРЛ [17]. Для рака желудка подобных исследований не проводилось.

В предлагаемом способе комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка с канцероматозом брюшины, с применением персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии, выбор персонализированной послеоперационной схемы системной и интраперитонеальной химиотерапии осуществляют на основании определения уровней экспрессии генов химиочувствительности и химиорезистентности в операционном материале ткани опухоли и ее метастазов; дозировки химиопрепаратов во всех предложенных схемах редуцированы с учетом того, что больным проводится большое количество курсов химиотерапии (до непереносимой токсичности, или прогрессирования заболевания). Так, например, иринотекан вводится в дозе 170 мг/м² внутривенно, инфузия 90 мин в первый день, лейковорин в дозе 400 мг/м² в виде внутривенной 2-х часовой инфузии в 1-й день; 5-Фторурацил 400 мг/м² вводится внутривенно струйно, затем 2400 мг/м² внутривенно, инфузия 46 ч. Цисплатин 50 мг интраперитонеально на водной нагрузке во второй день, интервал 21 день. В результате редукции дозы препаратов и различных путей их введения, достигается минимальная токсичность химиотерапии для опухоли, что особенно важно на послеоперационном этапе, так как создает благоприятные условия для проведения дальнейшего паллиативного лечения, не снижет качество жизни больных, и не оказывает отрицательного влияния на течение послеоперационного периода.

Для снижения пиковой токсичности схем химиотерапии выбраны разные способы введения химиопрепаратов:

1) за счет внутривенного введения обеспечивается системное противоопухолевое воздействие препаратов;

2) при интраперитонеальном введении цитостатиков достигается «адресное» воздействие на очаги канцероматоза;

3) в брюшной полости создается депо препаратов, откуда они постепенно попадают в общий кровоток, за счет чего поддерживается необходимая концентрация химиопрепарата в крови на протяжении всего цикла химиотерапии;

4) введение препаратов пролонгировано по времени, в результате чего снижается токсичность химиотерапии, улучшается переносимость лечения и сокращается количество нежелательных реакций и осложнений.

Выполнение оптимальной циторедуктивной операции (паллиативной гастрэктомии, лимфодиссекции D2-3, парциальной перитонэктомии) на первом этапе комбинированного лечения, позволяет: 1) снизить объем опухолевой ткани и тяжесть раковой интоксикации; 2) сократить риск развития таких осложнений, как стеноз и кровотечение из распадающейся опухоли; 3) восстановить алиментарные функции организма и улучшить качество жизни больных; 4) создать условия для проведения адъювантного противоопухолевого лечения, что существенно увеличивает продолжительность жизни больных РЖ с канцероматозом брюшины.

За счет проведения курсов персонифицированной послеоперационной химиотерапии с внутривенным и интраперитонеальным введением цитостатиков происходит замедление темпов регионарного лимфогенного метастазирования и скорости диссеминации опухолевых очагов по брюшине, что повышает выживаемость больных [3].

Таким образом, разработанный способ позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка с канцероматозом брюшины, за счет снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии, улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных.

Клинический пример №1.

Больной М., 63 лет, Диагноз: Рак тела желудка, субтотальное поражение, канцероматоз брюшины (PCI=9), асцит, gr. IV. pT4N3M1.

Первым этапом комбинированного лечения выполнена операция (10.12.18) - Паллиативная гастрэктомия по Ру, перитонэктомия, установка перитонеальной порт-системы.

Гистология N 33834-52/18 от 20.12.2018: (Операционный материал): Аденокарцинома умеренной степени дифференцировки с инвазией на всю толщу стенки желудка и врастанием в клетчатку малой кривизны, с метастатическим поражением 6-ти лимфоузлов малой кривизны и в 3 лимфоузла большой кривизны. По границам резекции опухоли нет. Her2neu - статус - отрицательный.

Молекулярно-генетическое исследование, определение чувствительности и резистентности к химиопрепаратам. Уровни экспрессии генов RRM1, АВСС5, TYMS для назначения Гемзара (Гемцитабина): RRM1 (отмечается гипоэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 0,731; в метастатическом лимфоузле - 0,585; в очаге канцероматоза - 0,617. АВСС5 (отмечается гипоэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 0,335; в метастатический лимфоузел - 0,059; в очаге канцероматоза - 0,115. TYMS (отмечается гиперэкспрессия (>1) во всех трех сайтах): в опухоли - 1,657; в метастатическом лимфоузле - 1,707; в очаге канцероматоза - 4,281. По экспрессии трех генов Гемцитабин показан. Кроме этого, для опухоли и метастазов в лимфоузлах показан фторурацил, для канцероматоза капецитабин (уровень экспрессии гена TYMS>2). Уровень экспрессии гена Topi для назначения Иринотекана: отмечается гипоэкспрессия во всех трех сайтах, в опухоли - 0,513; в метастатическом лимфоузле - 0,932; в очаге канцероматоза - 0,851. Иринотекан не показан. Уровень экспрессии гена TUBB3 для назначения таксанов (гиперэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 2,005; в метастатическом лимфоузле - 1,128; в очаге канцероматоза - 3,262. Таксаны показаны. Уровень экспрессии генов ERCC1 и BRCA1 для назначения препаратов платины (отмечается гиперэкспрессия в 2-х из трех сайтов): ERCC1 в опухоли - 1,091; в метастатический лимфоузел - 0; в очаге канцероматоза - 2,786. Уровень экспрессии генов BRCA для назначения платины (отмечается гиперэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 1,740; в метастатическом лимфоузле - 3,131; в очаге канцероматоза - 1,950.

Заключение: Рекомендуется схема GemCap+С, с интраперитонеальным введением цисплатина (показаны чувствительность к гемзару в опухоли, метастазах в лимфоузле и канцероматозе). Гемзар 800 мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней. Интервал 21 день. Схема резерва: TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина: (показана чувствительность к фторурацилу в двух сайтах и таксанам в трех сайтах): Доцетаксел 75 мг/м² в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 3-й день; 5-ФУ 500 мг/м² 3-х часовая инфузия в 1-3 дни; Лейковорин 50 мг струйно в/в, в 1-3-й дни перед введением 5-ФУ. Интервал 21 день

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 3 недели после циторедуктивной операции, начата химиотерапия по схеме GemCap+С (с интраперитонеальным введением цисплатина). Выраженных побочных эффектов химиотерапии не зафиксировано.

В общей сложности пациенту проведено 19 курсов послеоперационной паллиативной химиотерапии по схеме GemCap+С (с интраперитонеальным введением цисплатина). После чего на очередном контрольном обследовании (16.03.2020) были получены данные за прогрессирование: двусторонний мтс-плеврит, нарастание асцита, мтс-поражение ЛУ средостения, забрюшинных ЛУ, канцероматоз брюшной полости, мтс Вирхова. Время до прогрессирования составило 15 месяцев.

Проведен консилиум, принято решение о необходимости смены схемы химиотерапии на схему резерва: TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина. По данной схеме проведено 7 курсов химиотерапии, с эффектом стабилизации, количество асцита и плеврального выпота уменьшилось, повторные торако- и лапароцентезы не проводились.

Через 6 мес снова появились признаки прогрессирования заболевания в виде неконтролируемого асцита, двустороннего мтс-плеврита. Состояние пациента не позволяло проводить химиотерапию.

Биологическая смерть - 07.09.2020. Продолжительность жизни составила 21 мес, при удовлетворительном качестве жизни.

Клинический пример №2.

Пациентка П., 64 лет, Диагноз: Рак тела желудка, тотальное поражение, канцероматоз (PCI=8), асцит, gr. IV. pT4N3M1.

Операция от 20.04.18 - Паллиативная гастрэктомия по Ру, установка перитонеальной порт-системы.

Гистология N 32854-52/18 от 30.04.2018: (Операционный материал): Аденокарцинома умеренной степени дифференцировки с перстнеобразованием, с инвазией на всю толщу стенки желудка и врастанием в клетчатку малой кривизны, с метастатическим поражением 7-ти лимфоузлов малой кривизны и в 3 лимфоузла большой кривизны. По границам резекции опухоли нет. Her2neu - статус - отрицательный.

Молекулярно-генетическое исследование, определение чувствительности и резистентности к химиопрепаратам в двух сайтах: в опухоли и в канцероматозе. Уровни экспрессии генов RRM1, АВСС5, TYMS для назначения Гемзара (Гемцитабина): RRM1 (отмечается гипоэкспрессия в двух сайтах): в опухоли - 0,919; в очаге канцероматоза - 0,679. АВСС5 (отмечается гипоэкспрессия в двух сайтах): в опухоли - 0,335; в очаге канцероматоза - 0,115. TYMS отмечается гипоэкспрессия в опухоли - 0,475 и гиперэкспрессия в очаге канцероматоза - 14,546. По экспрессии трех генов Гемцитабин показан. Кроме этого, для опухоли показан фторурацил, для канцероматоза капецитабин (уровень экспрессии гена TYMS>2).

Уровень экспрессии гена Top1 для назначения Иринотекана: отмечается гипоэкспрессия в двух сайтах, в опухоли - 0; в очаге канцероматоза - 0,550. Иринотекан не показан. Уровень экспрессии гена TUBB3 для назначения таксанов (гипоэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 0,701; в очаге канцероматоза - 0,555. Таксаны не показаны. Уровень экспрессии генов ERCC1 и BRCA1 для назначения препаратов платины (отмечается гипоэкспрессия в 2-х сайтах): ERCC1 в опухоли - 0,479; в очаге канцероматоза - 0,879. Уровень экспрессии генов BRCA1 для назначения платины (отмечается гиперэкспрессия в двух сайтах): в опухоли - 1,194; в очаге канцероматоза -5,589. Назначение платины показано.

Заключение: Рекомендуется схема GemCap+С (показаны чувствительность к гемзару в опухоли и канцероматозе, чувствительность к платине в первичной опухоли). Гемзар 800 мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней. Интервал 21 день. Возможна схема TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина: (показана чувствительность к фторурацилу в опухоли и к платине, однако к доцетакселу чувствительности нет). TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина: Доцетаксел 75 мг/м² в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора в 3-й день; 5-ФУ 500 мг/м² 3-х часовая инфузия в 1-3 дни; Лейковорин 50 мг струйно в/в, в 1-3-й дни перед введением 5-ФУ. Интервал 21 день

Консилиум: Учитывая данные МГИ, принято решение о необходимости проведения химиотерапии по схеме TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина. На случай прогрессирования схема резерва: GemCap+С (интраперитонеально).

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 3 недели после циторедуктивной операции, начата химиотерапия по схеме TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина. Выраженных побочных эффектов химиотерапии не зафиксировано.

За период лечения пациентке проведено 24 курса химиотерапии по схеме TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина. Прогрессирование заболевания (18.09.2019): рост и появление новых очагов канцероматоза, асцит, маркерный рецидив, мтс в легкие, надключичные, подмышечные, забрюшинные паховые ЛУ. Время до прогрессирования составило 17 месяцев.

Смена режима XT (20.09.2019): Состояние после 8-ми курсов химиотерапии по схеме GemCap+С (интраперитонеально), с эффектом стабилизации.

Через 6,3 мес снова появились признаки прогрессирования заболевания в виде неконтролируемого асцита, двустороннего мтс-плеврита. Состояние пациента не позволяло проводить химиотерапию.

Биологическая смерть - 15.04.2020. Продолжительность жизни составила 24,3 мес при удовлетворительном качестве жизни.

Клинический пример №3.

Пациентка Е., 44 лет, Диагноз: Рак тела желудка, мтс Крукенберга, канцероматоз (PCI - 2), асцит. Ст IV, Т3 Nx M1 / рТ3 N3 M1

Операция 02.09.2020: Паллиативная гастрэктомия по Ру, резекция брыжейки поперечно-ободочной кишки, Лимфодиссекция D2. Аднексэктомия с двух сторон. Установка перитонеальной порт-системы.

Гистология N 20677-710/20 от 14.09.2020: гематоксилин-эозин. Аденокарцинома желудка дискогезивного типа (8490/3) с наличием единичных перстневидных клеток, низкой степени дифференцировки, с инвазией до серозной оболочки, метастатическим поражением 9 из 16 исследованных лимфатических узлов. По границам резекции опухолевых элементов нет. Яичники - морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствует метастазу низкодифференцированной карциномы желудка (8140/3) в яичники (метастаз Крукенберга). Маточные трубы типичного морфологического строения. Her2-статус негативный.

Молекулярно-генетическое исследование, определение чувствительности и резистентности к химиопрепаратам в двух сайтах: в опухоли и в канцероматозе. Уровни экспрессии генов RRM1, АВСС5, TYMS для назначения Гемзара (Гемцитабина): RRM1 (отмечается гиперэкспрессия в двух из четырех сайтах): в опухоли - 1,359; в метастазе в яичник - 1,163. АВСС5 (отмечается гиперэкспрессия в трех сайтах из четырех): в опухоли - 2,090; в очаге канцероматоза - 2,090; метастазе в яичник - 8,700. TYMS отмечается гипоэкспрессия (<2) в трех сайтах из четырех: в опухоли - 0; в метастатический лимфоузел - 0; метастазе в яичник - 1,667; и гиперэкспрессия в очаге канцероматоза - 2,222. По экспрессии трех генов Гемцитабин не показан. Кроме этого, для опухоли и метастатического лимфоузла и метастаза в яичник, показан фторурацил, для канцероматоза - капецитабин (уровень экспрессии гена TYMS>2).

Уровень экспрессии гена Top1 для назначения Иринотекана: отмечается гиперэкспрессия в трех сайтах из четырех: в опухоли - 7,981; в очаге канцероматоза - 5,106; метастазе в яичник - 2,131. Иринотекан показан. Уровень экспрессии гена TUBB3 для назначения таксанов (гиперэкспрессия в трех сайтах из четырех): в опухоли - 7,981; в очаге канцероматоза - 5,106; метастазе в яичник - 2,131. Таксаны показаны. Уровень экспрессии генов ERCC1 и BRCA1 для назначения препаратов платины (отмечается гипоэкспрессия во всех четырех сайтах): ERCC1 в опухоли - 0; в метастатический лимфоузел - 0; в очаге канцероматоза - 0,220; метастазе в яичник - 0. Уровень экспрессии генов BRCA1 для назначения платины (отмечается гиперэкспрессия в трех сайтах из четырех): в опухоли - 1,458; в метастатический лимфоузел - 0,755; в очаге канцероматоза - 1,175; метастазе в яичник - 1,114. Назначение платины показано.

Заключение: FOLFIRI+С (с интраперитонеальным введением цисплатина) (показаны чувствительность к иринотекану в опухоли и канцероматозе, чувствительность к платине в первичной опухоли и канцероматозе). Иринотекан 170 мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2 ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч. Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день. Схема резерва: TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина (показана чувствительность к фторурацилу и платине, однако к доцетакселу чувствительности нет): Доцетаксел 75 мг/м² в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 3-й день; 5-ФУ 500 мг/м² 3-х часовая инфузия в 1-3 дни; Лейковорин 50 мг струйно в/в, в 1-3-й дни перед введением 5-ФУ. Интервал 21 день

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 3 недели после хирургического лечения, начата химиотерапия по схеме FOLFIRI+С (с интраперитонеальным введением цисплатина). Выраженных побочных эффектов химиотерапии не зафиксировано. За период лечения пациентке проведено 8 курсов химиотерапии по схеме FOLFIRI+С (с интраперитонеальным введением цисплатина). Без признаков прогрессирования. Лечение продолжается. Продолжительность жизни без прогрессирования составляет 6 месяцев при удовлетворительном качестве жизни (пациентка работает по специальности, с минимальными ограничениями).

Клинический пример №4.

Пациент Г., 52 лет, Диагноз: Кардиоэзофагеальный рак, Зиверт III, обширное местное распространение, с прорастанием в хвост поджелудочной железы, забрюшинное пространство, канцероматоз, (PCI - 4), асцит. Ст. IV, рТ4 N2 M1.

Оперативное лечение от 26.03.2020 - Лапаротомия, комбинированная расширенная паллиативная гастрэктомия по Ру, спленэктомия, резекция хвоста поджелудочной железы. Лимфодиссекция D2. Установка перитонеальной порт-системы.

Гистология N 9253-86/20 от 02.04.2020: Аденокарцинома с участками умеренной и низкой степени дифференцировки, с инвазией всей толщи стенки желудка и с врастанием в ткань хвоста поджелудочной железы, с метастатическим поражением 3 лимфоузлов ворот селезенки, без врастания в селезеночную артерию. По малой кривизне 16 лимфоузлов без метастазов. Границы резекции - опухоли нет. Her2/neu - статус - отрицательный.

Молекулярно-генетическое исследование, определение чувствительности и резистентности к химиопрепаратам. Уровни экспрессии генов RRM1, АВСС5, TYMS для назначения Гемзара (Гемцитабина): RRM1 (отмечается гиперэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 2,441; в метастатическом лимфоузле - 1,121; в очаге канцероматоза - 1,411. АВСС5 (отмечается гипоэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 0,207; в метастатическом лимфоузле - 0,719; в очаге канцероматоза - 0,616. TYMS (отмечается гиперэкспрессия (>1) во всех трех сайтах): в опухоли - 1,398; в метастатическом лимфоузле - 3,861; в очаге канцероматоза - 8,531. По экспрессии трех генов Гемцитабин не показан. Кроме этого, для опухоли показан фторурацил, для метастазов в лимфоузлах и канцероматоза показан капецитабин (уровень экспрессии гена TYMS>2). Уровень экспрессии гена Top1 для назначения Иринотекана: отмечается гиперэкспрессия во всех трех сайтах, в опухоли - 1,495; в метастатическом лимфоузле - 2,563; в очаге канцероматоза - 2,305. Иринотекан показан. Уровень экспрессии гена TUBB3 для назначения таксанов (гиперэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 2,637; в метастатическом лимфоузле - 1,708; в очаге канцероматоза - 2,582. Таксаны показаны. Уровень экспрессии генов ERCC1 и BRCA1 для назначения препаратов платины (отмечается гипоэкспрессия в 2-х из трех сайтов): ERCC1 в опухоли - 1,271; в метастатическом лимфоузле - 0,980; в очаге канцероматоза - 0. Уровень экспрессии гена BRCA1 для назначения платины (отмечается гиперэкспрессия во всех трех сайтах): в опухоли - 3,167; в метастатический лимфоузел - 1,515; в очаге канцероматоза - 2,477. Платина показана.

Заключение: Рекомендуется схема XELIRI+С (с интраперитонеальным введением цисплатина), показан иринотекан в первичной опухоли, канцероматозе, показан капецитабин в канцероматозе и опухоли. Иринотекан 230 мг/м² в/в инфузия 60-90 мин, в 1-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во 2-й день; Капецитабин 1800 мг/м² в день, в течение 14 дней. Интервал 21 день. Схема резерва: TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина (есть показания к таксанам): Доцетаксел 75 мг/м² в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг в/в, в течение 1 ч во 2-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 3-й день; 5-ФУ 500 мг/м² 3-х часовая инфузия в 1-3 дни; Лейковорин 50 мг струйно в/в, в 1-3-й дни перед введением 5-ФУ. Интервал 21 день

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 3 недели после хирургического лечения, начата химиотерапия по схеме XELIRI+С (с интраперитонеальным введением цисплатина) Выраженных побочных эффектов химиотерапии не зафиксировано. За период лечения пациенту проведено 14 курсов химиотерапии по схеме FOLFIRI+С (с интраперитонеальным введением цисплатина). Без признаков прогрессирования. Продолжительность жизни без прогрессирования составляет 11,2 месяца при удовлетворительном качестве жизни. Продолжает лечение по прежней схеме.

Клинический пример №5.

Пациентка М., 50 лет, Диагноз: Рак тела желудка, тотальное поражение, канцероматоз (PCI=8), асцит, мтс Крукенберга. ст.IV. pT4N1M1.

Операция от 21.05.2020 - Паллиативная гастрэктомия по Ру, аднексэктомия с двух сторон. Установка перитонеальной порт-системы

Гистология №2783-809/20 (операционный материал) от 27.05.2020: Перстневидноклеточный рак желудка (диффузный тип) с инвазией на всю толщу стенки органа и в окружающую клетчатку. В препаратах брюшины - опухолевые клетки. В сальнике множественные очаги канцероматоза. В обоих яичниках - метастазы (Крукенберга). По линиям резекции опухоли нет. Her2/neu - статус опухоли - отрицательный.

Молекулярно-генетическое исследование, определение чувствительности и резистентности к химиопрепаратам. Уровни экспрессии генов RRM1, АВСС5, TYMS для назначения Гемзара (Гемцитабина): RRM1 (отмечается гиперэкспрессия во всех 4-х сайтах): в опухоли - 4,431; в метастатическом лимфоузле - 1,510; в метастазе Крукенберга 2,831; в очаге канцероматоза - 1,735. АВСС5 (отмечается гиперэкспрессия во всех 4-х сайтах): в опухоли - 11,698; в метастатическом лимфоузле - 24,188; в метастазе Крукенберга 13,944; в очаге канцероматоза - 12,269. TYMS (отмечается гиперэкспрессия (>1) во всех трех сайтах): в опухоли - 23,422; в метастатическом лимфоузле - 5,629; в метастазе Крукенберга 16,861; в очаге канцероматоза - 2,418. По экспрессии трех генов Гемцитабин не показан. Кроме этого, для всех 4-х сайтов показан показан капецитабин (уровень экспрессии гена TYMS>2). Уровень экспрессии гена Top1 для назначения Иринотекана: отмечается нулевая экспрессия во всех 4-х сайтах. Иринотекан не показан. Уровень экспрессии гена TUBB3 для назначения таксанов (гиперэкспрессия во всех 4-х сайтах): в опухоли - 37,831; в метастатическом лимфоузле - 21,884; в метастазе Крукенберга 20,827; в очаге канцероматоза - 29,269. Таксаны показаны. Уровень экспрессии генов ERCC1 и BRCA1 для назначения препаратов платины (отмечается гиперэкспрессия в 3-х из 4-х сайтов): ERCC1 в опухоли - 5,830; в метастатическом лимфоузле - 0; в метастазе Крукенберга 4,614; в очаге канцероматоза - 6,922. Уровень экспрессии гена BRCA1 для назначения платины (отмечается гиперэкспрессия в 3-х из 4-х сайтов): в опухоли - 2,660; в метастатический лимфоузел - 2,715; в метастазе Крукенберга 5,338; в очаге канцероматоза - 0. Платина не показана.

Заключение: Рекомендуется схема PC (показана чувствительность к таксанам во всех 3 сайтах и фторурацил не показан). Паклитаксел 135 мг/м² в/в, в первый день, Цисплатин интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 4-й день, Паклитаксел интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 8-й день. Интервал 21 день. Возможны схемы с капецитабином, однако ко второму компоненту в схемах GemCap+С, (гемзару) или к иринотекану в схеме XELIRI+С, чувствительности нет.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 3 недели после хирургического лечения, начата химиотерапия по схеме PC: Паклитаксел/цисплатин (с интраперитонеальным введением цисплатина и паклитаксела). Паклитаксел 135 мг/м² в/в, в первый день, Цисплатин интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 4-й день, Паклитаксел интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, в 8-й день. Интервал 21 день. Выраженных побочных эффектов химиотерапии не зафиксировано. За период лечения пациентке проведено 11 курсов химиотерапии по схеме PC: Паклитаксел/цисплатин (с интраперитонеальным введением цисплатина и паклитаксела). Без признаков прогрессирования. Продолжительность жизни без прогрессирования составляет 8,2 месяца при удовлетворительном качестве жизни. Продолжает лечение по прежней схеме.

Данным способом пролечен 31 пациент РЖ с канцероматозом брюшины в возрасте 30-68 лет. 19 мужчин, и 12 женщин. По гистологическому типу преобладала низкодифференцированная аденокарцинома - 15 (48,34%), перстневидноклеточный рак - 6 (19,3%) случая случай, аденокарцинома умеренной степени дифференцировки - 8 (25,8%). У одного пациента (3,22%) выявлена смешанная аденонейроэндокринная опухоль (аденокарцинома 75%, нейроэндокринный компонент 25%). Еще у одного (3,22%) нейроэндокринный рак желудка. Несмотря на многокомпонентное лечение, все больные перенесли его в полном объеме без выраженных побочных эффектов. Хирургическое лечение проведено у всех больных (100%) в объеме циторедуктивной операции: паллиативной гастрэктомии, парциальной перитонэктомии, лимфодиссекции D2, установки перитонеальной порт-системы. После оперативного лечения и послеоперационной химиотерапии при оценке объективного эффекта зафиксирован длительный период без прогрессирования у большинства пациентов (от 12 до 21 месяца, от 14 до 25 курсов химиотерапии соответственно).

Период наблюдения за больными составил 47 мес., при этом медиана времени до прогрессирования - 15 месяцев и медиана общей выживаемости - 20 месяцев. Следует отметить, что 1 пациент наблюдается на протяжении 25 месяцев без признаков прогрессирования заболевания. Таким образом, 23 пациента перешли рубеж 1-годичной выживаемости (74,2%), из них 6 больных - преодолели рубеж 2-годичной выживаемости (26,1%). 10 пациентов погибло на сроках от 15 до 28 месяцев. Остальные 21 пациент продолжают лечение, из них 8 пациентов наблюдаются менее одного года, все прооперированы и получают персонифицированную системную и интраперитонеальную химиотерапию, согласно результатам молекулярно-генетических исследований, без признаков прогрессирования. Набор пациентов продолжается.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран на основании анализа данных клинического наблюдения. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата: увеличивает до 15 месяцев медиану времени до прогрессирования (на 8,6 месяца относительно пациентов, получающих системную химиотерапию без оперативного лечения, и на 3,5 месяца относительно пациентов, получающих CRS+HIPEC - циторедуктивная хирургия с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией).

Также использование способа увеличивает до 20 месяцев медиану общей выживаемости (на 9,7 месяца относительно пациентов получающих системную химиотерапию без оперативного лечения, и на 4,6 месяца относительно пациентов, получающих CRS+HIPEC - циторедуктивная хирургия с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией).

В итоге предлагаемый способ улучшает результаты комбинированного лечения больных РЖ с канцероматозом брюшины за счет выполнения оптимальной циторедукции, за счет уменьшения рисков развития: кровотечения из распадающейся опухоли; опухолевого стеноза кардиального и антрального отделов желудка; эффективности химиотерапии за счет ее персонализированного подбора, снижения частоты послеоперационных осложнений и побочных явлений химиотерапии, улучшения качества жизни, а также повышения показателей выживаемости больных.

Источники информации

1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 252 с.

2. Thomassen I, van Gestel YR, van Ramshorst B, Luyer MD, Bosscha K, Nienhuis SW, Lemmens VE, de Hingh IH. Peritoneal carcinomatosis of gastric origin: A population-based study on incidence, survival and risk factors. Int J Cancer. 2014; 134(3): 622-628. https://doi.ors/10.1002/ic.28373.

3. Патент РФ «Способ комбинированного лечения больных раком желудка с канцероматозом брюшины» Маркович В.А., Тузиков С.А., Добродеев Ю.А. Патент на изобретение RU 2696534 С1, 02.08.2019. Заявка №2018125371 от 10.07.2018.

4. Калинин А.Е., Гущин В.В. Принятие хирургических решений при лечении больных метастатическими злокачественными опухолями. Хирургическое лечение перитонеального канцероматоза // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17. - №3. - С. 119-128

5. van Cutsem Е., Moiseyenko V.M., Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24 (31). - P. 4991-4997.

6. Волков H.M. Лекарственная терапия метастатического рака желудка // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10. - №1. - С. 41-48.

7. Chau I., Norman A.R., Cunningham D. et al. Multivariate prognostic factor analysis and second-line treatment in locally advanced and metastatic oesophago-gastric cancer - pooled analysis of 1080 patients from three multicentrerandomised controlled trials using individual patient data (ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium) // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22 (12). - P. 2395-2403.

8. Nashimoto A, Akazawa K, Isobe Y, Miyashiro I, Katai H, Kodera Y, Tsujitani S, Seto Y, Furukawa H, Oda I, Ono H, Tanabe S, Kaminishi M. Gastric cancer treated in 2002 in Japan: 2009 annual report of the JGCA nationwide registry. Gastric Cancer. 2013; 16(1):1-27. https://doi.org/10.1007/s10120-012-0163-4

9. H.-T. Wu, K.-W. Peng, Z.-H. Ji, X.-J. Yang, C.-Q. Huang, Y. Li. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with lobaplatin and docetaxel to treat synchronous peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: Results from a Chinese center EJSO, 42, 2016, P1024-1034, DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejso.2016.04.053

10. Гамбоа A.C., Винер Дж. X. Циторедуктивная хирургия и гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия рака желудка. Раки 2019, 11, 1662. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers11111662

11. Fujimura Т., Yonemura Y., Nakagawara Н., Kitagawa Н., Fushida S., Nishimura G., Миядзаки I., Шибата К. Субтотальная перитонэктомия с химиогипертермической перфузией брюшной полости при карциноматозном перитоните при раке желудочно-кишечного тракта. Онкол. Rep. 2000, 7, 809-814.

12. Yonemura, Y.; de Aretxabala, X.; Fujimura, Т.; Fushida, S.; Katayama, K.; Bandou, E.; Sugiyama, K.; Кавамура, Т.; Киношита, К.; Endou, Y.; и другие. Интраоперационная химиогипертермическая перитонеальная перфузия как адъювант рака желудка: окончательные результаты рандомизированного контролируемого исследования. Гепатогастроэнтерология 2001, 48, 1776-1782.

13. Гудман, доктор медицины; McPartland, S.; Детелич, Д.; Саиф, М.В. Химиотерапия для внутрибрюшинного использования: обзор гипертермической интраперитонеальной химиотерапии и ранней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии. J. Gastrointest. Онкол. 2016, 7,45-57.

14. Kornek G.V., Raderer М., Schüll В. et al. Effective combination of chemotherapy with paclitaxel and cisplatin or no human, granulocyte colony stimulating factor and/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer // British Journal of Cancer. - 2002. - Vol. 86 (12). - P. 1858-1863.

15. Park S.R, Oh D.Y., Kim D.W. et al. Multi-center, at the end of phase II clinical trial of Genexol (paclitaxel) and cisplatin in patients with advanced gastric cancer // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 12 (5). - P. 1059-1064.

16. Honecker F., Kollmannsberger C., Quietzsch D. et al. Phase II study of weekly paclitaxel plus 24-h continuous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and 3-weekly cisplatin for the treatment of patients with advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. - 2002. - Vol. 13 (5). - P. 497-503.

17. Родионов E.O., Миллер СВ., Цыганов М.М., Черемисина О.В., Тузиков С.А., Литвяков Н.В., Фролова И.Г., Величко С.А., Лукьяненок П.И., Полищук Т.В. Персонализированый подход к послеоперационной химиотерапии в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого (клиническое наблюдение). Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(3):97-101. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2016-15-3-97-101

Приложение

Фиг 1. Алгоритм персонализированного назначения схемы химиотерапии больным раком желудка по генам химиочувствительности.

Таблица 1. Пример заполнения карты анализа экспрессии генов химиочувствительности и химиорезистентности

Больной М.

Чувствительность к химиопрепаратам.

Метод исследования: Обратно-транскриптазная ПЦР в режиме реального времени

Заключение: Рекомендуется схема FOLFIRI+С (есть чувствительность к иринотекану в канцероматозе и метастазе и чувствительность к фторурацилу в опухоли, канцероматозе и метастазе) возможна схема TPFL (модификация DCF) с интраперитонеальным введением цисплатина: (есть чувствительность к таксанам в опухоли и метастазе и есть чувствительность к фторурацилу в опухоли, канцероматозе и метастазе)

Таблица 2. Спектр химиорезистентности генов АВС-транспортеров

Заключение: Отмечается резистентность к цисплатину, метатрексату, доксорубицину по гену АВСС1, и к антрациклинам, топотекану и митоксантрону по гену ABCG2, во всех трех сайтах; к таксанам, винорелбину по гену ABCG1, в двух сайтах; к доксорубицину, винбластину, таксотеру по гену АВСВ1 в одном из трех сайте. Отсутствует устойчивость к гемзару, 6-меркаптопурину по гену АВСС5, и к метотрексату, цисплатину, этопозиду, доксорубицину, эпирубицину, винкристину и митоксантрону по гену АВСС2, во всех трех сайтах.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Предложен способ комбинированного лечения резектабильного местнораспространенного рака желудка с канцероматозом брюшины. Проводят хирургическое лечение в объеме паллиативной гастрэктомии с перитонэктомией и установкой перитонеальной порт-системы для послеоперационной интраперитонеальной химиотерапии. Осуществляют молекулярно-генетические исследования тканей фрагментов опухоли и метастазов методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Определяют уровни экспрессии генов химиочувствительности RRM1, TOP1, TUBB3, TYMS, BRCA1, ERCC1 и АВСС5. Через 2-3 недели после хирургического лечения при удовлетворительном состоянии пациента проводят персонализированную послеоперационную системную и интраперитонеальную химиотерапию до непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания. Изобретение обеспечивает улучшение результатов комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка с канцероматозом брюшины. 1 ил., 2 табл., 5 пр.

Способ комбинированного лечения резектабильного местнораспространенного рака желудка с канцероматозом брюшины с применением персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии, включающий проведение хирургического лечения в объеме паллиативной гастрэктомии с перитонэктомией и установкой перитонеальной порт-системы для послеоперационной интраперитонеальной химиотерапии, отличающийся тем, что хирургическое лечение проводят до проведения химиотерапии, также осуществляют молекулярно-генетические исследования тканей фрагментов опухоли и метастазов методом количественной ПЦР в режиме реального времени и определяют в них уровни экспрессии генов химиочувствительности RRM1, TOP1, TUBB3, TYMS, BRCA1, ERCC1 и АВСС5, далее через 2-3 недели после хирургического лечения, при удовлетворительном состоянии пациента, проводят персонализированную послеоперационную системную и интраперитонеальную химиотерапию до непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания, выбор персонализированной послеоперационной схемы системной и интраперитонеальной химиотерапии осуществляют следующим образом: если в двух и более сайтах определяют экспрессию ТОР1>1, и TYMS>2, проводят химиотерапию по схеме химиотерапии XELIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 230 мг/м² в/в инфузия 60-90 мин, в 1-й день; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во 2-й день; Капецитабин 1800 мг/м² в день, в течение 14 дней, интервал 21 день; при экспрессии TOP1>1, a TYMS<2, по схеме FOLFIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 170 мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2 ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч, Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1<1, и в двух и более сайтах экспрессии любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS<1, проводят XT по схеме GemCap+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Гемзар 800 мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней, интервал 21 день; при экспрессии ТОР1<1, и если в двух сайтах экспрессия любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS>1, а уровень экспрессии TUBB3<1, в двух и более сайтах, и при этом уровень экспрессии TYMS<2, по схеме FOLFIRI+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Иринотекан 170 мг/м² в/в инфузия 90 мин; Лейковорин 400 мг/м² в/в инфузия 2 ч в 1-й день; 5-ФУ 400 мг/м² в/в струйно, затем 2400 мг/м² в/в инфузия 46 ч, Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора, во второй день, интервал 21 день; если экспрессия ТОР1<1, и в двух и более сайтах экспрессия любых двух и более генов АВСС5, RRM1 и TYMS>1, а уровень экспрессии TUBB3<1, в двух и более сайтах, и при этом уровень экспрессии TYMS>2, проводят по схеме химиотерапии GemCap+С с интраперитонеальным введением цисплатина: Гемзар 800 мг/м² в/в, в 1-й и 8-й дни; Цисплатин 50 мг интраперитонеально на 200 мл физиологического раствора в 4-й день; Капецитабин 1500 мг/м² в течение 14 дней, интервал 21 день.