Предпосылки изобретения
Хроническая боль является основной причиной, которая вызывает бессилие и причиняет сильные страдания. Успешное лечение резкой и хронической боли является первичной целью врача, с применением в качестве предпочтительных лекарственных средств опиоидных анальгезирующих средств.
До недавнего времени было очевидно существование в центральной нервной системе (ЦНС) трех основных классов опиоидных рецепторов, при этом каждый класс имеет подтипы рецепторов. Данные классы рецепторов были обозначены как µ, δ и κ. Поскольку опиаты имеют высокую аффинность в отношении указанных рецепторов, при этом не являясь эндогенными для организма, было проведено последующее исследование с целью идентификации и выделения эндогенных лигандов для данных рецепторов. Указанные лиганды идентифицировали как энкефалины, эндорфины и динорфины.
Проведенные в последнее время эксперименты привели к идентификации кДНК, кодирующей рецептор, подобный опиоидному рецептору, (ORL1), с высокой степенью гомологии с известными классами рецепторов. Этот новый обнаруженный рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор только на основании его структуры, так как рецептор не проявлял фармакологической гомологии. Изначально было показано, что неселективные лиганды, имеющие высокую аффинность в отношении µ, δ и κ рецепторов, обладают низкой аффинностью в отношении ORL1. Данная характеристика наряду с тем фактом, что эндогенный лиганд еще не был открыт, привела к термину «орфановый рецептор».
Последующее исследование привело к выделению и установлению структуры эндогенного лиганда рецептора ORL1. Данный лиганд представляет собой пептид из семнадцати аминокислот, структурно схожий с членами опиоидного пептидного семейства.
Открытие рецептора ORL1 предоставляет возможность открытия новых соединений для разработки лекарственных средств, которые можно вводить для контролирования боли или других синдромов, смодулированных данным рецептором.
Все документы, цитированные в данном описании, включены во всей их полноте посредством ссылки для всех целей.
Цели и краткое изложение изобретения
Соответственно, целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является предоставление новых соединений, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ORL1.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ORL1 и одного или нескольких из рецепторов µ, δ или κ.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, имеющего аффинность в отношении рецептора ORL1.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений, обладающих агонистической активностью в отношении µ, δ и κ рецепторов, которая является большей, чем у имеющихся в настоящее время соединений, например морфина.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение способов лечения хронической или острой боли путем введения соединений, обладающих агонистической активностью в отношении µ, δ и κ рецепторов, которая является большей, чем у имеющихся в настоящее время соединений.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение способов лечения хронической или острой боли путем введения неопиоидных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении µ, δ и κ рецепторов и вызывающих меньше побочных эффектов, чем имеющиеся в настоящее время соединения.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение соединений, полезных в качестве анальгезирующих средств, противовоспалительных средств, диуретиков, анестетиков и нейрозащитных средств, антигипертензивных средств, успокоительных средств; средств для регулирования аппетита; регуляторов слуха; средств от кашля, противоастматических средств, модуляторов двигательной активности, модуляторов познавательной способности и памяти, регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров и гормонального высвобождения, модуляторов функции почек, антидепрессантов, средств для лечения потери памяти в результате болезни Альцгеймера или других деменций, средств против эпилепсии, противосудорожных средств, средств для лечения алкогольной и наркотической абститенции, средств для регулирования водного баланса, средств для регулирования выделения натрия и средств для регулирования нарушений артериального кровяного давления и способов для введения указанных соединений.
Соединения данного изобретения полезны для модулирования фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (ORL1, µ, δ и κ) центральной и/или периферической нервной системы. Ответ можно отнести за счет соединения, стимулирующего (агонист) или ингибирующего (антагонист) один или более рецепторов. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, µ агонист) и ингибировать другой рецептор (например, ORL1 антагонист).
Другие цели и преимущества данного изобретения станут понятны из следующего подробного описания изобретения. Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (I):
(I)
где
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
n представляет целое число от 0 до 3;
A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы, и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; и в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; и где указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система или спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
V1 представляет H, C1-6алкил, C3-6циклоалкил, бензил или фенил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие следующую общую формулу (IA):
(IA)
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино, бензила, C3-12циклоалкенила, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) R1 алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) R1 циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4-алкиламинокарбонилом-.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (II):
(II)
где
пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
R представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси-, C1-10алкенил, C1-10алкилиден, оксо, C1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидроксиC1-10алкил-, гидроксиC3-10циклоалкил-, цианоC1-10алкил-, цианоC3-10циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4алкил-, NH2SOC1-4алкил-, сульфониламиноC1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC1-4алкил-, 6-членный гетероарилC1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)Wl, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, бензила и фенила;
n представляет целое число от 0 до 3;
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, C1-10алкенил, C1-10алкилиден, оксо, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; и в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; и в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система или спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IIA):
(IIA)
где
пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;
R и Q являются одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-10алкила, C1-10алкенила, C1-10алкилидена, C3-12циклоалкила, C1-10алкокси и оксо;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, бициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
в которой X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения Q в формулах (II) или (IIA) представляет водород или метил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения R в формулах (II) или (IIA) представляет водород, метил, этил или этилиден.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 алкил представляет метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (II A) R1 бициклическая кольцевая система представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 бициклическая кольцевая система представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и R1 трициклическая кольцевая система представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 бициклическое ароматическое кольцо представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 бициклическое ароматическое кольцо представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) X1 и X2 оба представляют O.
В других предпочтительных вариантах воплощения пунктирная линия представляет двойную связь.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) R представляет -CH2C(=O)NH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=О)CH3, -SО2CH3, CH2CH2NHSО2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) по меньшей мере один из ZR1 и R представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4алкиламинокарбонилом-.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (III):
(III)
где R представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси-, C1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидроксиC1-10алкил-, гидроксиC3-10циклоалкил-, цианоC1-10алкил-, цианоC3-10циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4алкил-, NH2SOC1-4алкил-, сульфониламиноC1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC1-4алкил-, 6-членный гетероарилC1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)Wl, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, бензила и фенила;
n представляет целое число от 0 до 3;
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси; или Z представляет систему циклоалкиламино формулы(VI):
(VI)
где A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; и где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; и где указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IIIA):
(IIIA)
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -HC=CH- и системы циклоалкиламино формулы (VI):
(VI)
где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси, фенилом, бензилом или алкоксигруппой;
R выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C1-10алкокси и C3-12циклоалкила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
в которой X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) R1 алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) R1 циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных воплощениях формулы (III) или (IIIA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) Z представляет систему циклоалкиламино формулы (VI):
(VI)
где атом азота необязательно замещен C1-3алкилом, фенилом или бензилом.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) R представляет -CH2C(=O)NH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=О)CH3, -SО2CH3, CH2CH2NHSО2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) по меньшей мере один из ZR1 и R представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4алкиламинокарбонилом-.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IV):
(IV)
где R представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси-, C1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидроксиC1-10алкил-, гидроксиC3-10циклоалкил-, цианоC1-10алкил-, цианоC3-10циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4алкил-, NH2SOC1-4алкил-, сульфониламиноC1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC1-4алкил-, 6-членный гетероарилC1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)Wl, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, бензила и фенила;
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
n представляет целое число от 0 до 3;
A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; и где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; и где указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IVA):
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;
R выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C1-10алкокси и C3-12циклоалкила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
(V)
в которой X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) алкил R1 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) циклоалкил R1 представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) R представляет -CH2C(=O)NH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=О)CH3, -SО2CH3, CH2CH2NHSО2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) по меньшей мере один из ZR1 и R представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4алкиламинокарбонилом-.
В альтернативных вариантах воплощения формул (I), (IA), (II), (IIA), (III), (IIIA), (IV) и (IVA) ZR1 может быть следующим
где
Y1 представляет R3-(C1-C12)алкил, R4-арил, R5-гетероарил, R6-(C3-C12)циклоалкил, R7-(C3-C7)гетероциклоалкил, -СО2(C1-C6)алкил, CN или -С(О)NR8R9; Y2 представляет водород или Y1; Y3 представляет водород или(C1-C6)алкил; или Y1, Y2 и Y3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют одну из следующих структур:
,
или 
где r равно 0-3; w и u каждый равен 0-3, при условии, что сумма w и u равна 1-3; c и d каждый независимо равен 1 или 2; s равно 1-5; и кольцо E представляет собой конденсированное R4-фенильное или R5-гетероарильное кольцо;
R10 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -NR8R9 и -(C1-C6)алкил-NR8R9;
R11 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из R10, -CF3, -OCF3, NO2 и галогена, или R11 заместители на смежных кольцевых атомах углерода вместе могут образовывать кольцо метилендиокси или этилендиокси;
R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C3-C12)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила;
R3 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, R4-арила, R6-(C3-C12)циклоалкила, R5-гетероарила, R7-(C3-C7)гетероциклоалкила, -NR8R9, -OR12 и -S(О)0-2R12;
R6 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, R4-арила, -NR8R9, -OR12 и -SR12;
R4 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, R13-арила, (C3-C12)циклоалкила, -CN, -CF3, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -NO2, -CONR8R9, -NR9СОR8, -COR8, -COCF3, -OCOR8, -OCO2R8, -COOR8, -(C1-C6)алкил-NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)алкил-NHCOCF3, -(C1-C6)алкил-NHSO2-(C1-C6)алкила, -(C1-C6)алкил-NHCONH-(C1-C6)-алкила и
где f равно 0-6; или R4 заместители на смежных кольцевых атомах углерода вместе могут образовывать кольцо метилендиокси или этилендиокси;
R5 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, R13-арила, (C3-C12)циклоалкила, -CN, -CF3, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -NO2, -CONR8R9, -NR9СОR8, -COR8, -OCOR8, -OCO2R8 и -COOR8;
R7 представляет H, (C1-C6)алкил, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -NR8R9 или -(C1-C6)алкил-NR8R9;
R12 представляет H, (C1-C6)алкил, R4-арил, -(C1-C6)алкил-OR8, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -(C1-C6)алкил-SR8 или арил(C1-C6)алкил;
R13 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галогена;
R14 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила и R13-C6H4-CH2-.
Как используется в данном описании, термин «алкил» означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую один радикал и 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Разветвленный алкил означает, что одна или более алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещает один или оба водорода в группе -СН2- линейной алкильной цепи. Термин «низший алкил» означает алкил, состоящий из 1-3 атомов углерода.
Термин «алкокси» означает «алкил», как определено выше, связанный с кислородным радикалом.
Термин «циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую один радикал и 3-12 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных колец включают адамантил и норборнил.
Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, имеющую один радикал и 2-10 атомов углерода.
«Разветвленный алкенил» означает, что одна или более алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещает один или оба водорода в группе -СН2- или -СН= линейной алкенильной цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1- и 2-пропенил, 1-, 2- и 3-бутенил, 3-метилбут-2-енил, 2-пропенил, гептенил, октенил и деценил.
Термин «циклоалкенил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую двойную связь углерод-углерод, имеющую один радикал и 3-12 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Примеры полициклических циклоалкенильных колец включают норборненил.
Термин «арил» означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую одно, два или три кольца, которые могут быть присоединены друг к другу или конденсированы, и содержащую один радикал. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и аценафтил.
Термин «гетероциклический» означает циклические соединения, имеющие один или более гетероатомов (атомов, отличных от углерода) в кольце и имеющие один радикал. Кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как морфолинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолидинил. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран и дигидрофуран. Другие гетероциклические группы могут быть кольцами, состоящими из 7-10 атомов углерода, замещенных гетероатомами, такие как оксоканил и тиоканил. Если гетероатом представляет собой серу, то сера может быть диоксидом серы, таким как тиоканилдиоксид.
Термин «гетероарил» означает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин «гетероциклический» является таким, как определено выше. Примеры гетероарильных групп включают ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролил, пиридил, пиримидил и пиразинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, такие как индолил, хинолил и изохинолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, такие как тиенил;
ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как оксазолил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как бензоксазолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как бензотиазолил. Термин «гетероарил» также включает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин «гетероциклический» является таким, как определено выше, в которых гетероциклическая группа конденсирована с арильной группой, в которой арил является таким, как определено выше. Примеры конденсированных радикалов включают бензофуран, бенздиоксол и бензотиофен.
Как используется в данном описании, термин «гетероциклилС1-4алкил», «гетероарилС1-4алкил» и подобные относится к кольцевой структуре, связанной с С1-4алкильным радикалом.
Все циклические кольцевые структуры, раскрытые в данном описании, могут быть присоединены в любом положении, где такое присоединение возможно, как очевидно специалисту в данной области.
Как используется в данном описании, термин «пациент» включает человека или животного, такого как домашнее животное или домашний скот.
Как используется в данном описании, термин «галоген» включает фторид, бромид, хлорид, иодид или алабамид.
Изобретение, раскрытое в данном описании, предназначено для охвата всех фармацевтически приемлемых солей раскрываемых соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п.
Изобретение, раскрытое в данном описании, также охватывает все пролекарства раскрываемых соединений. Пролекарствами считаются любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство in vivo.
Изобретение, раскрытое в данном описании, также охватывает продукты in vivo метаболизма раскрываемых соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и тому подобное вводимого соединения, в первую очередь благодаря ферментативным процессам. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения настоящего изобретения с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта. Такие продукты обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченого соединения изобретения, введения его парентерально в обнаруживаемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, по истечении промежутка времени, достаточного для прохождения метаболизма и выделения его продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов.
Изобретение, раскрытое в данном описании, также охватывает раскрываемые соединения, являющиеся изотопно-меченными, путем замены одного или нескольких атомов атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрываемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31P, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Некоторые соединения, раскрываемые в данном описании, могут содержать один или более асимметрических центров, что приводит к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм. Данное изобретение также охватывает все такие возможные формы, так же как их рацемические и разделенные формы и их смеси. Если соединения, описанные в данном изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, имеется в виду, что включены как Е, так и Z геометрические изомеры. Также имеется в виду, что все таутомеры охватываются данным изобретением.
Как используется в данном описании, термин «стереоизомеры» является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией их атомов. Он включает энантиомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, и которые не являются зеркальными изображениями друг друга (диастереомеры).
Термин «хиральный центр» относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы.
Термин «энантиомер» или «энантиомерный» относится к молекуле, на которую нельзя наложить ее зеркальное изображение и, следовательно, оптически активной, в которой энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное изображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин «рацемический» относится к смеси равных частей энантиомеров, и которая является оптически неактивной.
Термин «разделение» относится к отделению или концентрированию или истощению одной или двух энантиомерных форм молекулы.
Термин «модулировать», как используется в данном описании, по отношению к рецептору ORL1 означает опосредование фармакодинамического ответа (например, анальгезии) у субъекта (i) из-за ингибирования или активирования рецептора, или (ii) прямо или косвенно, из-за воздействия на нормальную регуляцию активности рецептора. Соединения, которые модулируют активность рецептора, включают агонисты, антагонисты, смешанные агонисты/антагонисты и соединения, которые прямо или косвенно воздействуют на регуляцию активности рецептора.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (I) и (IA) включают:
3-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундека-9-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (II) и (IIA) включают:
3-этилиден-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(бензил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(4-(1-метилэтил)циклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-3-метил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (III) и (IIIA) включают:
3-этил-1-(п-фенилбензил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(5-метилгекс-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(4-пропилциклогексил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(декагидро-2-нафтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(нафт-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-(п-бензилоксибензил)-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-бензил-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(нафтилметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-[5-(3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)гексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(нафт-2-илметил)этиламино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(норборнан-2-иламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(этиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(индан-2-ил)бензиламино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(п-бензилоксибензил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(дибензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(п-фенилбензил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(1,2,3,4-тетрагидронафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(4-пропилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(циклооктиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(индан-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(4-фенилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-7-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Другие предпочтительные соединения формулы (IV) и (IVA) включают:
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Другие предпочтительные соединения формулы (IV) включают:
2-цианоимино-3-(2-гидрокси)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-метоксикарбонилметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-цианометил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-(2-метансульфонамидо)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-ацетамидо-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-(2-диметиламино)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-3-гидроксиметил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-7-азабензимидазол;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-2,6-этан-4-он-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол; и
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение также обеспечивает применение любого из раскрытых соединений при получении лекарственного средства для лечения боли и другого болезненного состояния, модулируемого опиоидным рецептором, например, рецептором ORL-1.
Подробное описание изобретения
Соединения данного изобретения могут быть введены любому субъекту, нуждающемуся в модуляции опиоидных и ORL1 рецепторов. Введение можно осуществлять перорально, местно, при помощи суппозитория, ингаляции или парентерально.
Данное изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые соли соединений, приведенных выше. Специалисту в данной области будет понятно, что кислотно-аддитивные соли соединений по данному изобретению могут быть получены взаимодействием соединений с подходящими кислотами с помощью множества известных способов.
Могут быть использованы различные дозированные формы для перорального применения, включая такие твердые формы, как таблетки, гелевые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и сыпучие порошки, и жидкие формы, такие как эмульсии, растворы и суспензии. Соединения данного изобретения могут быть введены отдельно или могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами, известными специалисту в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, разбавители, суспендирующие средства, солюбилизаторы, связующие вещества, дезинтеграторы, консерванты, красители, лубриканты и т.п.
Если соединения данного изобретения включают в таблетки для перорального применения, то такие таблетки могут быть спрессованы, обработаны на машине для таблетирования, покрыты энтеросолюбильной оболочкой, покрыты сахаром, покрыты пленкой, многократно спрессованы или покрыты несколькими слоями. Жидкие дозированные формы для перорального применения включают водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульсифицирующие средства, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, красители и отдушки. Если соединения данного изобретения вводят парентерально, то они могут быть, например, в форме изотонического стерильного раствора. Альтернативно, если соединения данного изобретения представляют собой средство для ингаляций, то они могут быть составлены в сухой аэрозоль или могут быть составлены в водный или частично водный раствор.
Кроме того, если соединения данного изобретения вводят в дозированных формах для перорального введения, то имеется в виду, что такие дозированные формы могут обеспечивать немедленное высвобождение соединения в желудочно-кишечном тракте или, альтернативно, могут обеспечивать контролируемое и/или замедленное высвобождение на протяжении желудочно-кишечного тракта. Специалисту в данной области хорошо известен широкий спектр композиций контролируемого и/или замедленного высвобождения, которые могут быть использованы в связи с композициями по данному изобретению. Контролируемое и/или замедленное высвобождение может быть обеспечено, например, нанесением покрытия на дозированную форму для перорального введения или введением соединения(ий) по изобретению в матрицу контролируемого и/или замедленного высвобождения.
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые могут быть использованы для получения дозированных форм для перорального введения, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Технологии и композиции для получения твердых дозированных форм для перорального введения описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2-е издание, опубликованное Marcel Dekker, Inc. Технологии и композиции для получения таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль также описаны в Remington , s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553В1593 (1980). Технологии и композиции для получения жидких дозированных форм для перорального введения описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, editors), опубликовано Marcel Dekker, Inc.
Если соединения данного изобретения включают в композицию для парентерального введения путем инъекции (например, непрерывное вливание или болюсная инъекция), то композиция для парентерального введения может быть в форме суспензий, растворов, эмульсий в масляных или водных носителях, и такие композиции могут также содержать фармацевтически необходимые добавки, такие как стабилизаторы, суспендирующие средства, диспергирующие средства и т.п. Соединения по изобретению могут быть также в форме порошка, подлежащего восстановлению в композиции для инъекций.
В конкретных воплощениях соединения данного изобретения могут быть использованы в комбинации с, по меньшей мере, одним другим терапевтическим средством. Терапевтические средства включают, но не ограничиваются ими, µ-опиоидные агонисты; неопиоидные анальгезирующие средства; нестероидные противовоспалительные средства; ингибиторы Сох-II; противорвотные средства; β-адренергические блокаторы; противосудорожные средства; антидепрессанты; блокаторы Са2+-каналов; противоопухолевые средства и их смеси.
В конкретных вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с µ-опиоидным агонистом. µ-Опиоидные агонисты, которые могут быть включены в композиции по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.
В конкретных предпочтительных вариантах воплощения µ-опиоидные агонисты выбирают из кодеина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
В другом варианте воплощения изобретения лекарственное средство включает смесь ингибитора Сох-II и ингибитора 5-липоксигеназы для лечения боли и/или воспаления. Подходящие ингибиторы Сох-II и ингибиторы 5-липоксигеназы, так же как их комбинации, описаны в патенте США № 6136839, который включен во всей его полноте в данное описание посредством ссылки. Ингибиторы Сох-II включают, но не ограничиваются ими, рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex), DUP-697, флосулид, мелоксикам, 6-MNA, L-745337, набуметон, нимесулид, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, флосулид, D-1367, SC-5766, PD-164387, эторикоксиб, валдекоксиб и парекоксиб или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или таутомеры.
Соединения данного изобретения также могут быть объединены в дозированные формы с неопиоидными анальгетиками, например, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, включая аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксановую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Другие подходящие неопиоидные анальгетики, которые могут быть включены в дозированные формы настоящего изобретения, включают следующие, не ограничиваясь ими, химические классы анальгезирующих, жаропонижающих, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, холинмагнийтрисалицилат, салсалат, дифлунизал, салицилсалициловую кислоту, сулфасалазин и олсалазин; производные пара-аминофенола, включая ацетаминофен; индоловые и инденовые уксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарильные уксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; енольные кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам), и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Для более подробного описания НСПВС, которые могут быть включены в лекарственные средства, используемые в соответствии с данным изобретением, см. Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic and Anti-Inflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoffand Raymond W. Ruddon, Eds., Ninth Edition, 1996), and Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A. R. Gennaro, Ed. 19th Ed. 1995), которые включены в данное описание во всей их полноте посредством ссылки.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с лекарственными средствами против мигрени. Лекарственные средства против мигрени включают, но не ограничиваются ими, алпироприд, дигидроэрготамин, доласетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргот, эрготамин, флумедроксона ацетат, фоназин, лизурид, ломеризин, метисергид оксеторон, пизотилин и их смеси.
Другое терапевтическое средство может быть также адъювантом для снижения потенциальных побочных эффектов, например, противорвотное средство. Подходящие противорвотные средства включают, но не ограничиваются ими, мeтoклoпрoмид, дoмпeридoн, прoхлoрпeрaзин, прoмeтaзин, хлoрпрoмaзин, тримeoбeнзaмид, oндaнсeтрoн, грaнисeтрoн, гидрoксизин, aцeтиллeйцинмoнoэтaнoлaмин, aлизaприд, aзaсeтрoн, бeнзхинaмид, биeтaнaутин, брoмoприд, буклизин, клeбoприд, циклизин, димeнгидринaт, дифeнидoл, дoлaсeтрoн, мeклизин, мeтaллaтaл, мeтoпимaзин, нaбилoн, оксипeрндил, пипaмaзин, скoпoлaмин, сулпирид, тeтрaгидрoкaннaбинoлс, тиeтилпeрaзин, тиoпрoпeрaзин, трoписeтрoн и их смеси.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с β-адренергическими блокаторами. Подходящие β-адренергические блокаторы включают, но не ограничиваются ими, aцeбутoлол, aлпрeнoлол, aмoсулaбoл, aрoтинoлол, aтeнoлол, бeфунoлол, бeтaксoлол, бeвaнтoлол, бисoпрoлол, бoпиндoлол, букумoлол, буфeтoлол, буфурaлол, бунитрoлол, бупрaнoлол, бутидрина гидрoхлoрид, бутoфилолoл, кaрaзoлол, кaртeoлол, кaрвeдилол, цeлипрoлол, цeтaмoлол, клoрaнoлол, дилeвaлол, эпaнoлол, эсмoлол, индeнoлол, лaбeтaлол, лeвoбунoлол, мeпиндoлол, мeтипрaнoлол, мeтoпрoлол, мoпрoлол, нaдoлол, нaдoксoлол, нeбивaлол, нифeнaлол, нипрaдилол, oкспрeнoлол, пeнбутoлол, пиндoлол, прaктoлол, прoнeтaлол, прoпрaнoлол, сoтaлол, сулфинaлол, тaлинoлол, тeртaтoлол, тилисoлол, тимoлол, тoлипрoлол и ксибeнoлол.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с противосудорожными средствами. Подходящие противосудорожные средства включают, но не ограничиваются ими, aцeтилфeнeтурид, aлбутoин, aлoксидoн, aминoглутeтимид, 4-aминo-3-гидрoксимасляную кислоту, aтрoлaктaмид, бeклaмид, бурaмaт, кальция брoмид, кaрбaмaзeпин, цинрoмид, клoмeтиaзoл, клoнaзeпaм, дeцимeмид, диeтaдиoн, димeтaдиoн, дoксeнитрoин, этeрoбaрб, этaдиoн, этoсуксимид, этoтoин, фeлбaмaт, флуoрeзoн, гaбaпeнтин, 5-гидрoкситриптoфaн, лaмoтригин, магния брoмид, мaгния сульфaт, мeфeнитoин, мeфoбaрбитaл, мeтaрбитaл, мeтeтoин, мeтсуксимид, 5-мeтил-5-(3-фeнaнтрил)гидaнтoин, 3-мeтил-5-фeнилгидaнтoин, нaркoбaрбитaл, нимeтaзeпaм, нитрaзeпaм, oкскaрбaзeпин, пaрaмeтaдиoн, фeнaцeмид, фeнeтaрбитaл, фeнeтурид, фeнoбaрбитaл, фeнсуксимид, фeнилмeтилбaрбитуровую кислоту, фeнитoин, натрия фeтeнилaт, калия брoмид, прeгaбaлин, примидoн, прoгaбид, натрия брoмид, сoлaнум, стронция брoмид, суклoфeнид, султиaм, тeтрaнтoин, тиaгaбин, тoпирaмaт, тримeтгaдиoн, валпроевую кислоту, вaлпрoмид, вигaбaтрин и зoнисaмид.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с антидипрессантами. Подходящие антидипрессанты включают, но не ограничиваются ими, бинедaлин, кaрoксaзoн, цитaлoпрaм, димeтaзaн, фeнкaмин, индaлпин, индeлoксaзина гидрoхолoрид, нeфoпaм, нoмифeнзин, oкситриптaн, oксипeртин, пaрoксeтин, сeртрaлин, тиaзeсим, трaзoдoн, бeнмoксин, ипрoклoзид, ипрoниaзид, изoцaрбoксaзид, ниaлaмид, oктaмoксин, фeнeлзин, кoтинин, рoлициприн, рoлипрaм, мaпрoтилин, мeтрaлиндoл, миaнсeрин, миртaзeпин, aдинaзoлaм, aмитриптилин, aмитриптилинoксид, aмoксaпин, бутриптилин, клoмипрaмин, дeмeксиптилин, дeзипрaмин, дибeнзeпин, димeтaкрин, дoтиeпин, дoксeпин, флуaцизин, имипрaмин, имипрaмин N-oксид, иприндoл, лoфeпрaмин, мeлитрaцeн, мeтaпрaмин, нoртриптилин, нoксиптилин, oпипрaмoл, пизoтилин, прoпизeпин, прoтриптилин, хинупрaмин, тиaнeптин, тримипрaмин, aдрaфинил, бeнaктизин, бупрoпиoн, бутaцeтин, диoксaдрoл, дулoксeтин, этoпeридoн, фeбaрбaмaт, фeмoксeтин, фeнпeнтaдиoл, флуoксeтин, флувoксaмин, гeмaтoпoрфирин, гипeрицин, лeвoфaцeтoпeрaн, мeдифoксaмин, милнaципрaн, минaприн, мoклoбeмид, нeфaзoдoн, oксaфлoзaн, пибeрaлин, прoлинтaн, пирисукцидeaнoл, ритaнсeрин, рoксиндoл, рубидия хлорид, сулпирид, тaндoспирoн, тoзaлинoн, тoфeнaцин, тoлoксaтoн, трaнилципрoмин, L-триптoфaн, вeнлaфaксин, вилoксaзин и зимeлдин.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с блокаторами Са2+-каналов. Подходящие блокаторы Са2+-каналов включают, но не ограничиваются ими, бeпридил, клeнтиaзeм, дилтиaзeм, фeндилин, гaллoпaмил, мибeфрaдил, прeнилaмин, сeмoтиaдил, тeрoдилин, вeрaпaмил, aмлoдипин, aрaнидипин, бaрнидипин, бeнидипин, цилнидипин, эфoнидипин, элгoдипин, фeлoдипин, исрaдипин, лaцидипин, лeркaнидипин, мaнидипин, никaрдипин, нифeдипин, нилвaдипин, нимoдипин, нисoлдипин, нитрeндипин, циннaризин, флунaризин, лидoфлaзин, лoмeризин, бeнцицлaн, этaфeнoн, фaнтoфaрoн и пeргeксилин.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с противоопухолевыми средствами. Подходящие противоопухолевые средства включают, но не ограничиваются ими, aцивицин; aклaрубицин; aкoдaзoла гидрoхлoрид; aкрoнин; aдoзeлeсин; aлдeслeйкин; aлтрeтaмин; aмбoмицин; aмeтaнтрoна aцeтaт; aминoглутeтимид; aмсaкрин; aнaстрoзoл; aнтрaмицин; aспaрaгинaзу; aспeрлин; aзaцитидин; aзeтeпа; aзoтoмицин; бaтимaстaт; бeнзoдeпа; бикaлутaмид; бисaнтрeна гидрoхлoрид; биснaфид димeзилaт; бизeлeсин; блeoмицина сульфaт; брeквинaр натрий; брoпиримин; бусулфaн; кaктинoмицин; кaлустeрoн; кaрaцeмид; кaрбeтимeр; кaрбoплaтин; кaрмустин; кaрубицина гидрохлорид; кaрзeлeсин; цeдeфингoл; хлoрaмбуцил; цирoлeмицин; цисплaтин; клaдрибин; криснaтoл мeзилaт; циклoфoсфaмид; цитaрaбин; дaкaрбaзин; дaктинoмицин; дaунoрубицина гидрохлорид; дeцитaбин; дeксoрмaплaтин; дeзaгуaнин; дeзaгуaнина мезилат; диaзихoн; дoцeтaксeл; дoксoрубицин; дoксoрубицина гидрохлорид; дрoлoксифeн; дрoлoксифeна цитрaт; дрoмoстaнoлoна прoпиoнaт; дуaзoмицин; эдaтрeксaт; эфлoрнитина гидрохлорид; элзaмитруцин; энлoплaтин; энпрoмaт; эпипрoпидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулoзoл; эсoрубицина гидрохлорид; эстрaмустин; эстрaмустина фoсфaт натрия; этaнидaзoл; этoпoзид; этoпoзида фoсфaт; этoприн; фaдрoзoла гидрохлорид; фaзaрaбин; фeнрeтинид; флoксуридин; флудaрaбина фoсфaт; фторурaцил; флурoцитaбин; фoсхидoн; фoстриeцин натрия; гeмцитaбин; гeмцитaбина гидрохлорид; гидрoксимочевину; идaрубицина гидрохлорид; ифoсфaмид; илмoфoсин; интeрлeйкин II (включая рeкoмбинaнтный интeрлeйкин II или rIL2), интeрфeрoн aльфa-2a; интeрфeрoн aльфa-2b; интeрфeрoн aльфa-n1; интeрфeрoн aльфa-n3; интeрфeрoн бeтa-Ia; интeрфeрoн гaммa-Ib; ипрoплaтин; иринoтeкaна гидрохлорид; лaнрeoтида aцeтaт; лeтрoзoл; лeупрoлида aцeтaт; лиaрoзoла гидрохлорид; лoмeтрeксoл натрия; лoмустин; лoсoксaнтрoна гидрохлорид; мaсoпрoцoл; мaитaнзин; мeхлoртaмина гидрохлорид; мeгeстрoла aцeтaт; мeлeнгeстрoла aцeтaт; мeлфaлaн; мeнoгaрил; мeркaптoпурин; мeтoтрeксaт; натрия мeтoтрeксaт; мeтoприн; мeтурeдeпa; митиндoмид; митoкaрцин; митoкрoмин; митoгиллин; митoмaлцин; митoмицин; митoспeр; митoтaн; митoксaнтрoна гидрохлорид; микoфeнoловую кислоту; нoкoдaзoл; нoгaлaмицин; oрмaплaтин; oксисурaн; пaклитaксeл; пeгaспaргaз; пeлиoмицин; пeнтaмустин; пeплoмицина сульфaт; пeрфoсфaмид; пипoбрoмaн; пипoсулфaн; пирoксaнтрoна гидрохлорид; плицaмицин; плoмeстaн; пoрфимeр натрия; пoрфирoмицин; прeднимустин; прoкaрбaзина гидрохлорид; пурoмицин; пурoмицина гидрохлорид; пирaзoфурин; рибoприн; рoглeтимид; сaфингoл; сaфингoла гидрохлорид; сeмустин; симтрaзeн; натрия спaрфoсaт; спaрсoмицин; спирoгeрмaния гидрохлорид; спирoмустин; спирoплaтин; стрeптoнигрин; стрeптoзoцин; сулoфeнур; тaлизoмицин; тeкoгaлaн натрий; тeгaфур; тeлoксaнтрoна гидрохлорид; тeмoпoрфин; тeнипoзид; тeрoксирoн; тeстoлaктoн; тиaмиприн; тиoгуaнин; тиoтeпа; тиaзoфурин; тирaпaзaмин; тoрeмифeна цитрaт; трeстoлoна aцeтaт; трицирибина фoсфaт; тримeтрeксaт; тримeтрeксaта глукурoнaт; триптoрeлин; тубулoзoла гидрохлорид; урaцил иприт; урeдeпa; вaпрeoтид; вeртeпoрфин; винблaстина сульфaт; винкристина сульфaт; виндeсин; виндeсина сульфат; винпидина сульфат; винглицинaта сульфат; винлeурoсина сульфат; винoрeлбина тaртрaт; винрoсидина сульфат; винзoлидина сульфат; вoрoзoл; зeниплaтин; зинoстaтин; зoрубицина гидрохлорид. Другие противоопухолевые средства включают, но не ограничиваются ими: 20-эпи-1,25 дигидрoксивитaмин D3; 5-этинилурaцил; aбирaтeрoн; aклaрубицин; aцилфулвeн; aдeципeнoл; aдoзeлeсин; aлдeслeйкин; aнтaгoнисты ALL-ТК; aлтрeтaмин; aмбaмустин; aмидoкс; aмифoстин; aминoлeвулиновую кислоту; aмрубицин; aмсaкрин; aнaгрeлид; aнaстрoзoл; aндрoгрaфoлид; ингибитoры aнгиoгeнeза; aнтaгoнист D; aнтaгoнист G; aнтaрeликс; aнти-дoрсaлизирующий мoрфoгeнeтический белок-1; aнтиaндрoгeн, средство против кaрцинoмы прoстaты; aнтиэстрoгeн; aнтинoплaстoн; антисмысловые oлигoнуклeoтиды; aфидикoлина глицинaт; гeнные мoдулятoры aпoптoза; рeгулятoры aпoптoза; aпуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; aргининдeзaминaзу; aсулaкрин; aтaмeстaн; aтримустин; aксинaстaтин 1; aксинaстaтин 2; aксинaстaтин 3; aзaсeтрoн; aзaтoксин; aзaтирoзин; производные бaккaтина III; бaлaнoл; бaтимaстaт; BCR/ABL aнтaгoнисты; бeнзoхлoрины; бeнзoилстaурoспoрин; производные бeтa-лaктaма; бeтa-aлeтин; бeтaклaмицин В; бeтулиновую кислоту; ингибитoр bFGF; бикaлутaмид; бисaнтрeн; бисaзиридинилспeрмин; биснaфид; бистрaтeн A; бизeлeсин; брeфлaт; брoпиримин; будoтитaн; бутиoнин сулфoксимин; кaлципoтриoл; кaлфoстин С; производные кaмптoтeцина; кaнaрипoкс IL-2; кaпeцитaбин; кaрбoксaмидaминoтриaзoл; кaрбoксиaмидoтриaзoл; СаRest M3; CARN 700; ингибитoр, полученный из хряща; кaрзeлeзин; ингибитoры кaзeинкинaзы (ICOS); кaстaнoспeрмин; цeкрoпин В; цeтрoрeликс; хлoрины; хлoрoхинoксaлина сульфoнaмид; цикaпрoст; цис-пoрфирин; клaдрибин; aнaлoги клoмифeна; клoтримaзoл; кoллисмицин A; кoллисмицин В; комбрeтaстaтин A4; aнaлoги кoмбрeтaстaтина; кoнaгeнин; крaмбeсцидин 816; криснaтoл; криптoфицин 8; производные криптoфицина A; курaцин A; циклoпeнтaнтрaхинoны; циклoплaтaм; ципeмицин; цитaрaбина oкфoсфaт; цитoлитический фaктoр; цитoстaтин; дaкликсимaб; дeцитaбин; дeгидрoдидeмнин В; дeслoрeлин; дeксaмeтaзoн; дeксифосфaмид; дeксрaзoксaн; дeксвeрaпaмил; диaзихиoн; дидeмнин В; дидoкс; диэтилнoрспeрмин; дигидрo-5-aзaцитидин; дигидрoтaксoл, 9-; диoксaмицин; дифeнилспирoмустин; дoцeтaксeл; дoкoзaнoл; дoлaсeтрoн; дoксифлуридин; дрoлoксифeн; дрoнaбинoл; дуoкaрмицин SA; эбсeлeн; экoмустин; эдeлфoзин; эдрeкoлoмaб; эфлoрнитин; элeмeн; эмитeфур; эпирубицин; эпристeрид; aнaлoг эстрaмустина; aгoнисты эстрoгeна; aнтaгoнисты эстрoгeна; этaнидaзoл; этoпoзида фoсфaт; экзeмeстaн; фaдрoзoл; фaзaрaбин; фeнрeтинид; филгрaстим; финaстeрид; флaвoпиридoл; флeзeлaстин; флуaстeрoн; флудaрaбин; флуoрoдaунoруницина гидрохлорид; фoрфeнимeкс; фoрмeстaн; фoстриeцин; фoтeмустин; гaдoлиния тeксaфирин; гaллия нитрaт; гaлoцитaбин; гaнирeликс; ингибитoры жeлaтинaзы; гeмцитaбин; ингибиторы глутaтиoна; гeпсулфaм; гeрeгулин; гeксaмeтилeн бисaцeтaмид; гипeрицин; ибaндрoновую кислоту; идaрубицин; идoксифeн; идрaмaнтoн; илмoфoсин; илoмaстaт; имидaзoaкридoны; имихимoд; иммунoстимулирующие пeптиды; ингибитoр рецептора инсулино-подобного фaктoра-1; агонисты интeрфeрoна; интeрфeрoны; интeрлeйкины; иoбeнгуaн; иoдoдoксoрубицин; ипoмeaнoл, 4-; ирoплaкт; ирсoглaдин; изoбeнгaзoл; изoгoмoгaликoндрин В; итaсeтрoн; джaсплaкинoлид; кaгaлaлид F; лaмeллaрин-N триaцeтaт; лaнрeoтид; лeйнaмицин; лeнoгрaстим; лeнтинaна сульфат; лeптoлстaтин; лeтрoзoл; фaктoр, ингибирующий лeйкeмию; лeйкoцит aльфa интeрфeрoн; лeупрoлид+эстрoгeн+прoгeстeрoн; лeйпрoрeлин; лeвaмизoл; лиaрoзoл; линейный aнaлoг пoлиaмина; липoфильный дисaхаридный пeптид; липoфильные плaтиновые соединения; лиссoклинaмид 7; лoбaплaтин; лoмбрицин; лoмeтрeксoл; лoнидaмин; лoсoксaнтрoн; лoвaстaтин; лoксoрибин; луртoтeкaн; лутeтия тeксaфирин; лизoфиллин; литические пeптиды; мaйтaнзин; мaннoстaтин A; мaримaстaт; мaсoпрoкoл; мaспин; ингибиторы мaтрилизина; мaтричные ингибиторы мeтaллoпрoтeинaзы; мeнoгaрил; мeрбaрoн; мeтeрeлин; мeтиoнинaза; мeтoклoпрaмид; ингибитoр MIF; мифeпристoн; милтeфoзин; миримoстим; несовпадающую двухцепочечную РНК; митoгуaзoн; митoлaктoл; аналоги митoмицина; митoнaфид; митoтoксиновый фaктoр роста фибрoблaстов-сaпoрин; митoксaнтрoн; мoфaрoтeн; мoлгрaмoстим; мoнoклoнaльное aнтитело, хорионический гoнaдoтрoфин человека; мoнoфoсфoрил липид A+ миoбaктeриальный мембранный клеточный препарат sk; мoпидaмoл; ингибитoр гена сопротивляемости множеству лекарственных средств; терапевтическое средство подавления множества опухолей-1; горчичное противораковое средство; микaпeрoксид В; экстракт микобактериальных клеточных мембран; мириaпoрoн; N-aцeтилдинaлин; N-замещенные бeнзaмиды; нaфaрeлин; нaгрeстип; нaлoксoн+пeнтaзoцин; нaпaвин; нaфтeрпин; нaртoгрaстим; нeдaплaтин; нeмoрубицин; нeридрoновую кислоту; нeйтрaльную эндoпeптидaзу; нилутaмид; низaмицин; мoдулятoры oкиси азота; нитрoксидный aнтиoксидaнт; нитруллин; O6-бeнзилгуaнин; oктрeoтид; oкицeнoн; oлигoнуклeoтиды; онaпристoн; oндaнсeтрoн; oндaнсeтрoн; oрaцин; перoрaльный индуктор цитoкинов; oрмaплaтин; oзaтeрoн; oксaлиплaтин; oксaунoмицин; пaклитaксeл; аналоги пaклитaксeла; производные пaклитaксeла; пaлaуaмин; пaльмитoилризoксин; пaмидрoноновую кислоту; пaнaкситриoл; пaнoмифeн; пaрaбaктин; пaзeллиптин; пeгaспaргaз; пeлдeзин; пeнтoсaн пoлисульфат натрий; пeнтoстaтин; пeнтрoзoл; пeрфлубрoн; пeрфoсфaмид; пeриллиловый спирт; фeнaзинoмицин; фeнилaцeтaт; ингибиторы фoсфaтaзы; пицибaнил; пилoкaрпина гидрохлорид; пирaрубицин; пиритрeксим; плaцeтин A; плaцeтин В; ингибитoр aктивaтoра плaзминoгeна; кoмплeкс плaтины; соединения плaтины; кoмплeкс плaтина-триaмин; натрия пoрфимeр; пoрфирoмицин; прeднизoн; прoпилбис-aкридoн; прoстaглaндин J2; ингибиторы прoтeaсoмы; иммунный мoдулятoр на основе белка A; ингибитoр прoтeинкинaзы С; ингибиторы прoтeинкинaзы С, микрoaлгaл; ингибиторы прoтeинтирoзинфoсфaтaзы; ингибиторы пуриннуклeoзидфoсфoрилaзы; пурпурины; пирaзoлoaкридин; пиридoксилированный конъюгат гeмoглoбина-пoлиoксиэтилeна; aнтагонисты raf; рaлтитрeксeд; рaмoсeтрoн; ингибиторы фaрнeзилпрoтeинтрaнсфeрaзы ras; ингибиторы ras; ингибитoр ras-GAP; деметилированный рeтeллиптин; этидрoнaт рeния Re 186; ризoксин; рибoзимы; RII рeтинaмид; рoглeтимид; рoхитукин; рoмуртид; рoхинимeкс; рубигинoн В1; рубoксил; сaфингoл; сaйнтoпин; SarCNU; сaркoфитoл A; сaргрaмoстим; мимeтики Sdi 1; сeмустин; производный ингибитoр 1 старения; смысловые oлигoнуклeoтиды; ингибиторы трaнсдукции сигнaла; мoдулятoры трaнсдукции сигнaла; одноцепочечный белок связывания антигена; сизoфирaн; сoбузoксaн; бoрoкaптaт натрия; фeнилaцeтaт натрия; сoлвeрoл; белок связывания сoмaтoмeдина; сoнeрмин; спaрфoзиновую кислоту; спикaмицин D; спирoмустин; сплeнoпeнтин; спoнгистaтин 1; схиaлaмин; ингибитoр стволовой клетки; ингибиторы деления стволовой клетки; стипиaмид; ингибиторы стрoмeлизина; сулфинoзин; супeрaктивный вaзoaктивный кишечный пeптидный aнтaгoнист; сурaдистa; сурaмин; свейнзoнин; синтeтические гликoзaминoгликaны; тaллимустин; тaмoксифeна мeтиoдид; тaурoмустин; тaзaрoтeн; тeкoгaлaннатрий; тeгaфур; тeллурaпирилий; ингибиторы тeлoмeрaзы; тeмoпoрфин; тeмoзoлoмид; тeнипoзид; тeтрaхлoрoдeкaoксид; тeтрaзoмин; тaлиблaстин; тиoкoрaлин; трoмбoпoиэтин; мимeтики трoмбoпoиэтина; тимaлфaзин; aгoнист рeцeптoра тимoпoиэтина; тимoтринaн; тирoидный стимулирующий гoрмoн; этилолова этиoпурпурин; тирaпaзaмин; титaнoцeна бихлoрид; тoпсeнтин; тoрeмифeн; полипотенциальный фaктoр стволовых клеток; ингибиторы трaнсляции; трeтинoин; триaцeтилуридин; трицирибин; тримeтрeксaт; триптoрeлин; трoписeтрoн; турoстeрид; ингибиторы тирoзинкинaзы; тирфoстины; ингибиторы UBC; убeнимeкс; ингибитoр урoгeнитaльного синус-фaктoра роста; aнтагонисты рeцeптoра урoкинaзы; вaпрeoтид; вaриoлин В; вeктoрную систeму, эритрoцитгeнную тeрaпию; вeлaрeзoл; вeрaмин; вeрдины; вeртeпoрфин; винoрeлбин; винксaлтин; витaксин; вoрoзoл; зaнoтeрoн; зeниплaтин; зилaскoрб и зинoстaтин стимaлaмeр.
Соединения данного изобретения и другие терапевтические средства могут действовать, аддитивно или, более предпочтительно, синергически. В предпочтительном воплощении композицию, содержащую соединения данного изобретения, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может быть частью этой же самой композиции или композиции, отличной от той, которая содержит соединения данного изобретения. В другом воплощении композицию, содержащую соединения данного изобретения, вводят до или после введения другого терапевтического средства.
В случае введения соединений данного изобретения млекопитающим, например, пероральным, парентеральным или местным путем, можно использовать дозировку в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 3000 мг/кг веса тела пациента в день, предпочтительно, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 1000 мг/кг веса тела в день, которую вводят однократно или раздельными дозами. Однако дозировку необходимо менять в зависимости от веса и физического состояния (например, функции печени и почек) субъекта, подвергающегося лечению, причиненного страдания, тяжести симптомов, способа введения, частоты приема доз, наличия любых вредных побочных эффектов и, среди прочего, конкретного используемого соединения.
Соединения данного изобретения предпочтительно обладают аффинностью связывания Ki в отношении рецептора ORL1 человека примерно 500 нМ или менее; 100 нМ или менее; 50 нМ или менее; 20 нМ или менее или 5 нМ или менее. Аффинность связывания Ki может быть измерена специалистом в данной области при помощи анализа с использованием мембран из рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), как описано ниже.
Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты данного изобретения и никоим образом не претендуют на его ограничение.
Пример 1
Синтез головных групп бензоксазолона
Головные группы в соответствии с данным изобретением синтезировали в соответствии со следующей методикой:
Методика
К смеси соединений 1 (1,09 г, 10 ммоль), 2 (1,99 г, 10 ммоль) и уксусной кислоты (0,60 г, 10 ммоль) в 50 мл дихлорэтана добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,97 г, 14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и добавляли 1N NaOH (50 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением соединения 3 в виде твердого вещества коричневого цвета (2,75 г, выход: 94%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20-1,60 (м, 11H), 2,00 (дд, 2H), 2,9 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 6,60-6,85 (м, 4H).
К охлажденному льдом раствору неочищенного соединения 3 (12,0 г, 40 ммоль) и DIEA (20,8 мл, 120 ммоль) в 200 мл ТГФ добавляли раствор трифосгена (4,32 г, 14,4 ммоль) в 200 мл ТГФ. После завершения добавления ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Оставшееся коричневое масло растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным К2СО3. Органическую фазу сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением красного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое кристаллизовали из EtOAc с получением чистого соединения 4 (10,0 г, выход: 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (с, 9H), 1,85 (д, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 4,20-4,45 (м, 3H), 7,00-7,25 (м, 4H).
Раствор соединения 4 (4,0 г, 17,2 ммоль) в смеси 30% ТФУ/дихлорметан (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и к маслянистому остатку добавляли насыщенный водный раствор К2СО3. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью 10% Et3N, 60% EtOAc и 30% гексана давала соединение 5 в виде твердого вещества желтого цвета (1,82 г, выход: 66%).
МС: m/z 450
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75-2,10 (м, 3H), 2,30 (д, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 7,00-7,25 (м, 4H).
Пример 2
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Основная методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные методики:
3-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 334,4 (М+1)
3-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 463,6 (М+1)
3-[1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 343,6 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 2H), 1,40-1,7 (м, 17H), 2,10 (м, 4H), 3,10 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,20 (4H).
13C-ЯМР (CDCl3):d 26,02, 26,87, 27,55, 29,27, 31,23, 35,31, 53,39, 53,70, 66,28, 110,45, 110,51, 122,45, 123,96, 130,45, 143,08, 154,51.
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 349,6 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 1H), 2,00 (шир., 2H), 2,10 (шир., 1H), 2,40 (м, 4H), 2,90 (м, 5H), 3,10 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8H).
3-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 317,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (д, 6H), 1,00 (д, 3H), 1,20 (м, 3H), 1,50-1,60 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 2,20-2,60 (м, 5H), 2,90 (шир., 2H), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 96,4%
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (дд, 2H), 2,00 (дт, 2H), 2,30 (дкв, 2H), 2,80-2,95 (м, 4H), 4,01 (с, 1H), 4,05-4,22 (м, 3H), 7,05-7,25 (м, 12H).
3-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 343,0
3-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 313,41 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,50 (м, 17H), 3,20 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 355,4
3-[1-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундека-9-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 401,3
3-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 343,0
3-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 335,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,90 (м, 1H), 2,40 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,10-3,40 (м, 6H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8H).
3-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 329,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40-2,00 (м, 16H), 2,40-2,65 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 3,05 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 7,10-7,40 (м, 4H).
Другие соединения, охватываемые формулой (I) или (IA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 3
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ:
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мM HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка Петри) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Раствор мембран ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мM HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мM Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты затем сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 1 ниже:
Аффинность в отношении ноцицептина
Пример 4
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛЬНЫХ ГОЛОВНЫХ ГРУПП
Методика
К смеси соединений 2 (23,3 г, 0,25 моль), 1 (43,7 г, 0,25 моль), уксусной кислоты (15 г, 0,25 моль) и молекулярных сит (15 г) в 500 мл дихлорэтана добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (74,2 г, 0,35 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Молекулярные сита отфильтровывали и добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного соединения 3 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение 3
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 2,20 (шир.т, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,52 (с, 2H), 6,60 (д, 2H), 6,70 (т, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,25-7,40 (м, 5H).
К охлажденному льдом раствору неочищенного соединения 3 (0,25 моль, предполагаемый выход 100%) и DIEA (48,4 г, 0,38 моль) в 500 мл дихлорметана добавляли по каплям раствор хлорацетилхлорида (42,4 г, 0,375 моль). После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали насыщенным водным К2СО3, сушили над К2СО3, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневой смолы, которую фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое кристаллизовали из EtOAc с получением 42,2 г соединения 4 (49,2%, 2 стадии).
Соединение 4
1Н-ЯМР (ДМСО): d 1,22 (м, 2H), 1,70 (шир., 2H), 2,00 (т, 2H), 2,80 (шир., 2H), 3,40 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 7H), 7,45 (м, 3H).
Смесь соединения 4 (42,2 г, 0,12 моль) и AlCl3 (49,2 г, 0,369 моль) смешивали в колбе при быстром перемешивании. Смесь затем нагревали на масляной бане при 130°С. В течение нескольких минут твердые вещества расплавлялись и становились темной жидкостью, что сопровождалось выделением газа. После нагревания в течение 1 часа реакционную смесь немного охлаждали и, пока она все еще была подвижна, выливали в химический стакан, содержащий 500 мл ледяной воды. Раствор подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SО4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением темного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 5 в виде красного масла, которое при отверждении превращалось в твердое вещество бледного цвета (22,0 г, 58,5%).
Соединение 5
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 9H).
К раствору соединения 5 (16,0 г, 0,052 моль) в 35 мл метанола добавляли Pd(OH)2 (4,0 г). Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. Раствор фильтровали через слой целита и слой промывали метанолом (2 х 20 мл). Выпаривание растворителя в вакууме давало соединение 6 в виде твердого вещества бледного цвета (11,2 г, 100%).
Соединение 6
ЖХ: 100%
МС: m/z 217 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75 (м, 3H), 2,35 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 4H).
К раствору соединения 6 (8,0 г, 37,0 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляли Et3N (4,07 г, 40,7 ммоль) и ВОС ангидрид (8,87 г, 40,7 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли насыщенный водный К2СО3 и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением коричневого масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 7 в виде не совсем белого твердого вещества (8,50 г, 73%).
Соединение 7
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 9H), 1,70 (м 2H), 2,20-2,50 (м, 2H), 2,80-3,00 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,20-4,50 (м, 3H), 6,90-7,60 (м, 5H).
К смеси соединения 7 (6,0 г, 19,0 ммоль) и ацетата натрия (2,58 г, 19,0 ммоль) в 150 мл метанола добавляли ацетальдегид (1,67 г, 38 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в вакууме с получением темного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 8 в виде красного масла (5,90 г, 91%).
Соединение 8
ЖХ: 2 изомера в соотношении 2:1.
1Н-ЯМР (CDCl3): (смесь 2 изомеров) d 1,50 (м, 9H), 1,70 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 6H), 2,60-3,00 (м, 2H), 4,20-4,50 (м, 3H), 6,90-7,60 (м, 5H).
Раствор соединения 8 (5,90 г, 17,2 ммоль) в смеси 30% ТФУ/дихлорметан (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и к маслянистому остатку добавляли насыщенный водный К2СО3. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью 10% Et3N, 50% EtOAc и 40% гексана давала соединение 9 (E/Z изомеры) в виде желтой пены (3,60 г, 82%).
Соединение 9
ЖХ: 2 изомера в соотношении 2:1.
МС: m/z 243,1 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3): (смесь 2 изомеров) d 0,85 (м, 1H), 1,50-2,00 (м, 4H), 2,20-2,50 (м, 5H), 2,60 (м, 1H), 3,10-3,50 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 6,90-7,60 (м, 5H).
Пример 5
К смеси соединения 5 (5,50 г, 18 ммоль) и ацетата натрия (2,45 г, 18 ммоль) в 150 мл метанола добавляли ацетальдегид (1,58 г, 36 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в вакууме с получением темного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 10 в виде красного масла (5,90 г, 98%).
Соединение 10
ЖХ: 2 изомера в соотношении 2:1.
МС: m/z 333,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,30 (д, 3H), 2,50 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 9H), 7,6 (д, 1H).
К раствору соединения 10 (5,90 г, 17,7 ммоль) в 30 мл метанола добавляли Pd(OH)2 (3,0 г). Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. Раствор фильтровали через слой целита и слой промывали метанолом (2 х 20 мл). Выпаривание растворителя в вакууме давало твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10% метанола и 90% EtOAc, с получением соединения 11 в виде не совсем белого твердого вещества (2,02 г, 50%).
Соединение 11
ЖХ: 97%
МС: m/z 245,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (т, 3H), 1,26 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,3 (м, 2H), 3,4 (м, 1H), 4,4 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H).
Пример 6
Методика
Соединение 16 получали способом, аналогичным получению соединения 6.
Соединение 13
ЖХ: 89,4%
МС: m/z 281,2 (М+1)
1Н-ЯМР (смесь транс и цис)(CDCl3):d 0,95 (м, 3H), 1,50-2,75 (м, 5H), 2,80-3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,60 (minor)+3,70 (major) (два с, 2H), 6,55-6,80 (м, 2H), 7,05-7,45 (м, 8H).
Соединение 14
МС: m/z 357,2 (М+1)
1Н-ЯМР (смесь транс и цис)(CDCl3):d 1,10 (м, 3H), 1,40-4,20 (м, 11H), 4,40 (м, 1H), 7,05-7,50 (м, 10H).
Соединение 15
ЖХ: 90,0%
МС: m/z 321,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3H), 1,75 (м, 1H), 2,10 (дт, 1H), 2,25 (шир., 1H), 2,30 (дд, 1H), 2,75 (дд, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,37 (м, 4H).
Соединение 16
ЖХ: 92,5%
МС: m/z 231,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d d 1,20 (д, 3H), 1,75 (м, 1H), 2,10 (дт, 1H), 2,25 (шир., 1H), 2,30 (дд, 1H), 2,75 (дд, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,37 (м, 4H).
Пример 7
Методика
Соединение 18 получали способом, аналогичным получению соединения 11.
Соединение 17
МС: m/z 347,3 (М+1)
Соединение 18
ЖХ: 82,6%
МС: m/z 259,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3H), 1,20 (д, 3H), 2,00 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 6,90 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,25 (м, 2H).
Пример 8
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Основная методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные методики:
1-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 357,2 (М+1)
1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 357,3 (М+1)
1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 383,2 (М+1)
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 98,7%
МС: m/z 411,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,65 (шир.д, 2H), 2,05 (шир.т, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,45 (м, 2H), 3,02 (шир.д, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,01 (т, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,15-7,35 (м, 13H).
1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 332,2 (М+1)
1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 413,3 (М+1)
1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 347,5 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 3H), 2,10 (м, 1H), 2,40 (м, 4H), 2,90-3,00 (м, 5H), 3,10 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 8H).
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 315,4 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 6H), 1,00 (м, 3H), 1,20 (м, 3H), 1,5-1,8 (м, 2H), 2,2-2,6 (м, 5H), 2,90 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 311,41 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,00 (м, 7H), 2,10-2,30 (м, 5H), 3,20 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 332,4 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,10-3,40 (м, 5H), 3,60 (с, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8H).
1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 341,50 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 3H), 1,4-1,7 (м, 14H), 2,10 (м, 4H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 4H).
13C-ЯМР (CDCl3):d 23,07, 26,04, 26,89, 27,56, 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, 54,06, 66,47, 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, 144,25, 175,31.
3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 375,3 (М+1).
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 369,2 (М+1).
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 342,4 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3H), 0,90 (м, 6H), 1,00 (м, 3H), 1,20 (м, 3H), 1,5-1,8 (м, 2H), 2,2-2,6 (м, 5H), 2,90 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 339,41 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (м, 3H), 0,90 (м, 1H), 1,30-1,45 (м, 5H), 1,50-2,05 (м, 8H), 2,10 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 381,3 (М+1).
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 369,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,88 (т, 3H), 0,92 (д, 6H), 1,17 (м, 1H), 1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 9H), 2,05 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,32-2,55 (м, 3H), 3,15 (шир., 2H), 3,43 (т, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,28 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 361,2 (М+1)
3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 369,50 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3H), 1,25 (м, 3H), 1,4-1,7 (м, 14H), 2,10 (м, 6H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 4H).
3-этилиден-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 333,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2H), 2,15 (дт, 2H), 2,28 (д, 3H), 2,47 (м, 2H), 3,05 (шир., 2H), 3,57 (с, 2H), 4,34 (м, 1H), 7,02 (т, 1H), 7,08-7,40 (м, 8H), 7,58 (д, 1H).
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 405,2
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 437,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70-1,80 (м, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 8H), 3,10 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 15H).
3-этилиден-1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 358,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (м, 4H), 2,10-2,60 (м, 5H), 3,10 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,60 (м, 8H).
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 405,2
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 373,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70-3,10 (м, 18H), 4,3 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 9H).
3-этилиден-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 367,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,00 (м, 7H), 2,10-2,30 (м, 5H), 3,20 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H).
3-этилиден-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 341,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90-2,6 (м, 24H), 2,90 (м, 2H), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H).
3-этилиден-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 337,41 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,50 (м, 17H), 3,10 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H).
3-этилиден-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 359,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80-3,10 (м, 17H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 9H).
3-этилиден-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 367,50 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 3H), 1,4-1,7 (м, 21H), 2,10-2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,60 (м, 5H).
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 425,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3H), 1,69 (шир.д, 1H), 1,95 (дт, 1H), 2,13-2,30 (м, 5H), 2,72 (шир.д, 1H), 2,98 (шир.д, 1H), 3,15 (дкв, 1H), 3,50 (с, 2H), 4,03 (дт, 1H), 4,12 (т, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,10-7,30 (м, 12H).
1-[1-(бензил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 321,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3H), 1,70 (м, 1H), 2,10 (дт, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,35 (дд, 1H), 2,78 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,20 (дкв, 1H), 3,51 (м, 4H), 4,10 (дт, 1H), 7,00 (м, 2H), 7,25 (м, 3H), 7,38 (м, 4H).
1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 96,2%
МС: m/z 355,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (м, 3H), 1,15 (м, 3H), 1,22-1,85 (м, 13H), 2,05-2,90 (м, 6H), 2,95-3,20 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 7,00 (м, 2H), 7,22 (м, 2H).
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 329,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (м, 9H), 1,15 (м, 3H), 1,20-1,75 (м, 6H), 2,25 (м, 1H), 2,45-2,75 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 95,3%
МС: m/z 367,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,11 (д, 3H), 1,16-1,85 (м, 16H), 2,20 (м, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 6,96 (м, 2H), 7,20 (м, 2H).
1-[1-(4-(1-метилэтил)циклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 96,1%
МС: m/z 355,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (м, 6H), 1,15 (м, 3H), 1,22-1,48 (м, 3H), 1,50-1,90 (м, 6H), 2,15-2,90 (м, 4H), 2,95-3,25 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,10 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,22 (м, 2H).
1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 355,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,12 (д, 3H), 1,15-1,75 (м, 16H), 1,92-2,10 (м, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 3,12 (дкв, 1H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (дт, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,20 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 96,3%
МС: m/z 453,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d (два т, 3H), 1,18 (д, 3H), 1,70 (м, 1H), 1,90-2,05 (м, 3H), 2,12-2,30 (м, 5H), 7,73 (м, 1H), 2,97 (шир.д, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,38 (т, 1H), 3,90-4,05 (м, 1H), 4,12 (кв, 1H), 6,90-7,00 (два д, 1H), 7,02 (т, 1H), 7,12-7,32 (м, 12H).
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 93,2%
МС: m/z 383,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-0,95 (м, 6H), 1,05-1,20 (м, 5H), 1,20-1,35 (м, 4H), 1,35-1,75 (м, 6H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,15-2,45 (м, 3H), 2,55 (д, 0,5H), 2,75 (д, 0,5H), 2,95-3,15 (м, 2H), 3,38 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,05 (2H), 7,20-7,25 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 92,3%
МС: m/z 357,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-0,95 (м, 10H), 1,10 (д, 3H), 1,15-1,40 (м, 3H), 1,40-1,75 (м, 4H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,43-2,75 (м, 4H), 2,80-2,95 (м, 1H), 3,00-3,25 (м, 1H), 3,40 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-3-метил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 94,7%
МС: m/z 383,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-1,05 (м, 8H), 1,10-1,50 (м, 7H), 1,50-1,90 (м, 7H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,15-2,43 (м, 3H), 2,55 (д, 0,5H), 2,75 (д, 0,5H), 2,90-3,25 (м, 3H), 3,40 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,01 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 94,3%
МС: m/z 395,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75-1,90 (два т, 3H), 1,10 (д, 3H), 1,15-1,90 (м, 15H), 2,00 (м, 2H), 2,20 (шир.с, 1H), 2,40 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,90-3,20 (м, 2H), 3,40 (шир.с, 1H), 3,90-4,15 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
Другие соединения, охватываемые формулами (II) или (IIA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 9
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ:
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мM HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Мембранный раствор ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мM HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мM Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 2 ниже:
Аффинность в отношении ноцицептина
Пример 10
Синтез некоторых головных групп
Схема 1:
Методика
К смеси соединения 4 (21,6 г, 0,2 моль), соединения 5 (15,6 г, 0,1 моль), уксусной кислоты (6 г, 0,1 моль) в 500 мл дихлорметана одной порцией добавляли 29,7 г триацетоксиборгидрида натрия (0,14 моль, 1,4 экв.). Выделение газа происходило в промежутке между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением красного масла, которое фильтровали через колонку (5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана) с получением 14 г продукта 6 в виде твердого белого вещества (54%).
Соединение 6
МС: m/z 249,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,90 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,95 (с, 4H), 6,60-6,80 (м, 4H).
К раствору 13,5 г соединения 6 (54,4 ммоль) в 50 мл ацетонитрила одной порцией добавляли 11,02 г карбонилдиимидазола. Смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество, осажденное из раствора, которое фильтровали и промывали Н2О и TBME, давало 7,5 г продукта. Фильтрат выпаривали и неочищенное вещество растворяли в EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором карбоната калия. Органические вещества сушили над карбонатом калия. Растворитель выпаривали с получением второй партии твердого вещества розового цвета, которое фильтровали через колонку (10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением еще 4,5 г продукта 7 (81%, объединенный).
Соединение 7
МС: m/z 274,7 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,90 (м, 7H), 2,50 (м, 2H), 4,00 (м, 4H), 4,50 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,25 (м, 1H).
Смесь соединения 7 (7,5 г, 27,4 ммоль) и 8,26 г PPTS в 50 мл ацетона и Н2О (10:1) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и ацетон выпаривали. Добавление воды к смеси инициировало кристаллизацию с получением 3 г продукта 8 (47,4%).
Соединение 8
МС: m/z 231 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 2,20 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 7,10 (м, 4H), 9,5 (шир., 1H).
К смеси соединения 8 (7,75 г, 33,65 ммоль), бензиламина (3,61 г, 33,65 ммоль), уксусной кислоты (2,0 г, 33,65 ммоль) в 150 мл дихлорметана одной порцией добавляли 10,3 г триацетоксиборгидрида натрия (47,1 ммоль, 1,4 экв.). Газ выделяется между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое фильтровали через колонку (от 5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана до 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением 4,7 г продукта 10 в виде твердого белого вещества (53,4%) и 3,01 г продукта 9 в виде твердого белого вещества (34,2%).
Соединение 9
МС: m/z 322 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (м, 2H), 1,80-2,35 (м, 6H), 2,70 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,10-7,50 (м, 9H), 9,6 (шир., 1H).
Соединение 10
МС: m/z 322 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,60 (м, 4H), 1,90 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,84 (с, 2H), 4,50 (м, 1H), 7,10-7,50 (м, 9H), 9,6 (шир., 1H).
В раствор 30 мл метанола, содержащий 4,7 г соединения 10, добавляли 2 г Pd(OH)2. Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала завершение реакции. Раствор фильтровали через слой целита, чтобы удалить катализатор. Целит дважды промывали метанолом (20 мл). Органические вещества объединяли и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией (10% МеОН, 90% EtOAc) с получением не совсем белого продукта 11 (1,79 г, 50,7%).
Соединение 11
МС: m/z 232 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,85 (м, 8H), 2,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,30 (м, 1H).
К смеси соединения 11 (1,7 г, 7,4 ммоль), ацетальдегида (0,33 г, 7,4 ммоль) в 50 мл дихлорэтана одной порцией добавляли 2,2 г триацетоксиборгидрида натрия (10,36 ммоль, 1,4 экв.). Выделение газа происходило в промежутке между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением коричневого масла, которое хроматографировали (10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением 1,5 г продукта 2 в виде клейкого масла, которое перекристаллизовывали из ТВМЕ с получением твердого белого вещества (78%).
Соединение 2
МС: m/z 259,7 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,15 (т, 3H), 1,50-1,95 (м, 6H), 2,40-2,75 (м, 4H), 2,95 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,35 (м, 1H).
В раствор 30 мл метанола, содержащий 3,01 г соединения 9, добавляли 1,5 г Pd(OH)2. Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала завершение реакции в течение ночи. Раствор фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Целит дважды промывали метанолом (20 мл). Органические вещества объединяли и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией (10% МеОН, 90% EtOAc) с получением не совсем белого продукта 1 (1,68 г, 77,4%).
Соединение 1
МС: m/z 232 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 2H), 1,90-2,35 (м, 6H), 3,00 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 4H).
Схема 2:
Методика
Около 2,5 г NaH промывали дважды ТГФ, суспендировали в 100 мл ДМФ, затем к смеси добавляли 8,15 г соединения 7 (38 ммоль). Происходило выделение газа, и через 5 минут добавляли 7,13 г этилиодида (45,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. ЖХ/MС указывала на то, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь охлаждали и к смеси добавляли Н2О. Продукт начинал осаждаться из раствора. Кристаллы собирали фильтрованием с получением 9,7 г соединения 12 (84,7%).
Соединение 12
МС: m/z 303,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,30 (т, 3H), 1,70-1,90 (м, 6H), 2,50 (м, 2H), 3,85-4,00 (м, 6H), 4,50 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,25 (м, 1H).
Смесь соединения 12 (9,7 г, 32,2 ммоль) и 9,72 г PPTS в 50 мл ацетона и Н2О (10:1) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и ацетон выпаривали. Добавление воды к смеси инициировало кристаллизацию с получением 6,85 г продукта 13 (82,3%).
Соединение 13
МС: m/z 259 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (т, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,60 (м, 6H), 3,95 (кв, 2H), 4,85 (м, 1H), 7,10 (м, 4H).
К смеси соединения 13 (6,85 г, 26,5 ммоль), бензиламина (2,84 г, 26,5 ммоль), уксусной кислоты (1,59 г, 26,5 ммоль) в 150 мл дихлорэтана одной порцией добавляли 7,86 г триацетоксиборгидрида натрия (37,1 ммоль, 1,4 экв.). Выделение газа происходило в промежутке между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое фильтровали через колонку (от 5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана до 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением 1,52 г продукта 14 в виде твердого белого вещества и 1,08 г продукта 15 в виде твердого белого вещества.
Соединение 14
МС: m/z 350 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (т, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,65 (м, 4H), 1,95 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,95 (ддд, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,00-7,50 (м, 9H).
Соединение 15
МС: m/z 350 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (м, 5H), 1,90 (м, 2H), 2,10-2,35 (м, 4H), 2,70 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,95 (ддд, 2H), 4,40 (м, 1H), 7,00-7,50 (м, 9H).
В раствор 20 мл метанола, содержащий 0,5 г соединения 14, добавляли 0,3 г Pd(OH)2. Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала завершение реакции в течение ночи. Раствор фильтровали через слой целита, чтобы удалить катализатор. Целит дважды промывали метанолом (20 мл). Органические вещества объединяли и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией (10% МеОН, 90% EtOAc) с получением не совсем белого продукта 3 (300 мг, 50%).
Соединение 3
МС: m/z 232 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (т, 3H), 1,50-1,85 (м, 8H), 2,60 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,95 (ддд, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,10,(м, 3H), 7,30 (м, 1H).
Пример 11
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Основная методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные процедуры:
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1-[4-[(нафт-2-илметил)этиламино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 400,2 (М+1)
1-[4-(норборнан-2-иламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 326,3 (М+1)
1-[4-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 356,4 (М+1)
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 368,2 (М+1)
1-[4-(этиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1-[4-[(индан-2-ил)бензиламино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 466,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,30 (т, 3H), 1,50-1,75 (м, 2H), 1,90 (шир., 2H), 2,02 (шир., 2H), 2,20 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,99 (м, 4H), 3,75 (с, 2H), 3,90 (м, 3H), 4,25 (м, 1H), 6,95-7,45 (м, 13H).
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99%
МС: m/z 384,5
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40-1,90 (м, 24H), 2,30 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 3,90 (ддд, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,30 (м, 1H).
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 399
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (т, 3H), 1,80 (м, 5H), 2,0 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 4,0 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,50 (м, 4H), 7,90 (м, 4H).
1-[4-[(п-бензилоксибензил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 455
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,90 (м, 3H), 2,60 (м, 4H), 3,10 (м, 1H), 3,80 (с, 2H), 4,0 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,10 (м, 6H), 7,50 (м, 6H), 7,90 (м, 1H).
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99%
МС: m/z 369
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (м, 5H), 1,90 (м, 12H), 2,10 (м, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,50 (д, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,30 (м, 3H).
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99%
МС: m/z 395
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (м, 3H), 1,80 (м, 3H), 1,90 (м, 12H), 2,20 (м, 2H), 2,30 (м, 3H), 2,50 (кв, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 7,30 (м, 3H).
1-[4-[(п-фенилбензил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 440,8 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,75 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 4H), 3,35-3,52 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,59 (т, 2H), 7,60-7,72 (м, 6H), 7,78 (д, 2H).
1-[4-[(1,2,3,4-тетрагидронафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 93,9%
МС: m/z 405,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,70 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,39 (шир., 3H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 3,00 (шир., 2H), 3,35 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,72 (шир., 1H), 4,35 (м, 1H), 7,15 (шир., 4H), 7,40 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(4-пропилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 399,6 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,95 (т, 3H), 1,10 (м, 1H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,70 (шир., 5H), 1,80-2,00 (м, 4H), 2,10 (м, 1H), 2,30 (шир., 2H), 2,45 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 373,5 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,95 (д, 6H), 1,25-1,40 (м, 5H), 1,50-1,75 (м, 4H), 1,85 (м, 1H), 1,95 (шир., 2H), 2,30 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 2H), 3,35-3,55 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,70 (д, 1H).
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 411,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,90-2,10 (м, 18H), 2,10-2,50 (м, 5H), 2,82 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 4,35 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,70 (д, 1H).
1-[4-(циклооктиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 95,4%
МС: m/z 385,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,50-2,10 (м, 13H), 2,30 (м, 2H), 2,40-2,52 (м, 3H), 2,80-2,95 (м, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,70 (д, 1H).
1-[4-[(индан-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 391,6 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,70 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 4H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,50 (м, 3H), 4,30-4,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,35 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,72 (д, 1H).
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 399,5 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,40-1,85 (м, 15H), 2,00 (м, 4H), 2,25-2,50 (м, 4H), 2,93 (д, 2H), 3,30 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(4-фенилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 433,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,65 (м, 2H), 1,85-2,20 (м, 8H), 2,25-2,50 (м, 5H), 3,90 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,15-7,40 (м, 6H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-(дибензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 455,6 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 2,00-2,25 (м, 4H), 2,40 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 4,25-4,65 (м, 4H), 7,30 (д, 1H), 7,45-7,58 (м, 10H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-7-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99,1%
МС: m/z 373,3 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,95 (д, 6H), 1,30 (д, 3H), 1,45-1,68 (м, 5H), 1,75 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,18-2,32 (м, 3H), 2,60 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H).
Другие соединения, охватываемые формулами (III) или (IIIA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 12
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ:
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мM HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Мембранный раствор ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мM HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мM Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 3 ниже:
Аффинность в отношении ноцицептина
цис:>10000
цис:>10000
Пример 13
Синтез замещенных бензимидазольных головных групп
Методика
60% Дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,67 г, 16,7 ммоль) промывали безводным пентаном и затем суспендировали в 80 мл безводного ТГФ в атмосфере N2. Добавляли соединение 1 (Европейский патент 0029707) (3,80 г, 11,1 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали до 50°С. Добавляли этилбромид (1,06 мл, 13,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. ТСХ (SiO2, CH2Cl2:MeOH 96:4) показала, что реакция была завершена приблизительно на 40%. Добавляли дополнительные количества гидрида натрия (0,67 г) и этилбромида (1,06 мл). После нагревания при 50°С в течение дополнительных 24 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (1х). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (1х), сушили над MgSO4 и выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Растирание с диэтиловым эфиром давала чистое соединение 2 в виде твердого вещества белого цвета (3,38 г, 82%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,45-1,55 (м, 12H), 1,82 (шир.с, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 4,30 (шир.с, 2H), 4,41 (кв, 2H), 4,82 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 4H).
К раствору соединения 2 (3,60 г, 9,74 ммоль) в 100 мл этилацетата добавляли 25 мл смеси этилацетата и концентрированной HCl (1:1). Смесь тщательно перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и выпаривали досуха. Остаток нейтрализовали 50 мл метанольного раствора аммиака 10:1 и снова выпаривали досуха. Остаток суспендировали в 100 мл смеси МеОН и CH2Cl2 1:1, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением не совсем белого твердого вещества. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью CH2Cl2:МеОН:NН3 (300:10:1) давала чистое соединение 3 в виде белого кристаллического твердого вещества (1,98 г, 76%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,45 (т, 3H), 1,82 (шир.с, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 4,40 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 3H), 7,45 (д, 1H).
Пример 14
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Основная методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные методики:
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (т, 3H), 1,88 (м, 2H), 2,28 (м, ,2H), 2,62 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,48 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,15-7,70 (м, 13H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 96,5%
МС: m/z 466,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,55 (т, 3H), 1,82 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 4,48 (кв, 2H), 4,78 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 7,00 (д, 2H), 7,15-7,65 (м, 11H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 93,9%
МС: m/z
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,55 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,30 (т, 2H), 2,52 (м, 2H), 3,18 (шир.д, 2H), 3,78 (с, 2H), 4,50 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,20-7,90 (м, 11H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
МС: m/z 394,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90-2,28 (м, 21H), 3,10 (м, 4H), 3,62 (м, 2H), 4,42 (кв, 2H), 5,15 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,80 (шир., 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 394,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (д, 3H), 0,98 (д, 3H), 1,15-2,35 (м, 14H), 3,10 (м, 5H), 3,70 (м, 2H), 3,92 (шир.с, 1H), 4,40 (кв, 2H), 5,20 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,80 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 93,9%
МС: m/z 406,6 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25-2,35 (м, 24H), 1,15 (м, 4H), 3,60 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,20-7,80 (м, 4H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 380,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,80 (м, 13H), 1,90 (м, 2H), 2,10 (м, 4H), 3,05 (м, 3H), 3,30 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,42 (кв, 2H), 5,15 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,78 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 94,5%
МС: m/z 462,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (шир.с, 2H), 2,01 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,80 (м, 4H), 3,95 (с, 1H), 4,02 (м, 2H), 4,32 (кв, 2H), 4,65 (м, 1H), 7,00-7,32 (м, 12H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
МС: m/z 464,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,73 (шир.с, 2H), 2,09 (м, 2H), 2,18-2,45 (м, 6H), 2,98 (шир., 2H), 3,93 (т, 1H), 4,35 (кв, 2H), 4,63 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 13H), 7,40 (д, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 94,0%
МС: m/z 400,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,30-1,70 (м, 6H), 1,85 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 2,85 (м, 4H), 3,10 (м, 2H), 4,35 (кв, 2H), 4,71 (м, 1H), 7,00-7,60 (м, 8H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 94,9%
МС: m/z 368,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (д, 6H), 0,95 (д, 3H), 1,12-1,65 (м, 8H), 1,80 (м, 2H), 2,27-2,60 (м, 5H), 2,85 (м, 2H), 4,38 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 3H), 7,45 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 99,2%
МС: m/z 364,7 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,10-2,10 (м, 13H), 2,35 (м, 1H), 2,50-2,70 (м, 3H), 2,70-2,90 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 4,50 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,75 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 92,1%
МС: m/z 386,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,42 (т, 3H), 1,82 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 3,02-3,19 (м, 4H), 3,23 (м, 1H), 4,38 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 7H), 7,45 (д, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 394,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH):d 1,35-2,00 (м, 20H), 2,60-2,85 (м, 6H), 3,40 (м, 2H), 2,52 (кв, 2H), 4,90 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,70 (м, 1H).
2-цианоимино-3-(2-гидрокси)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 396,3 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,52 (дт, 1H), 7,45 (дт, 1H), 7,21 (м, 2H), 4,97 (т, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,38 (т, 2H), 3,76 (кв, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,61 (шир.т, 1H), 2,33 (м, 4H), 1,76-1,37 (м, 16H).
2-цианоимино-3-метоксикарбонилметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 98,3%
МС: m/z 424,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,56 (дд, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,25 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,56 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,34 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,62 (шир.т, 1H), 2,32 (м, 4H), 1,80-1,35 (м, 16H).
2-цианоимино-3-цианометил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 391,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,60 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,33 (д, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,62 (шир.т, 1H), 2,33 (м, 4H), 1,86-1,37 (м, 16H).
2-цианоимино-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 95,4%
МС: m/z 352,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,58 (дд, 1H), 7,49 (дд, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,55 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 4,34 (т, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 1,80-1,30 (м, 18H), 0,90 (т, 3H).
2-цианоимино-3-(2-метансульфонамидо)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 473,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,53 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,23 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,35 (т, 2H), 3,37 (т, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,60 (шир.т, 1H), 2,31 (м, 4H), 1,76-1,37 (м, 15H).
2-цианоимино-3-ацетамидо-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 409,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,75 (с, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,20 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,55 (м, 1H), 3,33 (д, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,62 (шир.т, 1H), 2,30 (м, 4H), 1,80-1,37 (м, 15H).
2-цианоимино-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 97,5%
МС: m/z 409,9 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,45 (дд, 1H), 7,14 (м, 3H), 4,57 (с, 2H), 4,50 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 2,61 (шир.т, 1H), 2,33 (м, 4H), 1,75-1,37 (м, 15H).
2-цианоимино-3-(2-диметиламино)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 423,3 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,60-6,96 (м, 4H), 6,54 (2H, с), 4,65 (м, 1H), 4,40 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,90 (м, 1H), 2,63 (м, 3H), 2,56-2,37 (м, 4H), 1,85-1,35 (м, 15H).
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-3-гидроксиметил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-7-азабензимидазол
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-2,6-этан-4-он-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
Другие соединения, охватываемые формулой (IV) или (IVA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 15
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ:
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мM HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Мембранный раствор ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мM HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мM Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 4 ниже:
Аффинность в отношении ноцицептина
Пример 16
Аффинность в отношении μ рецептора для соединений определяли в соответствии со следующим анализом:
Раствор мембран µ опиоидного рецептора получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,075 мкг/мкл желаемого мембранного белка, 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мM HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мкл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мM Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мкл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (MicroScint20; Packard) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты для некоторых соединений представлены в таблице 5 ниже:
Аффинность в отношении μ рецептора
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2265018C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2002 |
|
RU2314298C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ХИНОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2384571C2 |
| АНАЛОГИ НОНИЦЕПТИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2268883C2 |
| АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ | 2010 |
|
RU2549547C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ JAK | 2012 |
|
RU2632870C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ХРОМАНЫ | 2015 |
|
RU2718060C2 |
| АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ | 2010 |
|
RU2569298C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФЕРМЕНТА FAAH | 2005 |
|
RU2376305C2 |
| КЛАСС БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХИМЕРНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО РАЗРУШЕНИЯ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2825000C2 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям
где D представляет фенил; n представляет 0; А, В и Q представляют водород; Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого C1-3алкилена; R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, бензила, 6-членной моноциклической, 9-10-членной бициклической ароматической углеродсодержащей кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V): 
,
где X1 и Х3 представляют О; и где указанный алкил, циклоалкил или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3алкила, циано, фенила, при этом указанный фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена. Изобретение также относится к соединениям формул (IA), (II), (IIA), (III), (IIIA):
Значения радикалов указанных соединений представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора рецептора ORL1 или µ опиоидного рецептора, содержащей эффективное количество соединения изобретения, к способу лечения боли и к способу модулирования фармакологического ответа от опиоидного рецептора, включая ORL1 рецептор или µ опиоидный рецептор. 13 н. и 28 з. п. ф-лы, 5 табл.
1. Соединение формулы (I)
где D представляет фенил;
n представляет 0;
А, В и Q представляют водород;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого C1-3алкилена;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, бензила, 6-членной моноциклической, 9-10-членной бициклической ароматической углеродсодержащей кольцевой системы и спирокольцевой системы формулы (V):
где X1 и Х3 представляют О;
и где указанный алкил, циклоалкил или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3алкила, циано, фенила, при этом указанный фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, циклопентил-, циклогексил- или гексил-.
3. Соединение по п.1, в котором ZR1 представляет цианометил.
4. Соединение по п.1, в котором ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил.
5. Соединение формулы (IA):
где n представляет 0;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -CH2-;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С3-8циклоалкила, бензила, 6-членной моноциклической, 9-10-членной бициклической ароматической углеродсодержащей кольцевой системы и спирокольцевой системы формулы (V):
в которой X1 и Х2 представляют О;
в которой указанный алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3алкила, циано, фенила, при этом указанный фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена;
или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п.5, в котором R1 представляет алкил, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
7. Соединение по п.5, в котором R1 представляет циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из циклогексила, циклогептила, циклооктила или норборнила.
8. Соединение по п.5, в котором R1 представляет тетрагидронафтил, декагидронафтил или дибензоциклогептил.
9. Соединение по п.5, в котором R1 представляет фенил или бензил.
10. Соединение по п.5, в котором R1 представляет 9-10-членное бициклическое углеродсодержащее ароматическое кольцо.
11. Соединение по п.10, в котором указанное бициклическое ароматическое кольцо
представляет собой инденил или нафтил.
12. Соединение по п.5, в котором Z представляет связь.
13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
3-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундека-9-ил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
3-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2Н-бензоксазол-2-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Соединение формулы (II):
где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
R представляет C1-3алкил;
n представляет 0;
D представляет 6-членную ароматическую группу;
А, В и Q представляют независимо водород, C1-3алкил;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого C1-3алкилена;
R1 выбран из группы, состоящей из С1-10алкила, С3-12циклоалкила, бензила, моноциклической 6-членной арильной кольцевой системы;
где указанный алкил, циклоалкил или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, фенила, бензилокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.14, в котором D представляет фенил.
16. Соединение по п.14, в котором ZR1 выбран из группы, состоящей из циклогексилэтила-, циклогексилметила-, циклопентилметила-, фенилэтила-, циклопентила-, циклогексила- или гексила-.
17. Соединение по п.14, в котором ZR1 представляет цианометил.
18. Соединение по п.14, в котором ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил.
19. Соединение формулы (IIA):
где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-;
n представляет 0;
R и Q являются одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, состоящей из C1-3алкила;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, С3-12циклоалкила, бензила, моноциклической 6-членной арильной кольцевой системы;
где указанный алкил, циклоалкил, бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, фенила, бензилокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение по п.19, в котором Q представляет метил.
21. Соединение по п.19, в котором R представляет метил, этил или этилиден.
22. Соединение по п.19, в котором R1 представляет алкил, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила или гексила.
23. Соединение по п.19, в котором R1 представляет циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из циклогексила, циклогептила, циклооктила, циклононила, циклодецила и норборнила.
24. Соединение по п.19, в котором R1 представляет фенил или бензил.
25. Соединение по п.19, в котором Z представляет связь.
26. Соединение по п.19, в котором пунктирная линия представляет двойную связь.
27. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
3-этилиден-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этилиден-1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(бензил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(4-(1-метилэтил)циклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-3-метил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
и его фармацевтически приемлемых солей.
28. Соединение формулы (III):
где R представляет C1-3алкил;
n представляет 0;
D представляет 6-членную ароматическую группу;
Z представляет систему циклоалкиламина формулы (VI):
где А, В и Q представляют водород;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, С3-12циклоалкила, бензила, 10-членной бициклической арильной кольцевой системы;
где указанный циклоалкил или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-10алкила, фенила, бензилокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
29. Соединение по п.28, в котором D представляет фенил.
30. Соединение формулы (IIIA):
где n представляет 0;
Z представляет систему циклоалкиламина формулы (VI):
R представляет C1-3алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, С3-12циклоалкила, бензила, 10-членной бициклической арильной кольцевой системы;
где указанный циклоалкил или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-10алкила, фенила, бензилокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
31. Соединение по п.30, в котором R1 представляет алкил, выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила.
32. Соединение по п.30, в котором R1 представляет циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из циклогексила, циклогептила, циклооктила, циклононила, циклодецила и норборнила.
33. Соединение по п.30, в котором R1 представляет тетрагидронафтил или декагидронафтил.
34. Соединение по п.30, в котором R1 представляет бензил.
35. Соединение по п.30, в котором R1 представляет 10-бициклическое ароматическое кольцо.
36. Соединение по п.35, в котором указанное бициклическое ароматическое кольцо представляет собой инденил или нафтил.
37. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1-[4-(норборнан-2-иламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(п-бензилоксибензил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-(дибензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(п-фенилбензил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(1,2,3,4-тетрагидронафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(4-пропилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-(циклооктиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(индан-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(4-фенилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-7-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она; и
его фармацевтически приемлемые соли.
38. Соединение, выбранное из
1-[4-[(нафт-2-илметил)этиламино]циклогексил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-[(индан-2-ил)бензиламино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она;
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она.
39. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора рецептора ORL1 или µ опиоидного рецептора, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1, 5, 13, 14, 19, 27, 28, 30, 37 или 38, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
40. Способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества анальгезирующего соединения по любому из пп.1, 5, 13, 14, 19, 27, 28, 30, 37 или 38.
41. Способ модулирования фармакологического ответа от опиоидного рецептора, включая ORL1 рецептор или µ опиоидный рецептор, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1, 5, 13, 14, 19, 27, 28, 30, 37 или 38.
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(2-ПИРИДИЛ) ПИРАЗОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(2-ПИРИДИЛ) ПИРАЗОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (ВАРИАНТЫ), ИНСЕКТОАКАРИЦИДОНЕМАТОЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ, КЛЕЩАМИ И НЕМАТОДАМИ | 1992 |
|
RU2088580C1 |
| US 5661169 А, 26.08.1997 | |||
| US 4215119 A, 29.07.1980 | |||
| US 3325499 А, 13.06.1967. | |||
