РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/905639, поданной 18 ноября 2013 года, и предварительной заявки на патент США №62/054811, поданной 24 сентября 2014 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[2] Настоящее изобретение относится к ингибиторам бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET), пригодным для лечения заболеваний или нарушений, связанных с модуляцией бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET). В частности, изобретение относится к соединениям и композициям для ингибирования бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET), к способам лечения, предотвращения или ослабления заболеваний или нарушений, связанным с ингибированием бромодоменов семейства бромо- и экстратерминальных доменов (BET), и к способам синтеза указанных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[3] У млекопитающих семейство белков, содержащих бромо- и экстратерминальный домен (BET), включает четыре члена: BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, каждый из которых содержит два бромодомена (BRD): консервативный N-терминальный бромодомен (бромодомен 1 [BD1]) и С-терминальный бромодомен (бромодомен 2 [BD2]). Было показано, что белки семейства BET играют важную роль при пролиферации клеток и прогрессировании клеточного цикла.
[4] Как известно, белки, содержащие бромодомен, задействованы в регуляции транскрипции. В общем случае бромодомены присутствуют в белках, регулирующих структуру хроматина и экспрессию генов. Наличие указанных белков требуется для системной экспрессии различных генов роста и антиапоптотических генов. Кроме того, указанные белки влияют на прогрессирование цикла разнообразных клеток, так как множество ядерных белков содержат бромодомены, взаимодействующие с хроматином, такие как ацетилтрансферазы гистонов. Нарушение функции белков, содержащих бромодомен, связывают с развитием ряда заболеваний, в частности с развитием рака (Muller, S. Filippakopoulos, P. Knapp, S. (2011), Bromodomains as therapeutic targets. Expert Rev. Mol. Med. 13: e29). Бромодомены также задействованы в воспалительных процессах (Nicodeme et al, Nature, 2010, Vol. 468, стр. 1119).
[5] Белок BRD4, представляющий собой генный продукт, содержит 1362 аминокислоты. Домен BRD4 BD1 включает остатки ~75-147; BRD4 BD2 включает остатки ~368-440; таким образом, каждый имеет длину, составляющую 73 остатка. Для задач биохимического скрининга, биофизики или рентгеновской кристаллографии экспрессируются и используются различные белковые конструкты, содержащие дополнительные N- и С-терминальные остатки, присоединенные к обоим бромодоменам. Кроме того, также используют белковые конструкты, в которых оба бромодомена экспрессируются внутри одного белка (всего ~400 остатков а/к).
[6] Белок состоит из четырех альфа-спиралей, все из которых являются левозакрученными, что полностью отличается от природы белков, которые организованы в виде разнообразных последовательностей. Спирали (αZ, αA, αC и αB) распределены таким образом, что спирали Z и А взаимодействуют друг с другом с образованием длинной «петли ZA», и спирали С и В взаимодействуют друг с другом с образованием короткой «петли ВС» (Dhalluin С., Carlson J.E., Zeng L., Не С., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6). Указанные петли образуют гидрофобные карманы в белке, где происходит взаимодействие белка с ацетилированными остатками лизина. Исследования мутагенеза позволяют предположить, что обеспечиваемые этим контакты гидрофобных и ароматических остатков, происходящие между двумя межспиральными петлями, напрямую связаны со структурной стабильностью белка (Dhalluin С., Carlson J.E., Zeng L., Не С., Aggarwal A.K., Zhou M.M. (1999), Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399, 491-6).
[7] Уже давно было выдвинуто предположение о том, что бромодомены могут играть важную роль при ремоделировании хроматина. За последние годы было определено, что определенные белки, принадлежащие к семейству, содержащему тандемные бромодомены, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, являются основными эпигенетическими регуляторами при раке человека. Таким образом, указанные тандемные бромодомены, вероятно, играют особенно жизненно важную роль для пролиферации и дифференцировки при раке человека. Например, BRD4 влияет на микросреду и уровень выживаемости при раке груди (Crawford, N.P, Alsarraj, J., Lukes, L., Walker, R.C., Officewala, J.S., Yang, H.H., Lee, M.P., Ozato, K., Hunter, K.W. (2008), Bromodomain 4 Activation Predicts Breast Cancer Survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105(17): 6380-6385). BRD4 также задействован при саркоме Капоши, a BRD2 влияет на некоторые лейкозы смешанного происхождения (Guo, N., Faller, D.V., Denis, G.V., Activation-Induced Nuclear Translocation of RINGS (2001), J. Cell Sci. 113(17): 3085-3091). Кроме того, генетический нокдаун под действием РНКи или воздействием на клетки с применением ингибиторов BET приводили к значительной понижающей регуляции транскрипции MYC, мутированный вариант которого обнаруживают при многих раковых заболеваниях (Delmore J.E., Issa G.C., Lemieux M.E., Rahl, P.B., Shi J., Jacobs H.M. (2011), BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc. Cell.146: 904-17). Таким образом, ингибирование указанных взаимодействий и воздействие на клетки ингибиторами BET приводит к значительной понижающей регуляции транскрипции. Указанное выше, в свою очередь, обеспечивает новую фармакологическую стратегию лечения рака для медицинского сообщества.
[8] Склонность бромодоменов образовывать крайне разнообразные по природе последовательности остается серьезным препятствием для разработки высокоактивных и эффективных ингибиторов бромодоменов (Dawson, M.A, Prinjha, R.K., Dittman, A. Giotopoulos, G. Bantcheff, M., Chan, W-I., Robson, S.C., Chung, C., Hopf, C., Savitski, M.M., Hutmacher, C., Gudgin, E., Lugo, D., Beinke, S., Chapman. T.D., Roberts, E.J., Soden. P.E., Auger, K.R., Mirguet, O., Doehner, K., Delwel, R., Burnett, A.K., Jeffrey, P., Drewes, G., Lee, K., Huntly, B.J.P. and Kouzarides, T. (2011), Inhibition of BET recruitment of chromatin as an effective treatment of ML1-fusion leukemia. Nature. 0: 1-5; Picaud, S., Da Costa, D. Thanasopoulou, A., Filippakopoulos, P., Fish, P., Philpott, M., Federov, O. Brennan, P., Bunnage, M.E., Owen, D.R., Bradner, J.E., Taniere, P., O'Sullivan, В., Muller, S, Schwaller, J., Stankovic, Т., Knapp, S., PFI-1 - A highly Selective Protein Interaction Inhibitor Targeting BET Bromodomains, Cancer Res., 73(11), 2013, 3336-3346). Таким образом, несмотря на очевидный потенциал применения в качестве терапевтических противораковых агентов, в настоящее время на рынке отсутствуют одобренные ингибиторы бромодоменов. Поэтому сохраняется значительная потребность в новых и высокоактивных модуляторах бромодоменов BET, представляющих собой небольшие молекулы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[9] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы I:
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
W представляет собой О, S, С(O) или CHR3;
Х представляет собой N или CR4;
Y представляет собой N или CR6;
Z представляет собой N или CR7;
R1 представляет собой водород, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил;
R2 представляет собой водород или NRaRb;
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил;
R4 представляет собой водород, -(СН2)nRd, -O(СН2)nRd, -N(CH2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd или -O(СН2)nS(O)2Rd;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, -(C1-С6)-алкилен-арил, -(С1-С6)-алкилен-гетероарил, -(С1-С6)-алкилен-гетероциклоалкил, -(CRaRb)nORc, -(CRaRb)nRc, -O(CRaRb)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb или Rc, причем указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой Ra, -ORa, -NRa или гетероциклоалкил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород, галоген, C1-С6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, причем C1-С6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более Re;
Rc представляет собой -NH2, ОН, -NH(C1-C6 алкил), -O(СН2)nNRaRb, -NH(C1-C6 алкокси), -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -С(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(СН2)nS(O)2СН3, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRa-S(O)2Rb, -NHC(O)Ra, C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, циано или оксо, причем C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более Re;
или два расположенные по соседству Rc могут быть объединены с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием карбоцикла или гетероцикла;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси, C2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
Re представляет собой водород, галоген, ОН, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, оксо, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкокси или S(O)2(C1-C6 алкил); и
n равен 0, 1 или 2.
[10] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.
[11] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу модуляции одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, гидрата, сольвата, пролекарства, изомера или таутомера.
[12] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, гидрата, сольвата, пролекарства, изомера или таутомера.
[13] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I.
[14] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения у пациента, связанному с ингибированием одного или более бромодоменов семейства BET. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного в настоящей заявке, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[15] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к противозачаточному средству для мужчин, содержащему терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанного в настоящей заявке.
[16] В настоящем изобретении предложены ингибиторы доменов BET, которые представляют собой терапевтические агенты для лечения заболеваний, таких как рак, воспаление, метаболические и неврологические нарушения и инфекционные заболевания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[17] Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые могут модулировать активность бромодоменов семейства BET, например, бромодоменов BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. В изобретении предложены способы лечения, предотвращения или ослабления заболевания или нарушения, связанного с бромодоменами BET, путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, гидрата, сольвата, пролекарства, изомера или таутомера. Способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных заболеваний и нарушений, зависящих от бромодоменов BET, путем ингибирования активности бромодоменов BET. Ингибирование бромодоменов BET обеспечивает новый подход для лечения, предотвращения или ослабления заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак, воспалительные заболевания, диабет и ожирение, а также для разработки противозачаточных средств для мужчин.
[18] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы I
[19] и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам или таутомерам, где W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re и n являются такими, как описано выше.
[20] Изобретение подробно описано далее в прилагаемом описании. Несмотря на то, что для реализации или исследования настоящего изобретения можно применять способы и материалы, схожие или эквивалентные тем, что описаны в настоящей заявке, далее приведено описание иллюстративных способов и материалов. Другие отличительные признаки, объекты и преимущества изобретения будут очевидны после изучения описания и формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множество объектов, если контекст явным образом не требует иного. Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, общепринятое специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Содержание всех патентов и публикаций, приведенных в настоящем описании, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
Определения
[21] Следующие термины, используемые выше и далее в настоящем описании, если не указано иное, имеют следующие значения. Если определение отсутствует, то следует использовать традиционное определение, известное специалистам в данной области техники.
[22] Согласно настоящему описанию термины «включающий», «состоящий» и «содержащий» используют в открытом неограничивающем значении.
[23] Формы единственного числа используют в настоящем описании для описания одного или более чем одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического заявленного объекта. Например, «элемент» обозначает один элемент или более чем один элемент.
[24] Термин «и/или» используют в настоящем описании для обозначения «и» или «или», если не указано иное.
[25] Для предложения более сжатого описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем описании, приведены без использования термина «примерно». Следует понимать, что независимо от использования термина «примерно», каждое числовое значение относится к приведенному фактическому значению, а также к приближению указанного значения, которое может быть достоверно выведено на основании традиционной практики в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения указанной величины. Если выход приведен в пересчете на проценты, то указанный выход относится к отношению массы фрагмента, для которого указан выход, к максимальному количеству указанного фрагмента, которое можно получать при конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
[26] «Пациент» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или примата, отличного от человека, такого как мартышка, шимпанзе, бабуин или резус. «Пациент» включает человека и животных.
[27] Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, фермент или гормон, которая блокирует или иным образом нарушает конкретную биологическую активность.
[28] Термин «ингибитор бромодомена» обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с распознаваемыми ацетилированными белками. В одном из вариантов реализации ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание любого одного или комбинации бромодоменов с ацетилированными остатками лизина. В дополнительном варианте реализации ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с ацетилированными остатками лизина в гистонах, в частности в гистонах Н3 и Н4.
[29] Термин «ингибитор бромодомена семейства BET» или «ингибитор бромодомена белков семейства BET» обозначает соединение, которое ингибирует связывание бромодоменов BET (бромодомен и экстратерминальный домен) BRD2 BD1, BRD2 BD2, BRD3 BD1, BRD3 BD2, BRD4 BD1, BRD4 BD2, BRDT BD1 или BRDT BD2. В одном из вариантов реализации ингибиторы бромодомена семейства BET представляют собой соединения, имеющие формулы I-IV. Согласно другому варианту реализации ингибиторы бромодомена семейства BET представляют собой соединения, выбранные из таблицы 1.
[30] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» при использовании в отношении соединения относятся к количеству, соединения, которое является достаточным для обеспечения желаемого биологического результата. Указанный результат может представлять собой снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, такое как предложено в настоящем описании, требуемое для клинически значимого ослабления заболевания. Специалисты в данной области техники могут определять соответствующее «эффективное количество» в каждом отдельном случае при помощи стандартных экспериментальных испытаний. Таким образом, выражение «эффективное количество» в общем случае относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтическое действие. В настоящем случае активное вещество представляет собой ингибитор бромодоменов белков BET.
[31] Согласно настоящему описанию термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и обозначают отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или снижение тяжести симптомов, которые будут развиваться или развития которых можно ожидать. Таким образом, указанные термины включают ослабление существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение причин симптомов, подавление нарушения или заболевания, например, блокировку развития нарушения или заболевания, ослабление нарушения или заболевания, обращение вспять нарушения или заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или остановку или облегчение симптомов заболевания или нарушения.
[32] Термин «нарушение» используют взаимозаменяемо с терминами, обозначающими заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.
[33] Использование терминов «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» предполагает материалы, которые являются нежелательными по биологическим или иным причинам, вещество можно вводить индивидууму в отсутствие каких-либо значительных нежелательных биологических эффектов или нежелательного взаимодействия с компонентами композиции, в которой содержится указанное вещество.
[34] Термин «носитель», используемый в настоящем описании, охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители и обозначает материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, применяемый для переноса или транспорта фармацевтического агента из одного органа или участка организма в другой орган или участок организма субъекта. Вспомогательные вещества следует выбирать с учетом совместимости и профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Типовые вещества-носители включают, например, связывающие вещества, суспендирующие агенты, разрыхлители, агенты-наполнители, поверхностно-активные вещества, агенты, повышающие растворимость, стабилизаторы, смазывающие вещества, увлажнители, разбавители и т.д.
[35] «Фармацевтически приемлемые вещества-носители» могут включать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, фосфат трикальция, фосфат дикалия, стеароиллактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и т.д. См., например, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
[36] Согласно настоящему описанию термин «субъект» охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса Млекопитающих: человека, приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.д. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и т.д. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения млекопитающее представляет собой человека.
[37] Настоящее изобретение также включает «пролекарства» соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарство» обозначает соединение, которое может превращаться in vivo посредством метаболизма (например, путем гидролиза) в предложенное соединение или активный ингредиент. Пролекарства можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. При помощи указанных способов в общем случае проводят модификацию соответствующей функциональной группы, например, гидрокси-, амино-, карбоксильных групп и т.д. в данном соединении. Тем не менее, исходные функциональные группы можно получать из указанных модифицированных функциональных групп при помощи традиционной обработки или in vivo. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидрокси- или аминофункциональных групп в соединениях согласно настоящему изобретению, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и т.д.) и т.д. Как известно, пролекарства усиливают различные желательные качества фармацевтических средств (например, растворимость, биодоступность, характеристики получения, транспортировки, фармакодинамику и т.д.), поэтому соединения согласно настоящему изобретению можно доставлять в форме пролекарства. Пролекарства, например, могут обеспечивать биодоступность при пероральном введении, даже если исходное лекарственное средство ей не обладает. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства соединений, заявленных в настоящем изобретении, способы их доставки и содержащие их композиции. В общем случае, пролекарства представляют собой производные лекарственных средств, как таковых, которые после введения претерпевают конверсию или метаболизм с образованием физиологических активных частиц. Конверсия может быть спонтанной, такой как гидролиз в физиологической среде, или может катализироваться ферментами. Пролекарства включают соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, деаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизовать, этерифицировать, алкилировать, деалкилировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать и/или дефосфорилировать с получением активного соединения.
[38] Термин «IC50», используемый в настоящем описании, относится к концентрации, при которой измеряемая активность, фенотип или ответ, например, рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения IC50 можно оценивать при помощи соответствующей кривой зависимости доза-ответ, например, на глаз или с использованием соответствующей подстановки в кривую или статистического программного обеспечения. Более точные значения IC50 можно определять при помощи анализа нелинейной регрессии.
[39] Термины «вводимый», «введение» или «вводить», используемые в настоящем описании, относятся к непосредственному введению предложенного соединения или фармацевтически приемлемой соли предложенного соединения или композиции субъекту или к введению пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, в результате чего в организме субъекта, включая животное, нуждающегося в лечении, за счет приведения указанного индивидуума в контакт с активным соединением или иного воздействия может появляться эквивалентное количество указанного соединения.
[40] Согласно настоящему описанию «алкил» обозначает линейную цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Типовые насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.д. и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и т.д. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть линейными или разветвленными. Согласно настоящему описанию «низший алкил» обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
[41] Согласно настоящему описанию «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь в алкенильной группе может быть несопряженной или сопряжена с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этигексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и т.д. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, такой как определено в настоящем описании, также может быть разветвленным или линейным.
[42] Согласно настоящему описанию «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь в алкильной группе может быть несопряженной или сопряжена с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.д. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[43] Термин «алкилен» или «алкиленил» относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше одновалентных алкильных групп может представлять собой алкилен, если из алкила удалить второй атом водорода. Алкилен, такой как определено в настоящем описании, также может представлять собой C1-С6 алкилен. Алкилен также может представлять собой C1-C4 алкилен. Типовые алкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими, -СН2, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -CH2CH(СН3)-, -СН2С(СН3)2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и т.д.
[44] Термины «трифторметил», «сульфонил» и «карбоксил» относятся к CF3, S(O)2 и С(O)ОН, соответственно.
[45] Термин «гидроксил» или «гидрокси» обозначает группу ОН.
[46] Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, такую как определено выше, где алкильная группа замещена одной или более группами ОН. Примеры гидроксиалкильных групп включают НО-СН2-, HO-CH2-CH2-, и СН3-СН(ОН)-.
[47] Термин «алкокси», используемый в настоящем описании, относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему 1-12 атомов углерода, а также терминальный «О» в цепи, т.е. к -О(алкилу). Примеры алкоксигрупп включают без ограничений метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или пентокси-группы.
[48] «Аралкил» или «арилалкил» обозначает C1-С6 алкильную группу, такую как определено выше в настоящем описании, замещенную арильным кольцом, содержащим от 3 до 24 атомов в кольце. Например, арилалкильные группы, описанные в настоящей, заявке, могут иметь следующую формулу 
, где n представляет собой целое число от 1 до 6. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинилметил. Связь с исходным фрагментом проходит через алкил.
[49] «Циклоалкилалкил» обозначает моноциклические насыщенные углеводородные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода, дополнительно замещенные C1-С6 алкильными группами. В общем случае циклоалкилалкильные группы, описанные в настоящей заявке, имеют следующую формулу 
, где m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 1 до 16.
[50] «Гетероциклоалкил-алкил» обозначает C1-С6 алкильную группу, такую как определено выше в настоящей заявке, замещенную гетероциклоалкильным кольцом, содержащим от 3 до 24 атомов в кольце. Например, гетероциклоалкил-алкильная группа может иметь следующую структуру 
, где n представляет собой целое число от 1 до 6. Связь с исходным фрагментом проходит через алкил.
[51] «Гетероарилалкил» обозначает C1-С6 алкильную группу, такую как определено выше в настоящей заявке, замещенную гетероарильным кольцом, содержащим от 5 до 24 атомов в кольце. Например, гетероарилалкильная группа может иметь следующую структуру 
, где n представляет собой целое число от 1 до 6. Связь с исходным фрагментом проходит через алкил.
[52] Также следует понимать, что любой атом углерода, а также гетероатом, имеющий незанятые валентности, приведенный в тексте, на схемах, в примерах и таблицах в настоящем описании, содержит достаточное количество атомов водорода, чтобы удовлетворять правилу валентностей.
[53] Согласно настоящему описанию указание на водород при желании также может относиться к замещению на дейтерий. Термин «дейтерий», используемый в настоящем описании, обозначает стабильный изотоп водорода, имеющий равное количество протонов и нейтронов.
[54] Термин «галоген-» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[55] Термин «галогеналкил», используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.
[56] Термин «галогеналкокси», используемый в настоящем описании, относится к алкоксигруппе, такой как определено в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.
[57] Термин «циано», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, в котором атом углерода соединен с атомом азота посредством тройной связи, т.е. C≡N.
[58] Термин «амин», используемый в настоящем описании, относится к первичным (R-NH2, R≠Н), вторичным (R2-NH, R≠Н) и третичным (R3-N, R≠Н) аминам. Предполагается, что замещенный амин обозначает амин, где по меньшей мере один из атомов водорода заменен на заместитель.
[59] Термин «амино», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. В частности, в термин «амино» включены NH2, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)2 или диалкиламино, амид, карбамид, мочевина и сульфамидные заместители.
[60] Термин «(амино)алкокси» или «аминоалкокси», используемый в настоящем описании, обозначает алкоксигруппу, такую как определено выше в настоящем описании, где линейная или разветвленная углеводородная цепь в алкокси замещена одной или более аминогруппами.
[61] Термин «аминоалкил» или «амино(алкил)», используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем описании, замещенной одной или более аминогруппами.
[62] Термин «алкиламино», используемый в настоящем описании, относится к амино- или NH2-группе, где один из атомов водорода заменен на алкильную группу, такую как определено выше в настоящем описании, т.е. к группе -NH-алкил. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, метиламино (т.е. -NHCH3), этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино.
[63] Термин «диалкиламино». используемый в настоящем описании, относится к амино- или NH2-группе, где оба атома водорода заменены на алкильные группы, такие как определено выше в настоящем описании, т.е. к группе -N(алкил)2. Алкильные группы при аминогруппе могут представлять собой одинаковые или различные алкильные группы. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, диметиламино (т.е. -N(CH3)2), диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, метил(этил)амино, метил(бутил)амино и т.д.
[64] Термин «арилокси» относится к арильному кольцу, такому как определено в настоящем описании, содержащему терминальный «О», т.е. Ar-O-, где Ar представляет собой арил. Примеры арилоксигрупп включают без ограничений фенокси, бифенокси и нафтилокси.
[65] Термин «метилендиокси», используемый в настоящем описании, обозначает функциональную группу структурной формулы -O-СН2-O-, которая соединена с молекулой посредством двух химических связей через атомы кислорода.
[66] Согласно настоящему описанию «алкоксиалкил» обозначает алкильную группу, такую как определено в настоящем описании, дополнительно замещенную одной или более алкоксигруппами, такими как определено в настоящем описании, т.е. группу алкил-O-алкил-.
[67] Термин «(алкоксиалкил)амино», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель на основе аминогруппы, содержащий по меньшей мере одну алкоксиалкильную группу, такую как определено выше, и по меньшей мере одну аминогруппу, такую как определено выше.
[68] Если отсутствуют иные конкретные определения, термин «арил» относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух ароматических колец (бициклическая система и т.д.) ароматические кольца в арильной группе могут быть объединены через одну связь (например, бифенил) или конденсированы друг с другом (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, при любом положении. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещены. Кроме того, при наличии двух конденсированных колец арильные группы, определенные в настоящем описании, могут содержать ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Типовые системы колец в указанных арильных группах включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталинил, тетрагидробензоаннуленил и т.д.
[69] Если отсутствуют иные конкретные определения, «гетероарил» обозначает одновалентный моноциклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 18 атомов в кольце, или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, О или S, где оставшиеся атомы в кольце представляют собой С. Гетероарил, такой как определено в настоящем описании, также обозначает бициклическую гетероароматическую группу, где гетероатом выбран из N, О или S. Ароматический радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензотиофен, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, бензоимидазолил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-d]пиридинил, пирроло[1,2-a]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ2-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, 1Н-пиридо[3,4-b][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, при наличии двух конденсированных колец гетероарильные группы, определенные в настоящем описании, могут содержать ненасыщенные или частично насыщенные кольца, конденсированные с полностью насыщенным кольцом.
[70] Согласно настоящему описанию термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 18 атомов углерода в кольце. Циклоалкильное кольцо или карбоцикл может быть необязательно замещено(-н) одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, при любом положении. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничений циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[2.2.2]октенил, декагидронафталинил, октагидро-1H-инденил, циклопентенил, циклогексенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, октагидропенталенил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,3а-тетрагидропенталенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[2.1.0]пентанил, спиро[3.3]гептанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, бицикло[2.2.2]октанил, 6-метилбицикло[3.1.1]гептанил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептанил и их производные.
[71] Согласно настоящему описанию термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или частично насыщенной моноциклической или конденсированной или спиро-полициклической кольцевой структуре, содержащей атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, где отсутствуют делокализованные π-электроны (ароматичность), распределенные по атомам углерода или гетероатомам в кольце. Гетероциклоалкильная кольцевая структура может быть замещена одним или более заместителями. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, S-оксид тиоморфолинила, S-диоксид тиоморфолинила, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, гомотропанил, дигидротиофен-2(3Н)-онил, 1,1-диоксид тетрагидротиофена, 2,5-дигидро-1H-пирролил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, дигидрофуран-2(3Н)-он, 1,3-диоксолан-2-он, 1,1-диоксид изотиазолидина, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидрооксазолил, оксиранил, пиразолидинил, 4Н-1,4-тиазинил, тиоморфолинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиразинил, 1,3-оксазинан-2-он, 1,1-диоксид тетрагидро-2Н-тиопирана, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 1,1-оксид 1,2-тиазепана, октагидро-2Н-хинолизинил, 1,3-диазабицикло[2.2.2]октанил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азаспиро[4.5]декан, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, 2,8-диазаспиро[5.5]ундеканил, 2-азаспиро[5.5]ундеканил, 3-азаспиро[5.5]ундеканил, декагидроизохинолинил, 1-оксо-8-азаспиро[4.5]деканил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 1,4'-бипиперидинил, азепанил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 1,4-диазепанил, феноксатиинил, бензо[b][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, 4-(пиперидин-4-ил)морфолинил, 3-азаспиро[5.5]ундеканил, декагидрохинолинил, пиперазин-2-он, 1-(пирролидин-2-илметил)пирролидинил, 1,3'-бипирролидинил и 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепинил.
[72] Предполагается, что числовые диапазоны, используемые в настоящем описании, включают последовательность целых чисел. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 4», включает 0, 1, 2, 3 и 4.
[73] Согласно настоящему описанию термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более подходящих заместителей, где заместители могут быть присоединены к указанной группе или фрагменту через одно или более положений. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может означать, что циклоалкил соединен с одним атомом арила при помощи связи или конденсирован с арилом и содержит два или более общих атомов.
[74] Согласно настоящему описанию термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместители.
[75] Следует понимать, что термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но необязательно) быть связан с другими заместителями (например, с гетероатомами). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т.е. чистый углеводород). В качестве альтернативы указанная необязательно замещенная алкильная группа может содержать заместители, отличные от водорода. Например, по любому положению цепи может быть присоединен атом галогена, гидроксильная группа или любой другой заместитель, описанный в настоящей заявке. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы, но не обязательно содержит какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, подходящие в качестве необязательных заместителей описанных групп, включают без ограничений оксо, -галоген, C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, -OC1-С6 алкенил, -OC1-С6 алкинил, -C1-С6 алкенил, -C1-С6 алкинил, -ОН, CN (циано), -CH2CN, -ОР(O)(ОН)2, -С(O)ОН, -OC(O)C1-C6 алкил, -C(O)C1-C6 алкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-циклоалкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-гетероциклоалкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-арил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-гетероарил, -ОС(O)ОС1-С6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -С(O)NH-циклоалкил, -C(O)N(C1-C6 алкил)циклоалкил, -С(O)NH-гетероциклоалкил, -C(O)N(C1-C6 алкил)гетероциклоалкил, -C(O)NH-арил, -C(O)N(C1-C6 алкил)арил, -С(O)NH-гетероарил, -C(O)N(C1-C6 алкил)гетероарил, -S(O)2-C1-С6 алкил, -S(O)2-С1-С6 галогеналкил, -S(O)2-циклоалкил, -S(O)2-гетероциклоалкил, -S(O)2-арил, -S(O)2-гетероарил, -С0-С6 алкиленил-S(O)2NH2, -S(O)2NHC1-C6 алкил, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2NH-циклоалкил, -S(O)2NH-гетероциклоалкил, -S(O)2NH-арил, -S(O)2NH-гетероарил, -NHS(O)2C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2(С1-С6 алкил), -NHS(O)2-арил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-арил, -NHS(O)2-гетероарил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-гетероарил, -NHS(O)2-циклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-циклоалкил, -NHS(O)2-гетероциклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-гетероциклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2-арил, -С0-С6 алкиленил-арил, -С0-С6 алкиленил-гетероарил, -С0-С6 алкиленил-циклоалкил, -С0-С6 алкиленил-гетероциклоалкил, -O-арил, -NH-арил и N(C1-C6 алкил)арил. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Если изображен полифункциональный фрагмент, то место присоединения к ядру обозначено линией, например, (циклоалкилокси)алкил- относится к группе, где алкил является местом присоединения к ядру, тогда как циклоалкил присоединен к алкилу посредством оксигруппы. «Необязательно замещенный» также относится к терминам «замещенный» или «незамещенный», значения которых описаны выше.
[76] Термин «окси», используемый в настоящем описании, относится к группе «-O-».
[77] Термин «оксо», используемый в настоящем описании, относится к группе «=O».
[78] Термин «сольват» относится к комплексам с различной стехиометрией, образованным растворенным веществом и растворителем. Указанные растворители для задач настоящего изобретения могут не нарушать биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, МеОН, EtOH и АсОН. Сольваты, где молекула растворителя представляет собой воду, как правило, называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции. содержащие различные количества воды.
[79] Термин «изомер» относится к соединениям, имеющим одинаковый состав и молекулярную массу, но различные физические и/или химические свойства. Структурные различия могут заключаться в составе (геометрические изомеры) или способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Если рассматривать стереоизомеры, то соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и отдельных энантиомеров или диастереомеров.
[80] Термин «соль(-и)», применяемый настоящем описании, обозначает соли, полученные из неорганических и/или органических кислот, а также соли, полученные из неорганических и/или органических оснований. Кроме того, если соединение определенной формулы содержит основный фрагмент, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин или имидазол, и кислый фрагмент, включая, но не ограничиваясь ими, карбоновую кислоту, то могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли»), которые включены в определение термина «соль(-и)», используемого в настоящем описании. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также могут быть эффективными. Соли соединений, имеющих определенную формулу, можно получать, например, путем взаимодействия соединения, имеющего определенную формулу, с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой происходит осаждение соли, или водная среда, а затем путем лиофилизации.
[81] В другом варианте реализации изобретения соединения формулы (I)-(IV) являются энантиомерами. В некоторых вариантах реализации соединения представляют собой (S)-энантиомеры. В других вариантах реализации соединения представляют собой (R)-энантиомеры. В других вариантах реализации соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут представлять собой (+)- или (-)-энантиомеры.
[82] Следует понимать, что все изомерные формы, включая их смеси, включены в объем настоящего изобретения. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то заместители при циклоалкиле могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Предполагается, что также включены все таутомерные формы.
[83] Соединения, имеющие различные формулы, а также их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства, могут существовать в таутомерией форме (например, в виде амида или простого иминоэфира). Все указанные таутомерные формы включены в настоящее описание как часть настоящего изобретения.
[84] Соединения, имеющие различные формулы, могут содержать асимметрические или хиральные центры и, таким образом, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, имеющих различные формулы, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение, имеющее различные формулы, содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то в объем изобретения включены цис- и транс-формы, а также их смеси. Каждое соединение, предложенное в настоящем описании, включает все энантиомеры, соответствующие общей структуре соединения. Соединения могут присутствовать в рацемической или энантиомерно-чистой форме или какой-либо другой форме, если рассматривать стереохимию. Результаты исследования могут отражать данные, собранные для рацемической формы, энантиомерно-чистой формы или какой-либо другой формы, если рассматривать стереохимию.
[85] Диастереомерные смеси можно разделять на отдельные диастереомеры, используя различия их физико-химических свойств, при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующих оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения, имеющие различные формулы, могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и их рассматривают как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделять с использованием хиральной колонки ВЭЖХ.
[86] Также соединения, имеющие различные формулы, могут существовать в различных таутомерных формах, и все указанные формы охвачены объемом изобретения. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.
[87] Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.д.) соединений согласно настоящему изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как стереоизомеры, образующиеся благодаря наличию асимметрических атомов углерода при различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, охвачены объемом настоящего изобретения так же, как и позиционные изомеры (таких как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение, имеющее различные формулы, содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то цис- и транс-формы, а также их смеси охвачены объемом изобретения. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений) Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению могут, например, по существу не содержать другие изомеры или могут быть смешаны, например, в виде рацематов со всеми другими или отдельными другими стереоизомерами. Хиральные центры согласно настоящему изобретению могут иметь S- или R-конфигурацию, что определено в рекомендациях ИЮПАК 1974 года. Предполагается, что использование терминов «соль», «сольват», «сложный эфир», «пролекарство» и т.д. может эквивалентно относиться к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений согласно настоящему изобретению.
[88] Настоящее изобретение также охватывает все изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, предложенным в настоящем описании, но в которых один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, как правило, наблюдаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н (или D), 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.
[89] Определенные изотопно-меченные соединения, содержащие меченные изотопы (например, соединения, меченные 3H и 14С), подходят для исследования распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3H) и углерода-14 (т.е. 14С) являются особенно предпочтительными из-за простоты получения и легкости обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, определяемые повышенной метаболической стабильностью (например, увеличенный период полувыведения in vivo или пониженные требования к дозировке) и, таким образом, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопно-меченные соединения, имеющие различные формулы, в общем случае можно получать согласно способам, аналогичным тем, что предложены ниже на схемах и/или в примерах в настоящем описании, путем замещения реагента, который не является изотопно-меченным, на изотопно-меченный реагент.
[90] Соединения формулы I-IV могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что указание на соединение, имеющее определенную формулу, включает ссылку на его соли, если не указано иное.
[91] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой модуляторы одного или более бромодоменов семейства BET. В одном из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы одного или более бромодоменов семейства BET.
[92] Изобретение относится к соединениям, таким как описано в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам, и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений, таких как описано в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, гидратов, сольватов, пролекарств, изомеров или таутомеров.
Соединения согласно настоящему изобретению
[93] Настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, способным модулировать бромодомены семейства BET, включая BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которые подходят для лечения заболеваний и нарушений, связанных с модуляцией бромодоменов семейства BET. Изобретение дополнительно относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, которые подходят для ингибирования бромодоменов семейства BET.
[94] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения формулы I, II, III или IV.
[95] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы I
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам, где W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd и n такие, как описано выше.
[96] Один из вариантов реализации изобретения относится к соединениям формулы II
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
W представляет собой О, С(O) или CHR3;
Ar представляет собой арил или гетероарил;
R2 представляет собой водород или NRaRb;
R3 представляет собой водород, гидрокси или галоген;
R4 представляет собой водород, -O(СН2)nRd, -O(CH2)nC(O)Rd, -O(CH2)nS(O)2Rd или -N(CH2)nRd;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой Ra, -ORa или гетероциклоалкил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород, C1-С6 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Rc представляет собой Ra, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, галоген или оксо; и
n равен 0, 1 или 2;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
и n равен 0, 1 или 2.
[97] Другой вариант реализации изобретения относится к соединениям формулы III
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
Ar представляет собой пиразолил или фенил;
R4 представляет собой водород, -O(CH2)nRd, -O(СН2)nC(O)Rd или -O(СН2)nS(O)2Rd;
R8 представляет собой метил, метокси или циклопропил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
Rc представляет собой -(CH2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(СН2)nS(O)2СН3, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, циано или оксо;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил. циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc; и n равен 0, 1 или 2.
[98] Другой вариант реализации изобретения относится к соединениям формулы IV
и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарствам, изомерам и таутомерам,
где:
R4 представляет собой -O(СН2)nRd, -O(СН2)nC(O)Rd или -O(СН2)nS(O)2Rd;
R8 представляет собой алкил, циклоалкил, O-алкил или O-циклоалкил;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил;
Rc представляет собой -(СН2)nRa, -(CH2)nORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, циано или оксо;
Rd представляет собой водород, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc; и
n равен 0, 1 или 2.
[99] Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, которые представляют собой или могут представлять собой ингибиторы одного или более бромодоменов семейства BET.
[100] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения опухолей.
[101] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения рака.
[102] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с хроническими аутоиммунными и воспалительными состояниями.
[103] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с острыми воспалительными состояниями.
[104] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с синдромом системного воспалительного ответа.
[105] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний или нарушений, связанных с вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями.
[106] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения диабета или ожирения.
[107] Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения противозачаточного средства для мужчин.
[108] Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Х представляет собой CR4, и Y и Z представляют собой СН.
[109] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где W представляет собой CHR3.
[110] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, где W представляет собой CHR3.
[111] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, где Ar представляет собой пиразол или фенил.
[112] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, где Ar представляет собой пиразол, и Rc представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил.
[113] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, где Rc представляет собой циклопропил.
[114] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы III, где Ar представляет собой фенил, Rc представляет собой -(СН2)nS(O)2СН3.
[115] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, где Rc представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил.
[116] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, где R4 представляет собой -O(CH2)nRc.
[117] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, где Rc представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил.
[118] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, и Х представляет собой CR4. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, и Y представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, и Z представляет собой CR7. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, и R1 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, и R2 представляет собой Н. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, и R8 представляет собой Ra или ORa. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, и Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, и R4 представляет собой ORd. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, и Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой CR7, R1 представляет собой C1-С6 алкил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями, и R5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями.
[119] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, и Х представляет собой CR4. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, и Y представляет собой СН. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, и Z представляет собой СН или CF. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, и R1 представляет собой метил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой Н. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, и R8 представляет собой Ra или ORa. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, и Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, и R4 представляет собой ORd. В другом варианте реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, и Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями. В других вариантах реализации W представляет собой СН, Х представляет собой CR4, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН или CF, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R8 представляет собой Ra или ORa, Ra представляет собой C1-С6 алкил или циклоалкил, R4 представляет собой ORd, Rd представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными вариантами реализации, и R5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более предпочтительными заместителями.
[120] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
[121] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективные количества одного или более дополнительных терапевтических агентов.
[122] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективные количества одного или более дополнительных терапевтических агентов, где указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из цитотоксического агента, цисплатина, доксорубицина, таксотера, таксола, этопозида, иринотекана, камптостара, топотекана, паклитаксела, доцетаксела, эпотилонов, тамоксифена, 5-фторурацила, метотрексата, темозоломида, циклофосфамида, SCH 66336, типифарниба, R115777, L778,123, BMS 214662, С225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, комбинаций ароматазы, ara-C, адриамицина, цитоксана, гемцитабина, урацилового иприта, хлорметина, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, пипобромана, триэтиленмеламина, триэтилентиофосфорамина, бусульфана, кармустина, ломустина, стрептозоцина, дакарбазина, флоксуридина, цитарабина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, флударабина фосфата, лейковорина, оксалиплатина (ELOXATIN®), пентостатина, винбластина, винкристина, виндесина, блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, Mithramycin™, деоксикоформицина, митомицина-С, 1-аспарагиназы, тенипозида, 17α-этинилэстрадиола, диэтилстилбестрола, тестостерона, преднизона, флуоксиместерона, дромостанолона пропионата, тестолактона, мегестрола ацетата, метилпреднизолона, метилтестостерона, преднизолона, триамцинолона, хлортрианизена, гидроксипрогестерона, аминоглютетимида, эстрамустина, медроксипрогестерона ацетата, леупролида, флутамида, торемифена, госерелина, карбоплатина, гидроксимочевины, амсакрина, прокарбазина, митотана, митоксантрона, левамизола, навелбена, анастрозола, летразола, капецитабина, релоксафина, дролоксафина, гексаметилмеламина, авастина, герцептина, Bexxar, Velcade, зевалина, трисенокса, кселода, винорелбина, порфимера, эрбитукса, Liposomal, тиотепа, алтретамина, мелфалана, трастузумаба, лерозола, фулвестранта, эксеместана, ритуксимаба, С225, Campath, лейковорина, дексаметазона, бикалутамида, карбоплатина, хлорамбуцила, цисплатина, летрозола, мегестрола и валрубицина.
[123] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I.
[124] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
[125] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, связанного с активностью одного или более бромодоменов семейства BET у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
[126] Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, связанного с активностью одного или более бромодоменов семейства BET у пациента. включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, и дополнительно включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества другого терапевтического агента.
[127] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, связанного с активностью одного или более бромодоменов семействе BET у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где указанное заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[128] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой противозачаточное средство для мужчин, содержащее терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I.
[129] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой противозачаточное средство для мужчин, содержащее терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, приведенного в таблице 1.
[130] Изобретение дополнительно проиллюстрировано соединениями, показанными в таблице 1, где приведены номенклатура согласно ИЮПАК и структура соединений. В таблице также указан способ, применяемый для получения каждого соединения, такой как описано ниже в примерах.
[131] В другом варианте реализации иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению включают:
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-метилпропанамид;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)пирролидин-2-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(морфолин-4-ил)этан-1-он;
метил-(2S)-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
метил-(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метансульфонамид;
метил-(2S)-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилметансульфонамид;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
3-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-терагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-({1-[(трет-бутокси)карбонил]азетидин-3-ил}окси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2R)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамид;
(2S)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамид;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2,2-дифторацетамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-этилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-циклопропил-N-метилацетамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(азетидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пиперидин-1-ил)этан-1-он;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(карбамоилдифторметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(1-карбамоил-1-метилэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(R)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(S)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(этилкарбамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[циклопропил(метил)карбамоил]метокси}-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[2-(1,1-диоксо-1λ6,2-тиазолидин-2-ил)этокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(сульфамоилметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(диметилсульфамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
6-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридазин-3-карбонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-(2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
N-{6-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пиридин-3-ил}метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(5-метансульфонилпиридин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-пропокси-6-{пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
5-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-хлор-4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-цианофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрил;
1-[(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрил;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-3-фторбензонитрил;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамид;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(4-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
5-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамид;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(изохинолин-1-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-{[(Е)-2-хлорэтенил]окси}-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-{1Н,2Н,3Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-метансульфонил-1Н,2Н,3Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(4-фторпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7Н-пурин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
N-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил}метансульфонамид;
N-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил}ацетамид;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамид;
1-[(2S)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)метансульфонамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксетан-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[2-(диметиламино)этокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетамид;
1-[(2S)-5-(циклобутилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(бензилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетонитрил;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-5-(циклогексилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-он;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
N-(2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-N-метилметансульфонамид;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-[2-(N-метилметансульфонамидо)этокси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-[4-(этансульфонил)фенил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[4-(этансульфонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-2-метил-6-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
N-{3-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(3-метансульфонамидофенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
N-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}метансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(4-метансульфонамидофенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
2-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[4-(1,1-диоксо-1λ6,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
N-{4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}-N-метилметансульфонамид;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[4-(N-метилметансульфонамидо)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-6-(1-бензофуран-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид;
1-[(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксилат;
6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамид;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(5-метоксипиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-(4-метансульфонилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{4-[(2S)-1-ацетил-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]фенил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилбензамид;
метил-(2S)-5-(3-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-({1-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-({1-[(1Z)-проп-1-ен-1-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-метил-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1,2-оксазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1,2-оксазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[2-(пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-[(6-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-2-метил-6-[4-(морфолин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-6-этинил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(проп-1-ин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-циано-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-этинил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-[2-(азетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-фторазетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[2-(3-метоксиазетидин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-6-(2-карбамоил-1,3-тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[2-(метилкарбамоил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-(2-ацетамидо-1,3-тиазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
4-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
1-[(2S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
трет-бутил-4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-N-этилпиперидин-1-карбоксамид;
метил-4-[(2S)-1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-(фениламино)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат; и
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
[132] В другом варианте реализации подходящие соединения согласно настоящему изобретению включают:
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
1-[(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
1-[(2S)-5-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он;
(2S)-5-(4-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрил;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-дион;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
метил-(2S)-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат;
метил-(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат; и
1-[(2S)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он.
Способ синтеза соединений
[133] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи различных способов, включая стандартные химические способы. Подходящие способы синтеза изображены на приведенных далее схемах.
[134] Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I)-(IV), или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры можно получать при помощи способов, известных в области органического синтеза, таких как те, что в частности приведены на следующих схемах синтеза. Очевидно, что на схемах, описанных ниже, при необходимости применяют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп согласно общим принципам химии. Работу с защитными группами проводят в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т.W. Greene and P.G.М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, Wiley, New York 1999). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий проведения взаимодействия и порядок их выполнения должен соответствовать способу получения соединений формулы (I)-(IV).
[135] Специалисты в данной области техники могут определять наличие стереоцентров в соединениях формулы (I)-(IV). Соответственно, настоящее изобретение включает возможные стереоизомеры (если в способе синтеза конкретно не указано иное) и не только рацемические смеси, но также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если желательным является отдельный энантиомер или диастереомер соединения, то его можно получать при помощи стереоспецифического способа синтеза или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества можно проводить при помощи любого подходящего способа, известного в данной области техники. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds", E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[136] Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать из коммерчески доступных исходных веществ или синтезировать при помощи известных способов органической, неорганической и/или ферментной химии.
Получение соединений
[137] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи различных способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать при помощи способов, описанных далее, а также способов, известных в области синтетической органической химии, или измененных способов, известных специалистам в данной области техники. Иллюстративные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать при помощи стадий, отмеченных на общих схемах 1 и 2, которые включают различные последовательности получения промежуточных соединений. Исходные вещества являются коммерчески доступными, или их получают при помощи известных способов, опубликованных в литературе, или как показано на иллюстрациях.
Схема 1
где R5 и R8 такие, как определено выше.
[138] Замещенные тетрагидрохинолины (10), описанные в настоящей заявке, можно получать согласно общим способам, отмеченным на схеме 1. Окислительная циклизация 2-хлор-5-метоксианилина и кретонового альдегида с использованием хлоранила в качестве окислителя приводит к получению метоксихинолина 2 в виде гидрохлоридной соли. Каталитическое гидрирование в присутствии основания обеспечивает восстановительное удаление хлора с получением 3 с хорошим выходом. Каталитическое асимметричное гидрирование 3 с использованием хирального комплекса рутения(II) под высоким давлением приводит к получению целевого тетрагидрохинолина 4 с превосходным выходом. В качестве альтернативы, тетрагидрохинолин 4 можно получать при помощи асимметричного трансферного гидрирования 3 с использованием хирального комплекса родия(II). Превращение 4 в фенол 7 можно проводить при помощи одного из двух маршрутов. Ацилирование 4 хлорангидридом кислоты или хлорформиатом и деметилирование трибромидом бора приводит к получению 7. Фенол 7 также можно получать путем деметилирования бромоводородной кислотой и последующего ацилирования хлорангидридом кислоты или хлорформиатом. Региоселективное бромирование 7 с использованием N-бромсукцинимида приводит к получению 8 в качестве основного продукта. Нуклеофильное ароматическое замещение или алкилирование соответсвующим арил- или алкилгалогенидом, соответственно, приводит к получению 9. Арилбромид 9 можно превращать в целевой тетрагидрохинолин 10 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания Сузуки с использованием соответствующей бороновой кислоты или ее сложного эфира. В качестве альтернативы, арилбромид 9 можно превращать в сложный эфир бороновой кислоты 11 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания с использованием бис(пинаколато)дибора. Последующее катализируемое палладием перекрестное сочетание Сузуки с использованием соответствующего арилгалогенида приводит к получению целевого тетрагидрохинолина 10.
Схема 2
где R5 и R8 такие, как определено выше.
[139] В качестве альтернативы, тетрагидрохинолины (10) можно получать согласно способам, отмеченным на схеме 2. Йодфенол 13 получают путем диазотирования 2-амино-3-нитрофенола (12) с использованием нитрата натрия в присутствии серной кислоты и последующего добавления йодида калия. Защита фенола метоксиметилхлоридом приводит к получению промежуточного соединения 14, которое можно подвергать катализируемому палладием сочетанию Соногашира с (R)-бут-3-ин-2-олом с получением 16. Катализируемое палладием гидрирование по тройной связи 16 приводит к получению 17, которое можно ацилировать с использованием соответствующего хлорангидрида, ангидрида кислоты или хлорформиата с получением 18. Обработка 18 метансульфонилхлоридом и последующее взаимодействие с гидридом натрия приводит к внутримолекулярной циклизации с получением тетрагидрохинолина 20. Удаление метоксиметильной группы приводит к получению фенола 7, который можно превращать в промежуточное соединение 8 путем региоселективного бромирования с использованием N-бромсукцинимида. Нуклеофильное ароматическое замещение или алкилирование с использованием соответствующего арил- или алкилгалогенида, соответственно, приводит к получению 9. Арилбромид 9 можно превращать в целевой тетрагидрохинолин 10 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания Сузуки с использованием соответствующей бороновой кислоты или ее сложного эфира. В качестве альтернативы, арилбромид 9 можно превращать в сложный эфир бороновой кислоты 11 при помощи катализируемого палладием перекрестного сочетания с использованием бис(пинаколато)дибора. Последующее катализируемое палладием перекрестное сочетание Сузуки с использованием соответствующего арилгалогенида приводит к получению целевого тетрагидрохинолина 10.
[140] Способы применения предложенных соединений
[141] Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу модуляции одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[142] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[143] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[144] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения у пациента, связанному с ингибированием одного или более бромодоменов семейства BET, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV). В одном из вариантов реализации заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, ожирения и диабета.
[145] Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[146] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[147] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[148] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованного бромодоменами семейства BET, где соединение содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[149] Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения опухолей, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[150] Настоящее изобретение дополнительно относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения рака, где лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[151] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения лекарственного средства, применяемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения заболеваний, связанных с хроническими аутоиммунными, воспалительными состояниями, острыми воспалительными состояниями, синдромом системного воспалительного ответа. вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями, диабета и/или ожирения. В одном из вариантов реализации полученное лекарственное средство содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к применению ингибитора бромодоменов семейства BET для получения противозачаточного средства для мужчин, где ингибитор содержит соединение формулы (I), (II), (III) или (IV).
[152] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, гидрату, сольвату, пролекарству, изомеру или таутомеру или к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель, которое(-ая) обеспечивает при введении человеку снижение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить при помощи перорального способа или другого подходящего способа.
[153] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак шейки матки, толстой кишки, груди, легкого и желудка; гематологический рак, включая, но не ограничиваясь ими, лейкоз, лимфому и множественную миелому; срединные карциномы, мезенхимальные опухоли, опухоли печени, почки, неврологические опухоли; и меланому, плоскоклеточную карциному и кожную Т-клеточную лимфому.
[154] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных заболеваний или нарушений, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными ответами на инфекцию или гипоксию, клеточной активацией или пролиферацией, метаболизмом липидов, фиброзом, и для предотвращения и лечения вирусных инфекций. В одном из вариантов реализации применяют фармацевтическую композицию.
[155] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных хронических и воспалительных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, острую подагру, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, астму, хроническую обструктивную болезнь дыхательных путей, пневмонию, миокардит, перикардит, миозит, экзему, дерматит, облысение, витилиго, буллезную болезнь кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром Шегрена, силоаденит, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветвей вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса, парафовеолярную телеангиэктазию, пигментозный ретинит, парспланит, дробьевидную ретинохороидопатию, эпиретинальную мембрану, кистозный макулярный отек, макулопатию, витреомакулярный тракционный синдром, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, ретинит, сухость глаз, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, передний увеит, панувеит, задний увеит, макулярный отек, связанный с увеитом, склерит, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, возрастную макулярную дистрофию, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных организмов.
[156] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных острых воспалительных соединений, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит, поражающий органы, такой как гломерулонефрит, васкулит, сопровождаемый гигантоклеточным артериитом, гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, гангренозную пиодермию, васкулит, поражающий органы, и острое отторжение трансплантированных органов.
[157] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения заболеваний или нарушений, включающих воспалительные ответы на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибками, паразитами или их токсинами, включая, но не ограничиваясь ими, сепсис, сепсис-синдром, септический шок, эндотоксемию, синдром системного воспалительного ответа, синдром полиорганной недостаточности, синдром токсического шока, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острую почечную недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакцию Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярию, системный воспалительные ответы, связанные с вирусными инфекциями, включая, но не ограничиваясь ими, грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирус.
[158] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных состояний, связанных с ишемическим реперфузионным повреждением, таких как инфаркт миокарда, цереброваскулярную ишемию, острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почки, трансплантацию органа, шунтирование коронарной артерии, способы кардиопульмонарного вмешательства и шунтирования, эмболию легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта или конечностей.
[159] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных нарушений метаболизма липидов, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
[160] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных фиброзных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, идиопатический фиброз легких, фиброз почек, послеоперационную стриктуру, образование келоидных рубцов, склерому и кардиальный фиброз.
[161] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, применяемому(-ой) для лечения различных вирусных инфекций, в общем случае включая, но не ограничиваясь ими, герпесвирус, вирус папилломы человека, аденовирус, поксвирус и ДНК-вирусы.
[162] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения различных состояний, таких как незлокачественная меланома, актинозный кератоз, базальноклеточная меланома, меланома in situ, плоскоклеточная карцинома и кожная Т-клеточная лимфома.
[163] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) для лечения ожирения.
[164] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II), (III) или (IV) или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, применяемому(-ой) в качестве противозачаточного средства для мужчин.
[165] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, связанного с синдромом системного воспалительного ответа, включая, но не ограничиваясь ими, сепсис, ожоги, панкреатит, тяжелую травму, кровотечение и ишемию, включающему введение соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[166] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу снижения числа случаев SIRS, шока, синдрома полиорганной недостаточности, острого повреждения легких, острого повреждения почек, печени, сердца и желудочно-кишечного тракта в месте проведения диагностики путем введения соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[167] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу снижения числа случаев сепсиса, кровотечения, повреждения тканей и полиорганной недостаточности перед проведением хирургии или любой процедуры, связанной с высоким риском сепсиса, включающему введение соединения формулы (I), (II), (III) или (IV).
[168] Предложенные соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в эффективном количестве для лечения или предотвращения нарушения и/или предотвращения их развития у субъекта.
[169] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель, добавку или поверхностно-активное вещество.
[170] Соединения или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить при помощи любого способа введения терапевтических агентов. Указанные способы включают способы системного или местного введения, такие как пероральный, интраназальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, внутривагинальный, трансбуккальный, ректальный или местный способы введения.
[171] В зависимости от предполагаемого способа введения предложенные соединения или композиции могут содержаться в составе твердой, полутвердой или жидкой лекарственной формы, такой как, например, инъецируемые препараты, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с модифицированным во времени высвобождением, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии и т.д., иногда в стандартных дозировках, соответствующих стандартной фармацевтической практике. Аналогично, их также можно вводить во внутривенной (в качестве болюса и путем инфузии), интраперитонеальной, подкожной или внутримышечной лекарственной форме, а также во всех формах, хорошо известных специалистам в области фармацевтики.
[172] Композиции можно получать согласно традиционным способам смешения, гранулирования и нанесения покрытий, соответственно, и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать от примерно 0,1% до примерно 99%, от примерно 5% до примерно 90% или от примерно 1% до примерно 20% предложенного соединения по массе или объему.
[173] В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешения по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и необязательно одного или более фармацевтически приемлемых носителей, добавок или вспомогательных веществ.
[174] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешения по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических агентов.
[175] Согласно одному из вариантов реализации изобретения дополнительные терапевтические агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из цитотоксического агента, цисплатина, доксорубицина, таксотера, таксола, этопозида, иринотекана, камптостара, топотекана, паклитаксела, доцетаксела, эпотилонов, тамоксифена, 5-фторурацила, метотрексата, темозоломида, циклофосфамида, SCH 66336, типифарниба (Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, комбинаций ароматазы, ara-С, адриамицина, цитоксана, гемцитабина, урацилового иприта, хлорметина, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, пипобромана, триэтиленмеламина, триэтилентиофосфорамина, бусульфана, кармустина, ломустина, стрептозоцина, дакарбазина, флоксуридина, цитарабина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, флударабина фосфата, лейковорина, оксалиплатина (ELOXATIN®), пентостатина, винбластина, винкристина, виндесина, блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, Mithramycin™, деоксикоформицина, митомицина-С, 1-аспарагиназы, тенипозида, 17α-этинилэстрадиола, диэтилстилбестрола, тестостерона, преднизона, флуоксиместерона, дромостанолона пропионата, тестолактона, мегестрола ацетата, метилпреднизолона, метилтестостерона, преднизолона, триамцинолона, хлортрианизена, гидроксипрогестерона, аминоглютетимида, эстрамустина, медроксипрогестерона ацетата, леупролида, флутамида, торемифена, госерелина, карбоплатина, гидроксимочевины, амсакрина, прокарбазина, митотана, митоксантрона, левамизола, навелбена, анастрозола, летразола, капецитабина, релоксафина, дролоксафина, гексаметилмеламина, авастина, герцептина, Bexxar, Velcade, зевалина, трисенокса, кселода, винорелбина, порфимера, эрбитукса, Liposomal, тиотепа, алтретамина, мелфалана, трастузумаба, лерозола, фулвестранта, эксеместана, ритуксимаба, C225, Campath, лейковорина, дексаметазона, бикалутамида, карбоплатина, летрозола, мегестрола и валрубицина.
[176] Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать смесь одного или более соединений согласно настоящему изобретению и могут включать дополнительные материалы, известные специалистам в данной области техники, такие как фармацевтические вспомогательные вещества. В раствор для добавки агента можно включать стабилизирующие добавки. В случае некоторых лекарственных средств наличие указанных добавок увеличивает стабильность и распределение агента в растворе. Стабилизирующие добавки можно применять в концентрации в диапазоне от примерно 0,1 до 5% (масс./об.), предпочтительно примерно 0,5% (масс./об.). Неограничивающие примеры подходящих стабилизирующих добавок включают аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. В одном из вариантов реализации стабилизирующие добавки представляют собой аравийскую камедь, желатин и метилцеллюлозу.
[177] Примеры фармацевтических вспомогательных веществ и добавок, которые можно применять в качестве вспомогательных веществ, включают, но не ограничиваются ими: подкисляющие агенты (уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, хлороводородную кислоту, разбавленную хлороводородную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, разбавленную фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту); вытеснители для аэрозолей (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); заменители воздуха (диоксид углерода, азот); агенты для денатурирования спирта (денатония бензоат, метилизобутилкетон, октаацетат сахарозы); подщелачивающие агенты (концентрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); агенты против слеживания (см. глиданты); противопенные агенты (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (хлорид бензалкония, раствор хлорида бензалкония, хлорид бензетония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, формальдегид-сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, вспомогательные вещества на основе токоферолов); буферные агенты (уксусную кислоту, карбонат аммония, фосфат аммония, борную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, цитрат калия, метафосфат калия, одноосновный фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия); смазывающие вещества для капсул (см. смазывающие вещества для таблеток и капсул); хелатообразующие агенты (эдетат динатрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, эдетовую кислоту); агенты для нанесения покрытий (карбоксиметилцеллюлозу натрия, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы. этилцеллюлозу, желатин, фармацевтическую глазурь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилацетат-фталат, шеллак, сахарозу, диоксид титана, воск карнауба, микрокристаллический воск, зеин); красители (карамель, красный, желтый, черный или их смеси, оксид железа(III)); комплексообразующие агенты (этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли (ЭДТА), эдетовую кислоту, этаноламид гентизиновой кислоты, оксихинолина сульфат); осушители (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгаторы и/или агенты, увеличивающие растворимость (аравийскую камедь, холестерин, диэтаноламин (вспомогательный), глицерилмоностеарат, ланолиновые спирты, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин (вспомогательный), олеиновую кислоту (вспомогательная), олеиловый спирт (вспомогательный), полоксамер, полиоксиэтилена 50 стеарат, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоля диацетат, пропиленгликоля моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, стеариновую кислоту, троламин, эмульгирующий воск); фильтрующие добавки (порошковую целлюлозу, очищенный кремнезем); вкусовые и ароматические добавки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, глутамат мононатрия, масло из цветков померанца, перечную мяту, масло перечной мяты, спиртовой раствор перечной мяты, розовое масло, концентрированную розовую воду, тимол, настойку толуанского бальзама, ваниль, настойку ванили, ванилин); глиданты и/или агенты против спекания (силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат глицерина, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, гидрат амилена, бензилбензоат, бутиловый спирт, тетрахлорид углерода, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций, стерильную воду для увлажнения, очищенную воду); сорбенты (порошковую целлюлозу, активированный уголь, очищенный кремнезем); сорбенты диоксида углерода (бариевую известь, натронную известь); загустители (гидрированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воски на основе цетиловых сложных эфиров, твердый жир, парафин, вспомогательное вещество на основе полиэтилена, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск); суспендирующие агенты и/или агенты, повышающие вязкость (аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, магматический бентонит, карбомер 934р, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия 12, каррагинан, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрин, желатин гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, альгинат пропиленгликоля, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант, ксантановую камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстрозу, вспомогательные вещества на основе декстрозы, фруктозу, маннит, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, сорбит, раствор сорбита, сахарозу, прессованный сахар, кондитерский сахар, сироп); связывающие вещества для таблеток (аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновновый фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, декстрин, вспомогательные вещества на основе декстрозы, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, прессованный сахар, кондитерский сахар); разрыхлители для таблеток (альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмал гликолят, крахмал, прежелатинизированный крахмал); смазывающие вещества для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерилбегенат, стеарат магния, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, очищенную стеариновую кислоту, тальк, гидрированное растительное масло, стеарат цинка); агенты, придающие тоничность (декстрозу, глицерин, маннит, хлорид калия, хлорид натрия); носители: ароматизированные и/или подслащенные (ароматический эликсир, составной бензальдегидный эликсир, изоспиртовой эликсир, воду перечной мяты, раствор сорбита, сироп, сироп толуанского бальзама); носители: масляные (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персидское масло, кунжутное масло, соевое масло, сквалан); носители: твердые (сахарные сферы); носители: стерильные (бактериостатическую воду для инъекций, бактериостатический хлорид натрия для инъекций); агенты для повышения вязкости (см. суспендирующие агенты); агенты, отталкивающие воду (циклометикон, диметикон, симетикон); и увлажнители и/или агенты, увеличивающие растворимость (хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-50-стеарат, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, тилоксапол). Указанный список не является исключающим, но отражает исключительно классы вспомогательных веществ и конкретные вспомогательные вещества, которые можно применять в лекарственных формах согласно настоящему изобретению.
[178] Иллюстративными фармацевтическими композициями являются таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как а) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрированное или частично гидрированное растительное масло или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбий жир, такой как ЕРА или DHA или их сложные эфиры или триглицериды или смеси, омега-3-жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, сахарин натрия, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее вещество, например, оксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевые или кальциевые соли, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; в случае таблеток также с) связывающее вещество, например, алюмосиликат магния, пастообразный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, при желании; d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль или газированные смеси; е) абсорбент, краситель, вкусоароматическая добавка и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующий агент, такой как Tween 80, Labrasol, ГПМЦ, DOSS, капроил 909, Labrafac, Labrafil, Peceol, транскутол, Capmul MCM, Capmul PG-12, Captex 355, гелуцир, витамин Е, TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или g) агент, увеличивающий всасывание соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, ПЭГ400, ПЭГ200.
[179] Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящей заявке, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники и включают, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактозу. Таблетки, порошки, капсулы или крахмальные капсулы можно применять в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ред.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[180] Жидкие составы включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции или пероральные растворы, суспензии и эмульсии с добавлением подсластителей и замутняющих агентов. Жидкие составы также могут включать растворы для интраназального введения.
[181] Жидкие, в частности инъецируемые, композиции можно получать, например, путем растворения, диспергирования и т.д. Например, предложенное соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.д., для получения таким образом инъецируемого изотонического раствора или суспензии. Для увеличения растворимости предложенных соединений можно применять белки, такие как альбумин, частицы хиломикронов или сывороточные белки.
[182] Парентеральное введение путем инъекции в общем случае применяют в случае подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции и инфузии. Инъецируемые препараты можно получать в виде традиционных форм, таких как жидкие растворы или суспензии, или твердых форм, подходящих для растворения в жидкости перед введением в виде инъекции.
[183] Препараты в виде аэрозолей, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут присутствовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный прессованный газ, например, азот.
[184] Также включены твердые препараты, которые необходимо превращать незадолго перед применением в жидкие препараты, предназначенные для перорального или парентерального введения. Указанные жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
[185] Соединения согласно настоящему изобретению также можно доставлять чрескожно. Чрескожные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий, и их можно включать в состав чрескожного пластыря, имеющего тип матрицы или резервуара, что является традиционным вариантом для указанной задачи в данной области техники.
[186] Предложенные соединения также можно вводить в состав суппозитория. который можно получать из жирных эмульсий или суспензий с применением полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
[187] Предложенные соединения также можно вводить в составе систем доставки в виде липосом, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, крупные униламеллярные везикулы и полиламеллярные везикулы. Липосомы можно получать из различных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах реализации пленку липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного средства для получения слоя липида, в котором инкапсулировано лекарственное средство, согласно описанию патента США №5262564.
[188] Предложенные соединения также можно доставлять с применением моноклональных антител в качестве отдельных носителей, с которыми связаны предложенные соединения. Предложенные соединения также можно связывать с растворимыми полимерами, применяемыми в качестве носителей для направленной доставки лекарственного средства. Указанные полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпанамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, предложенные соединения можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, подходящих для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В одном из вариантов реализации предложенные соединения не связаны посредством ковалентной связи с полимером, например, с полимером на основе коликарбоновой кислоты или полиакрилатом.
[189] Если состав содержит фиксированную дозу, то в указанных комбинированных продуктах применяют соединения согласно настоящему изобретению в диапазоне дозировок, описанном в настоящей заявке, или известном специалистам в данной области техники.
[190] Так как соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в фармацевтических композициях, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что они могут быть обеспечены в по существу чистых формах, например, имеющих чистоту по меньшей мере 60%, чаще по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 85% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% (масс./масс.).
[191] Фармацевтический препарат может иметь вид стандартной лекарственной формы. В указанной форме препарат разделен на стандартные дозы, имеющие подходящий размер, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, количество, которое является эффективным для решения желаемой задачи.
[192] Количество активного компонента в стандартной дозе препарата можно изменять или регулировать в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 250 мг или от примерно 1 мг до примерно 25 мг в зависимости от конкретного применения.
[193] Схему лечения с применением предложенного соединения выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подвергающегося лечению; способ введения; функцию почек или печени пациента; и конкретное применяемое предложенное соединение. Лечащий врач или ветеринар, обладающий квалификацией в данной области, может легко определять и прописывать эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, сдерживания или блокировки прогрессирования состояния.
[194] Фактическая применяемая дозировка может быть различной в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подвергающегося лечению. Определение подходящей схемы введения в конкретном случае входит в рамки компетенции специалистов в данной области техники. Для удобства при необходимости общую дневную дозировку можно разделять и вводить по частям в течение дня.
[195] Количество и частоту введения соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в соответствии с выбором лечащего врача, принимая во внимание такие факторы, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подвергающихся лечению. Эффективные вводимые количества предложенных соединений, если их применяют для обеспечения указанного действия, находятся в диапазоне от примерно 0,5 мг до примерно 5000 мг предложенного соединения, требуемого для лечения состояния. Композиции, предназначенные для применения in vivo или in vitro, могут содержать предложенное соединение в количестве, составляющем примерно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг или находящемся в диапазоне от одного количества до другого количества, приведенного в списке доз. Типовая рекомендованная дневная схема лечения в случае перорального введения может включать введение дозировки в диапазоне от примерно 1 мг/день до примерно 500 мг/день или от 1 мг/день до 200 мг/день в виде двух-четырех отдельных доз.
[196] Соединения формулы I-IV могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что описание соединения, имеющего определенную формулу, включает и его соли, если не указано иное.
[197] Типовые соли присоединения кислот включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты. пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.д. Кроме того, кислоты, которые в общем случае рассматривают как подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей основных фармацевтических соединений, обсуждают, например, в Р. Stahl et al, Camille G. (ред.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и The Orange Book (Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США, Washington, D.C., интернет-сайт). Содержание указанных работ включено в настоящую заявку посредством ссылок.
[198] Типовые соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.д. Основные азотсодержащие группы можно превращать в четвертичные с применением агентов, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и т.д.
[199] Предполагается, что все указанные соли кислот и соли оснований представляют собой фармацевтически приемлемые соли, включенные в объем настоящего изобретения, и все соли кислот и соли оснований рассматривают как эквивалентные свободным формам соответствующих соединений для задач настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
[200] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность настоящего изобретения конкретными способами, описанными в настоящей заявке. Следует понимать, что примеры предложены для иллюстрации определенных вариантов реализации и не ограничивают объем изобретения. Также следует понимать, что можно применять различные другие варианты реализации, модификации и эквиваленты, не выходящие за рамки сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения, которые могут быть доступны специалистам в данной области техники.
[201] Схемы синтеза приведены для раскрытия синтеза определенных соединений, описанных в настоящей заявке. Также описаны способ и результаты исследования ингибирования бромодомена семейства BET и действия в отношении пролиферации раковой клеточной линии.
Определения, используемые на следующих схемах и в настоящем описании:
Ac2O ангидрид уксусной кислоты
Boc трет-бутоксикарбонил
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан или метиленхлорид
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMAP 4-(диметиламино)пиридин
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфорилазид
dppf бис(дифенилфосфино)ферроцен
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч часы
HATU гексафторфосфат 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония
HCl хлороводород
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
(i-Pr)2NEt N,N-диизопропилэтиламин
ЖХ/МС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
K2CO3 карбонат калия
МС масс-спектрометрия
NBS N-бромсукцинимид
Ph3P трифенилфосфин
PhCHO бензальдегид
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий
p-TsOH пара-толуолсульфокислота
КТ комнатная температура
ТФУА ангидрид трифторуксусной кислоты
ТГФ тетрагидрофуран
XPhos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Материалы
[202] Если не указано иное, все вещества получали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали в Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) и использовали непосредственно без очистки. Все взаимодействия с применением реагентов, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в атмосфере азота.
[203] Если не указано иное, очистку ВЭЖХ, инициируемую в определенном диапазоне масс, и/или определение чистоты путем масс-спектрометрии и масс-спектрометрию низкого разрешения проводили с использованием: (1) системы сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) Waters Acquity (система СВЭЖХ Waters Acquity, оборудованная устройством распределения образцов и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ), детектирование в УФ диапазоне при 220 нм при ионизации распылением низкорезонансных электронов (ИЭР) в режиме детектирования положительных ионов (колонка: Acquity UPLC ВЕН C18, 1,7 мкм, 2,1Х50 мм; градиент: 5-100% растворителя В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) в растворителе А (95/5/0,1%: 10 мМ формиат аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота) в течение 2,2 мин, затем 100-5% растворителя В в растворителе А в течение 0,01 мин, затем выдерживали 5% растворителя В в растворителе А в течение 0,29 мин), или (2) системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Waters HT2790 Alliance (детектор PDA Waters 996 и масс-спектрометр Waters ZQ Single Quad), детектирование в УФ диапазоне при 220 нм и 254 нм при ионизации распылением низкорезонансных электронов в режиме детектирования положительных/отрицательных ионов (ИЭР) (колонка: XBridge Phenyl или С18, 5 мкм, 4,6×50 мм; градиент: 5-95% растворителя В (95% метанола/5% воды и 0,1% муравьиной кислоты) в растворителе А (95% воды/5% метанола и 0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,5 мин, затем выдерживали при 95% растворителя В в растворителе А в течение 1 мин (только МС для определения чистоты и МС низкого разрешения)).
Пример 1: промежуточное соединение 1 - (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
Стадия 1. Гидрохлорид 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина
[204] В 1000 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 2-хлор-5-метоксианилин (50 г, 317 ммоль), н-бутанол (120 мл), концентрированную хлороводородную кислоту (37%, 90 мл) и хлоранил (тетрахлор-1,4-бензохинон) (78 г, 317 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 100°С на масляной бане. По каплям добавляли раствор (Е)-кротонового альдегида (28,9 мл, 349 ммоль) в н-бутаноле (50 мл) в течение 1 часа. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 100°С на масляной бане, а затем охлаждали до 70°С. Добавляли тетрагидрофуран (650 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°С, а затем охлаждали до 0°С. Полученный осадок выдерживали при 0-5°С в течение 1 часа. Фильтровали смесь, промывали твердые вещества холодным (примерно 0°С) ТГФ (2×350 мл), а затем сушили в печи с получением гидрохлорида 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (83,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 208 [М+Н]+.
Стадия 2. 5-метокси-2-метилхинолин
[205] В 1000 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (50,0 г, 204,8 ммоль), метанол (300 мл), водный раствор гидроксида натрия (3М, 205 мл) и 10% палладий на подложке активированного угля (25 г). Систему продували газообразным водородом и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме для удаления большей части метанола. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×2000 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-20% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением 5-метокси-2-метилхинолина (36 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 174 [М+Н]+.
Стадия 3. (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (промежуточное соединение 1)
[206] В 30 мл реактор из нержавеющей стали с внутренним стеклянным покрытием, оборудованный вкладышем магнитной мешалки, помещали 5-метокси-2-метилхинолин (4,0 г, 23,1 ммоль), Ru(OTf)(η6-гексаметилбензол)((S,S)-TsDPEN) ([N-[(1S,2S)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-гексаметилбензол](1,1,1-трифторметансульфонато-κO)рутений, получали согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891) (0,100 г, 0,13 ммоль) и метанол (10 мл). Закрывали реактор и нагнетали газообразный водород под давлением 50 атм, после чего стравливали до 1 атм. После трехкратного повторения указанной процедуры в реактор нагнетали водород до достижения 50 атм. Полученную смесь перемешивали при указанном давлении водорода в течение 24 часов при комнатной температуре. После осторожного стравливания водорода концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-20% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,0 г, 98%, э.и. >99%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, m/z): 178 [М+Н]+.
Пример 2: промежуточное соединение 1 - соль HCl. Гидрохлорид (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина
Стадия 1. (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[207] В 2 л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термопарой и подводом азота, помещали метанол (1350 мл) и муравьиную кислоту (51,8 мл, 13,50 ммоль). Колбу погружали в баню лед-вода и после достижения внутренней температуры 13°С медленно добавляли триэтиламин (75 мл, 540 ммоль), что приводило к повышению внутренней температуры до 21°С. Затем за один раз добавляли 5-метокси-2-метилхинолин (58,47 г, 338 ммоль) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Наконец, за один раз добавляли Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] ([N-[(1S,2S)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN]хлор[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-пентаметил-2,4-циклопентадиен-1-ил]родий, получали согласно способу, описанному в Org. Lett. 1999, 1, 841) (2,157 г, 3,38 ммоль). Оставляли ледяную баню медленно нагреваться. Через 22 часа (внутренняя температура = 17°С) в реакционную смесь добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (12,95 мл, 338 ммоль). Темный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. По прошествии всего 5 дней концентрировали раствор при пониженном давлении. Концентрированную реакционную смесь перерастворяли в этилацетате (примерно 750 мл) и дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл, затем 100 мл) и, наконец, 5% водным раствором хлорида натрия (100 мл). Экстракт в этилацетате концентрировали при пониженном давлении с получением 64,7 г темного густого остатка. Анализ хиральной ВЭЖХ показывал, что вещество имело оптическую чистоту э.о. 97,2:2,8 (э.и. 94,4%). (способ хиральной ВЭЖХ: колонка: ODH; способ: ODH 98% гексан, 2% IPA; УФ: 254; расход: 0,5 мл/мин). Неочищенный (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (59,8 г, 338 ммоль, выход 100%) использовали без дополнительной очистки для получения соли (предполагаемый выход 100%). МС (ИЭР, m/z): 178 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 1 - соль HCl)
[208] В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки и термопарой, помещали этанол (160 мл) и охлаждали раствор до 0°С. Медленно добавляли ацетилхлорид (26,4 мл, 372 ммоль) в течение 45 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже 8°С. Удаляли ледяную баню и оставляли раствор HCl (~2М) нагреваться примерно на 30 минут (внутренняя температура = 15°С).
[209] В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термопарой и подводом азота, помещали раствор неочищенного (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (59,9 г, 338 ммоль) в этилацетате (600 мл). Затем в полученный раствор добавляли свежеприготовленный раствор HCl (примерно 2М в этаноле, 86 мл, 372 ммоль) при 17°С. По мере добавления раствора HCl смесь сначала становилась мутной, но после завершения добавления превращалась в прозрачный раствор. Внутренняя температура повышалась до 26°С. Прозрачный раствор перемешивали при температуре окружающей среды, и через 10-15 минут образовывался зернистый осадок. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часа, затем фильтровали через 600 мл стеклянную воронку Бюхнера. Колбу и твердые вещества промывали свежим этилацетатом, фильтровали и сушили на фильтре при вакуумировании и положительном давлении азота с получением гидрохлорида (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (64,43 г, 89%) в виде кремового легкосыпучего зернистого твердого вещества. Анализ хиральной ВЭЖХ показывал, что соль имела хиральную чистоту э.о. 98,9:1,1 (э.и. 97,8%). (Способ хиральной ВЭЖХ: колонка: ODH; способ: ODH 98% гексан 2% IPA; УФ: 254, расход: 0,5 мл/мин). МС (ИЭР. m/z): 178 [М+Н]+.
Пример 3: промежуточное соединение 2 - (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол
Стадия 1а. (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[210] В 1000 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (47,41 г, 267,5 ммоль), дихлорметан (500 мл) и пиридин (38 мл). По каплям добавляли циклопропанкарбонилхлорид (28,4 г, 271,7 ммоль) при перемешивании при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Реакционную смесь выливали в 400 мл смеси вода/лед, а затем промывали 2н. хлороводородной кислотой (1×100 мл) и солевым раствором (3×300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 0-15% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (64,6 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 246 [М+Н]+.
Стадия 2а. (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол
[211] В 1000 мл круглодонную колбу помещали (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (15,0 г, 61,2 ммоль) и дихлорметан (300 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1М в дихлорметане, 308 мл, 308 ммоль) при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем реакционную смесь выливали в 500 мл смеси вода/лед и экстрагировали дихлорметаном (2×500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 0-80% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (9,4 г, 66%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.
Стадия 1b. Гидробромид (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола
[212] В 500 мл круглодонную колбу, оборудованную нагревательным кожухом и верхнеприводной мешалкой, помещали гидрохлорид (S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (20 г, 94 ммоль), затем бромоводородную кислоту (48%, 154 мл, 1361 ммоль). Смесь нагревали до 100°С, и быстро проходило взаимодействие, при этом бромметан удаляли через неохлажденный обратный холодильник. Через 1 час из раствора осаждались твердые вещества. Взаимодействие завершалось через 10 часов при 100°С, и смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании на ночь. Реакционную смесь помещали на ледяную баню и перемешивали в течение 2 часов при 0-5°С. Фильтровали полученную белую суспензию и реактор и твердые вещества промывали 20 мл ледяной воды. Осадок сушили на воронке Бюхнера в атмосфере азота с получением гидробромида (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (21,71 г, 95%) в виде белого порошка. МС (ИЭР, m/z): 164 [М+Н]+.
Стадия 2b. (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол
[213] В 1000 мл круглодонную колбу, оборудованную подводом азота, верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой и термопарой, помещали гидробромид (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (20 г, 82 ммоль), затем безводный ДМФ (109 мл) и пиридин (19,8 мл, 246 ммоль). По каплям добавляли циклопропанкарбонилхлорид (7,43 мл, 82 ммоль) в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 20°С, на бане с холодной водой. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при температуре окружающей среды. Реактор охлаждали до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляли 0,29М водный раствор HCl (315 мл) в течение 15 минут. Суспензию перемешивали в течение 90 минут на ледяной бане, после чего фильтровали. Реактор и осадок промывали 25 мл ледяной воды. Осадок сушили в атмосфере азота на воронке Бюхнера с получением (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола
[214] (17,16 г, 91%) в виде беловатого порошка. МС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.
Стадия 3. (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол (промежуточное соединение 2)
[215] В 1000 мл 3-горлую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол (4,0 г, 17,3 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и дихлорметане (150 мл). Раствор охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (3,08 г, 17,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в течение 3 часов. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -10°С, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 0-20% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (3,6 г, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 310, 312 [М+Н]+.
Пример 4: промежуточное соединение 3. (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Стадия 1. 2-йод-3-нитрофенол
[216] В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термопарой и подводом азота, помещали 2-амино-3-нитрофенол (17,5 г, 114 ммоль), ДМСО (280 мл) и 30% серную кислоту (280 мл, 1575 ммоль). Темный красно-оранжевый раствор нагревали до 50°С. Через 45 минут нагревание прекращали и раствор охлаждали до 3°С (после охлаждения раствора до 13°С образовывался осадок). Затем в суспензию медленно добавляли раствор нитрита натрия (10,97 г, 159 ммоль) в воде (35 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С; добавление занимало примерно 5-7 минут. Раствор перемешивали при 0°С. Через 1 час медленно добавляли раствор йодида калия (52,8 г, 318 ммоль) в воде (105 мл) в течение 5 минут. Через 1 час удаляли ледяную баню и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (1×800 мл и 1×400 мл). Объединенные экстракты в метил-трет-бутиловом эфире промывали 20% водным раствором тиосульфата натрия (2×200 мл), затем 5% водным раствором хлорида натрия (2×200 мл). Концентрировали органический экстракт при пониженном давлении. Добавляли толуол (200 мл), а затем удаляли при пониженном давлении с получением 2-йод-3-нитрофенола (30,2 г, 100%) в виде коричневого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,44 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,37 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,97 (шир., 1Н) ppm.
Стадия 2. 2-йод-1-(метоксиметокси)-3-нитробензол
[217] В 200 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали этилацетат (37 мл), диметоксиметан (12,25 мл, 137 ммоль) и ацетат цинка (2,51 мг, 0,014 ммоль). Затем медленно добавляли ацетилхлорид (9,73 мл, 137 ммоль) в течение 20 минут. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем указанный раствор хлорметил-метилового эфира добавляли в раствор 2-йод-3-нитрофенола (30,2 г, 114 ммоль) в N,N-диметилформамиде (170 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали диизопропилэтиламином (49,8 мл, 285 ммоль) в течение 20 минут. Оставляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, за это время ледяная баня медленно нагревалась. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и разделяли в воде (340 мл) и этилацетате (500 мл). Отделяли органический слой и промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия (1×340 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (1×340 мл, затем 1×200 мл). Затем органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением темно-коричневого густого остатка (33,6 г), который кристаллизовался при стоянии. Неочищенный продукт растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали путем фильтрования через подложку с силикагелем (14 см (d) × 6 см (h), элюируя смесями 3:2 гексаны-дихлорметан) с получением 2-йод-1-(метоксиметокси)-3-нитробензола (30,2 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,39 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,52 (s, 3H) ppm.
Стадия 3. (R)-4-(2-(метоксиметокси)-6-нитрофенил)бут-3-ин-2-ол
[218] В 100 мл двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 2-йод-1-(метоксиметокси)-3-нитробензол (5,0 г, 16,18 ммоль), йодид меди(I) (0,154 г, 0,809 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,284 г, 0,404 ммоль), N,N-диметилацетамид (25 мл) и триэтиламин (9,02 мл, 64,7 ммоль). Через темный оранжевый раствор несколько минут продували азот, а затем добавляли (R)-бут-3-ин-2-ол (1,33 мл, 17,0 ммоль), что приводило к значительному осветлению раствора. Затем раствор нагревали до 70°С в течение 10 часов, после чего нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. После перемешивания при КТ в течение 10 часов реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом и промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (2×50 мл). Концентрировали органический слой при пониженном давлении с получением темно-коричневого густого остатка (4,7 г). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 2:1 гексаны-этилацетат, затем 3:2 гексаны-этилацетат и, наконец, 1:1 гексаны-этилацетат) с получением (R)-4-(2-(метоксиметокси)-6-нитрофенил)бут-3-ин-2-ола (2,1 г, 52%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 274 [М+23]+.
Стадия 4. (R)-4-(2-амино-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-ол
[219] В 400 мл реактор Парра, в который помещали (R)-4-(2-(метоксиметокси)-6-нитрофенил)бут-3-ин-2-ол (2,9 г, 11,54 ммоль), метанол (58 мл) и 10% палладий на углеродной подложке (50% водный, 1,228 г, 0,577 ммоль), нагнетали 39 psig (269 кПа изб.) водорода, а затем встряхивали. Водород быстро расходовался, и в течение 15 минут давление падало до 0 psig. Реактор снова нагнетали до 39 psig (269 кПа изб.) и продолжали встряхивать. Давление падало примерно до 20 psig (138 кПа изб.) в течение следующих 15 минут и стабилизировалось. Реактор снова нагнетали до 34 psig (234 кПа изб.) и выдерживали, продолжая встряхивать, в течение 2 часов. Смесь продували азотом, а затем фильтровали через подложку с Celite. Реактор и катализатор промывали метанолом и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Добавляли толуол и концентрировали смесь с получением (R)-4-(2-амино-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-ола (2,60 г, 100%) в виде темно-желтого густого остатка, который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 248 [М+23]+.
Стадия 5. (R)-N-(2-(3-гидроксибутил)-3-(метоксиметокси)фенил)ацетамид
[220] Раствор неочищенного (R)-4-(2-амино-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-ола (2,60 г, 11,54 ммоль) и пиридина (2,80 мл, 34,6 ммоль) в дихлорметане (52 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали ангидридом уксусной кислоты (1,14 мл, 12,1 ммоль). Удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 минут раствор промывали 5% водным раствором хлорида натрия (2×20 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли толуол (примерно 100 мл) и концентрировали смесь. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексаны) с получением (R)-N-(2-(3-гидроксибутил)-3-(метоксиметокси)фенил)ацетамида (2,7 г, 88%) в виде бледно-желтого сиропа. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 290 [М+23]+.
Стадия 6. (R)-4-(2-ацетамидо-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-илметансульфонат
[221] Раствор (R)-N-(2-(3-гидроксибутил)-3-(метоксиметокси)фенил)ацетамида (4,0 г, 14,96 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) обрабатывали триэтиламином (3,13 мл, 22,44 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,46 мл, 18,7 ммоль), и немедленно образовывался осадок. Суспензию перемешивали при 0°С. Через 3 часа реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в 5% водный раствор хлорида натрия (50 мл). Разделяли слои и органический слой дополнительно промывали 5% водным раствором хлорида натрия (40 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (50-75 мл), который затем удаляли при пониженном давлении с получением (R)-4-(2-ацетамидо-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-илметансульфоната (5,17 г, 100%) в виде янтарного сиропа. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [М-95]•+.
Стадия 7. (S)-1-(5-(метоксиметокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон
[222] (R)-4-(2-ацетамидо-6-(метоксиметокси)фенил)бутан-2-илметансульфонат (3,39 г, 9,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (34 мл). Раствор охлаждали до 0°С и за один раз добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,510 г, 12,74 ммоль). Удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и медленно разбавляли водой (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Отделяли органический слой и промывали 5% водным раствором хлорида натрия (2×40 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические экстракты при пониженном давлении с получением темно-янтарного густого остатка (3,9 г). Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 2:1 гексаны-этилацетат, затем 3:2 гексаны-этилацетат) с получением (S)-1-(5-(метоксиметокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,74 г, 71%) в виде темного желто-оранжевого густого остатка. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [M+1]+.
Стадия 8. (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон
[223] Раствор (S)-1-(5-(метоксиметокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,6 г, 6,42 ммоль) в метаноле (16 мл) обрабатывали концентрированной хлороводородной кислотой (1,0 мл, 12,8 ммоль) при КТ. Раствор нагревали до 50°С в течение 90 минут. Нагревание прекращали и раствор оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры на ночь. Удаляли метанол при пониженном давлении и остаток разделяли в дихлорметане и воде. Отделяли водный слой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (примерно 20-30 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,23 г, 93%) в виде беловато-бежевого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 206 [М+1]+.
Стадия 9. (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (промежуточное соединение 3)
[224] Раствор (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,2 г, 5,85 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали, добавляя за один раз N-бромсукцинимид (1,041 г, 5,85 ммоль). Раствор сначала приобретал темную желто-оранжевую окраску, затем в течение 10-15 минут тускнел и становился бледно-оранжевым. Через 30 минут концентрировали раствор при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 8:1 дихлорметан-этилацетат, затем 7:1 дихлорметан-этилацетат) с получением (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (1,37 г, 82%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 284, 286 [M+1]+.
[225] Промежуточное соединение 3 также можно синтезировать из (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно способу, применяемому для синтеза (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола, путем замены циклопропанкарбонилхлорида на ацетилхлорид. МС: (ИЭР, m/z): 284, 286 [M+H]+.
Пример 5: промежуточное соединение 4. Метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[226] Метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали согласно способу получения (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона путем замены ацетилхлорида на метилхлорформиат на стадии 5 или из (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно способу, применяемому для синтеза (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола, путем замены циклопропанкарбонилхлорида на метилхлорформиат. МС: (ИЭР, m/z): 300, 302 [М+Н]+.
Пример 6: промежуточные соединения 5 и 6. Рацемат 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (5) и рацемат 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (6)
Стадия 1. 3-амино-4-хлорфенол
[227] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 4-хлор-3-нитрофенол (6,0 г, 34,6 ммоль) и уксусную кислоту (60 мл). Добавляли порошок железа (325 меш) (19,31 г, 346 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (40 мл). Затем смесь фильтровали через подложку с Celite и промывали водой. Затем фильтрат экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные экстракты при пониженном давлении. К фильтрату добавляли гептан (примерно 100 мл), а затем упаривали при пониженном давлении для удаления остаточной уксусной кислоты и воды. Повторяли указанную операцию. Остаток растворяли в ацетонитриле и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в гептане и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-4-хлорфенола (4,38 г, 88%) в виде бледно-пурпурного/янтарного твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 144 [М+1].
Стадия 2. 2-хлор-5-феноксианилин
[228] В высушенную феном 100 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали фосфат калия (5,91 г, 27,9 ммоль), пиколиновую кислоту (0,171 г, 1,393 ммоль), йодид меди(I) (0,133 г, 0,697 ммоль), 3-амино-4-хлорфенол (2,0 г, 13,93 ммоль), диметилсульфоксид (27,9 мл) и йодбензол (3,41 г, 16,72 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С. Через 15 часов реакционную смесь обрабатывали водными растворами с получением неочищенного продукта, который затем очищали путем флэш-хроматографии с получением чистого 2-хлор-5-феноксианилина (2,61 г, 85%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 220 [М+1].
Стадия 3. 8-хлор-2-метил-5-феноксихинолин
[229] В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 2-хлор-5-феноксианилин (1,25 г, 5,69 ммоль), хлоранил (1,399 г, 5,69 ммоль), н-бутанол (5 мл) и концентрированную хлороводородную кислоту (1,61 мл, 19,3 ммоль). Смесь нагревали до 100°С, а затем медленно добавляли раствор (E)-бут-2-еналя (0,566 мл, 6,83 ммоль) в н-бутаноле (2 мл) в течение 5 минут. Смесь превращалась в темно-янтарный/коричневый раствор. Через 45 минут нагревание прекращали. После охлаждения раствор разбавляли ТГФ (30 мл). Затем концентрировали раствор при пониженном давлении для удаления ТГФ. Добавляли этилацетат, и образовывался осадок. Суспензию перемешивали в течение 15 минут, а затем фильтровали. Твердые вещества промывали этилацетатом и сушили с получением 1,9 г темного желто-коричневого твердого вещества. Полученное вещество суспендировали в 25 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивали суспензию в течение 30 минут, а затем фильтровали. Твердые вещества тщательно промывали водой и сушили с получением 8-хлор-2-метил-5-феноксихинолина (0,95 г, 62%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 270 [M+1].
Стадия 4. 2-метил-5-феноксихинолин
[230] В реактор Парра помещали 8-хлор-2-метил-5-феноксихинолин (0,93 г, 3,45 ммоль), метанол (20 мл) и 3М водный раствор гидроксида натрия (3,79 мл, 11,38 ммоль). Реактор продували азотом и добавляли 10% палладий на углеродной подложке (0,5 г, 0,470 ммоль). Затем смесь встряхивали в атмосфере водорода (30 psig (207 кПа изб.)). Через 4,5 часа смесь фильтровали через подложку с Celite. Реактор и подложку фильтра промывали метанолом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Затем остаток разделяли в этилацетате и 5% водном растворе хлорида натрия (25 мл). Разделяли слои и органический слой снова промывали 5% водным раствором хлорида натрия (25 мл). Водные промывочные растворы однократно экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные экстракты с получением неочищенного 2-метил-5-феноксихинолина (0,82 г, 101%) в виде бледного желто-оранжевого густого остатка, который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 236 [M+1].
Стадия 5. Рацемат 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 5)
[231] В стеклянную пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали 2-метил-5-феноксихинолин (0,05 г, 0,213 ммоль), метанол (1 мл) и хлорид никеля(II) (4,96 мг, 0,038 ммоль). По частям добавляли боргидрид натрия (0,032 г, 0,850 ммоль) в течение 30 секунд при КТ. Реакционная смесь становилась темно-пурпурной (практически черной), наблюдали выделение теплоты. Через 10 минут концентрировали реакционную смесь в токе азота. Затем остаток обрабатывали 1н. водным раствором гидроксида натрия (1 мл) и дихлорметаном (2-3 мл). Полученную эмульсию фильтровали через подложку с Celite и промывали этилацетатом. Концентрировали фильтрат с получением рацемата 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,051 г) в виде бледно-желтого густого остатка. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 240 [M+1].
Стадия 6. Рацемат 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 6)
[232] В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки и термопарой, помещали рацемат 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,574 г, 2,399 ммоль) и ацетонитрил (11,5 мл). Раствор охлаждали до 0°С и за один раз добавляли N-бромсукцинимид (0,427 г, 2,399 ммоль). Раствор становился желтым, и внутренняя температура повышалась до 5°С, после чего снижалась до 0°С. Через 10 минут добавляли дополнительное количество N-бромсукцинимида (0,021 г, 0,120 ммоль). Еще через 10 минут реакционную смесь удаляли с ледяной бани и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток разделяли в этилацетате и 10% водном растворе карбоната натрия. Разделяли слои и слой в этилацетате промывали 5% водным раствором хлорида натрия (10 мл) и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости (0,81 г). Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 12:1 гексаны-этилацетат, затем 10:1 гексаны-этилацетат) с получением рацемата 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,60 г, 79%) в виде бесцветного густого остатка. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 318, 320 [M+1].
Пример 7: промежуточное соединение 7 - 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиетан-1,1-диоксид
[233] В 100 мл круглодонную колбу помещали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,942 г, 4,85 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и карбонат цезия (3,16 г, 9,71 ммоль). Добавляли 3-бромтиетан-1,1-диоксид (0,925 г, 5,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат-гексаны) с получением 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиетан-1,1-диоксида (0,172 г, выход 12%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 299 [М+Н]+.
Пример 8: промежуточное соединение 8 - 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид
[234] 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид синтезировали из 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 4-бромтетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида согласно способу, описанному выше для получения 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)тиетан-1,1-диоксида (промежуточное соединение 7). 13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 20,85 (s, 1C), 24,75 (s, 1C), 24,77 (s, 4C), 31,38 (s, 1C), 50,50 (s, 1C), 56,62 (s, 1C), 57,33 (s, 1C), 83,50 (s, 2C), 134,95 (s, 1C), 146,21 (s, 1C). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 327 [М+Н]+.
Пример 9: промежуточное соединение 9 - 8-фтор-5-метокси-2-метилхинолин
[235] 8-фтор-2-метокси-2-метилхинолин синтезировали из 2-фтор-5-метоксианилина (30,0 г, 213 ммоль) согласно способам, описанным выше для получения гидрохлорида 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (промежуточное соединение 1, стадия 1), со следующими изменениями: Гидрохлоридную соль растворяли в дихлорметане (400 мл) и рН полученного раствора доводили до 8-9 насыщенным водным раствором карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 20% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением 8-фтор-2-метокси-2-метилхинолина (25,2 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 192 [М+Н]+.
Пример 10: промежуточное соединение 10 - (S)-8-фтор-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[236] (S)-8-фтор-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин синтезировали из 8-фтор-5-метокси-2-метилхинолина согласно способам, описанным выше для получения (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (промежуточное соединение 1). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 196 [M+H]+.
Пример 11: промежуточное соединение 11 - (S)-(6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[237] (S)-(6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон синтезировали из (S)-8-фтор-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно способам, описанным выше для получения (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ола (промежуточное соединение 2, стадии 1а, 2а и 3). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 328, 330 [М+Н]+.
[238] Следующие промежуточные соединения получали согласно способу, описанному выше для получения промежуточного соединения 11:
Пример 12: промежуточное соединение 12 - (S)-1-(6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[239] МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 302, 304 [М+Н]+.
Пример 13: промежуточное соединение 13 - (S)-метил-6-бром-8-фтор-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[240] МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 318, 320 [М+Н]+.
Пример 14; промежуточное соединение 14 - (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
Стадия 1. (3,4-дифторфенокси)триизопропилсилан
[241] В смесь 3,4-дифторфенола (125 г, 961,5 ммоль) и имидазола (65,4 г, 961,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (500 мл) медленно добавляли триизопропилсилилхлорид (166 мл, 961,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (1500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×200 мл) и солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали петролейным эфиром) с получением (3,4-дифторфенокси)-триизопропилсилана (220 г, 80%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 2. 2,3-Дифтор-5-(триизопропилсилилокси)бензойная кислота
[242] Раствор N,N,N',N'',N''-пентаметилдиэтилентриамина (60,4 г, 349,1 ммоль) в тетрагидрофуране (480 мл) охлаждали до -70°С и добавляли втор-бутиллитий (1,25М в циклогексане, 335 мл, 419 ммоль) в течение 10 минут. По каплям добавляли (3,4-дифторфенокси)триизопропилсилан (99,85 г, 349,1 ммоль) в течение 1 часа и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при -70°С. Через раствор продували диоксид углерода и полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при -70°С, а затем в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и рН доводили до 5 при помощи 2н. хлороводородной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,3-дифтор-5-(триизопропилсилилокси)бензойной кислоты (99,1 г, 86%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, анионы) m/z 329 [М-Н]-.
Стадия 3. 2,3-дифтор-5-гидроксибензойная кислота
[243] В раствор 2,3-дифтор-5-(триизопропилсилилокси)бензойной кислоты (99,13 г, 300,0 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) по частям добавляли тригидрат фторида тетрабутиламмония (191 г, 731,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (1000 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,3-дифтор-5-гидроксибензойной кислоты (50 г, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, анионы) m/z 173 [М-Н]-.
Стадия 4. Циклобутил-5-циклобутокси-2,3-дифторбензоат
[244] В смесь 2,3-дифтор-5-гидроксибензойной кислоты (50 г, 287 ммоль) и карбоната калия (230 г, 1,67 моль) в ацетонитриле (1500 мл) добавляли бромциклобутан (150 г, 1,12 моль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали петролейным эфиром) с получением циклобутил-5-циклобутокси-2,3-дифторбензоата (49 г, 60%) в виде желто-зеленого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 283 [М+Н]+.
Стадия 5. 5-циклобутокси-2,3-дифторбензойная кислота
[245] Смесь циклобутил-5-циклобутокси-2,3-дифторбензоата (49 г, 174 ммоль), этанола (300 мл), гидроксида натрия (20 г, 500 ммоль) и воды (300 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали петролейным эфиром (2×100 мл). рН водного слоя доводили до 5 при помощи 6М хлороводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные слои в этилацетате промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 5-циклобутокси-2,3-дифторбензойной кислоты (38 г, 96%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, анионы) m/z 227 [М-Н]-.
Стадия 6. Трет-бутил-5-циклобутокси-2,3-дифторфенилкарбамат
[246] Раствор 5-циклобутокси-2,3-дифторбензойной кислоты (38 г, 148 ммоль), трет-бутанола (280 мл), триэтиламина (21,4 мл, 154 ммоль) и дифенилфосфорилазида (33,2 мл, 154 ммоль) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), промывали 1М гидроксидом натрия (2×100 мл) и солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 5% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-5-циклобутокси-2,3-дифторфенилкарбамата (32 г, 76%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 230 [М+Н]+.
Стадия 7. Гидрохлорид 5-циклобутокси-2,3-дифторанилина
[247] В раствор трет-бутил-5-циклобутокси-2,3-дифторфенилкарбамата (32 г, 107 ммоль) в дихлорметане (320 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (70 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали реакционный раствор и растворяли остаток в дихлорметане (500 мл). Медленно добавляли раствор HCl (4М в 1,4-диоксане, 120 мл) при перемешивании. Концентрировали полученную смесь и выливали в диэтиловый эфир (480 мл). Отфильтровывали полученный осадок и сушили осадок при пониженном давлении с получением гидрохлорида 5-циклобутокси-2,3-дифторанилина (21 г, 89%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 200 [М+Н]+.
Стадия 8. Гидрохлорид 5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метилхинолина
[248] Смесь гидрохлорида 5-циклобутокси-2,3-дифторбензоламина (9,9 г, 42,1 ммоль), концентрированной хлороводородной кислоты (36 мл), хлоранила (12,32 г, 49,8 ммоль) в н-бутаноле (60 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. По каплям добавляли (Е)-кротоновый альдегид (19,8 мл, 239 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 100°С, а затем охлаждали до 70°С. Добавляли тетрагидрофуран (600 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду (300 мл) и доводили рН смеси до 7-8 при помощи насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×300 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением гидрохлорида 5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метилхинолина (6 г, 57%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [M+H]+.
Стадия 9. (S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[249] В 30 мл реактор из нержавеющей стали с внутренним стеклянным покрытием помещали 5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метилхинолин (4,2 г, 16,9 ммоль), Cp*Ru(OTf)[(S,S)-TsDPEN] (0,100 г, 0,13 ммоль) и метанол (10 мл). Закрывали реактор и нагнетали водород под давлением 50 атм, после чего стравливали до 1 атм. После трехкратного повторения указанной процедуры в реактор нагнетали водород под давлением 50 атм. Полученную смесь перемешивали при указанном давлении водорода в течение 24 часов при комнатной температуре. После осторожного стравливания водорода реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,4 г, 33%, э.и. 87%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
[250] МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 254 [M+H]+.
Стадия 10. (S)-6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[251] В выдерживаемый при -5°С раствор (S)-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г, 3,95 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) и дихлорметане (15 мл) по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (0,703 г, 3,95 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при -5°С. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,05 г, 81%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 332, 334 [М+Н]+.
Стадия 11. (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[252] В выдерживаемый при 0°С раствор (S)-6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и пиридине (0,6 мл) по каплям добавляли хлорангидрид уксусной кислоты (0,21 мл, 3,02 ммоль) и полученный раствор оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры на ночь. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл), промывали 1н. хлороводородной кислотой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (1,19 г, 99%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374, 376 [М+Н]+.
Пример 15: промежуточное соединение 15 - трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Стадия 1. Трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
[253] Смесь 2-бром-1H-имидазола (1,2 г, 8,16 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,0 г, 9,70 ммоль), карбоната натрия (2,1 г, 19,8 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (0,120 г, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в этилацетат (100 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,300 г, 15%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[254] В раствор трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,300 г, 1,20 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли палладий на углеродной подложке (10 масс. %, 0,100 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,300 г, 99%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 252 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[255] В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,300 г, 1,19 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли N-бромсукцинимид (0,185 г, 1,04 ммоль) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,26 г, 66%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 330, 332 [М+Н]+.
Пример 16: промежуточное соединение 16 - трет-бутил-4-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[256] Трет-бутил-4-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат синтезировали согласно способу, описанному выше для получения трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 15), путем замены 2-бром-1Н-имидазола на 2-бром-1-метил-1H-имидазол на стадии 1. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 264 [М+Н]+.
Пример 17: промежуточные соединения 17 и 18 - трет-бутил-4-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 17) и трет-бутил-4-(5-бром-1Н-пиразол-1-ил)-1-карбоксилат (промежуточное соединение 18)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат
[257] В выдерживаемый при 0°С раствор трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (5,00 г, 24,8 ммоль) и триэтиламина (10,4 мл, 74,65 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли метансульфонилхлорид (2,90 мл, 37,6 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (7,00 г, 99%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 280 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-к:арбоксилат (промежуточное соединение 17) и трет-бутил-4-(5-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 18)
[258] Смесь трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,837 г, 3,00 ммоль), 3-бром-1Н-пиразола (0,441 г, 3,02 ммоль) и карбоната цезия (2,94 г. 9,02 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 5 часов при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (50 мл). Смесь промывали водой (3×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 10% смесью дихлорметан/метанол) с получением трет-бутил-4-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г, 25%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 330, 332 [М+Н]+.
[259] Трет-бутил-4-(5-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,150 г, 15%) также получали в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 330, 332 [М+Н]+.
Пример 18: промежуточные соединения 19 и 20 - трет-бутил-4-(4-бром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-4-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 20)
Стадия 1. 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол
[260] В выдерживаемый при 0°С раствор 2Н-1,2,3-триазола (5,00 г, 72,46 ммоль) в воде (50 мл) по каплям добавляли бром (11,59 г, 73,35 ммоль) и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок собирали путем фильтрования и сушили с получением 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (8,00 г, 49%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 228, 226, 230 [M+H]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-(4,5-дибром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[261] Смесь 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (2,27 г, 10,08 ммоль), трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,79 г, 10,00 ммоль) и карбоната цезия (9,75 г, 29,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением смеси трет-бутил-4-(4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-(4,5-дибром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (4,00 г, 97%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411, 409, 413 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4-бром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-4-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 20)
[262] В выдерживаемый при -78°С раствор, содержащий смесь трет-бутил-4-(4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-(4,5-дибром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3,00 г, 7,35 ммоль), в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексанах, 2,92 мл, 7,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С, а затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(4-бром-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,800 г, 33%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 331, 333 [М+Н]+.
[263] Трет-бутил-4-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 20%) также получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 331, 333 [М+Н]+.
Пример 19: промежуточное соединение 21 - трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилат
[264] В смесь порошка цинка (0,520 г, 8,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (0,084 мл, 0,97 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. По каплям добавляли раствор хлортриметилсилана (0,115 мл, 1,22 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при перемешивании и полученную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата (1,74 г, 6,15 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор 2,4-дибромтиазола (0,744 г, 3,09 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,354 г, 0,31 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,151 г, 8%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 319, 321 [М+Н]+.
Пример 20: промежуточное соединение 22 - трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
[265] В выдерживаемый при -78°С раствор 2,4-дибромтиазола (2,00 г, 8,30 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М в ТГФ, 6,3 мл, 10,1 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (2,83 г, 16,55 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 20% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,890 г, 32%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 335, 337 [М+Н]+.
Пример 21: промежуточное соединение 23 - N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамид
[266] Раствор 4-бромтиазол-2-амина (0,500 г, 2,81 ммоль), ангидрида уксусной кислоты (0,43 мл, 4,50 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамида (0,300 г, 49%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 221, 223 [M+H]+.
Пример 22: промежуточное соединение 24 - N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамид
[267] В 100 мл круглодонную колбу помещали 4-бромтиазол-2-карбоновую кислоту (800 мг, 3,86 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (1,03 г, 7,92 ммоль, 2,00 экв.), тетрагидрофуран (50 мл), NH4Cl (424 мг, 8,00 ммоль, 2,07 экв.) и HATU (1,82 г, 4,80 ммоль, 1,24 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, растворяли в 25 мл этилацетата, промывали 3×5 мл воды, 5 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), что приводило к получению 500 мг (63%) 4-бромтиазол-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 207, 209 [М+Н]+.
Пример 23: промежуточное соединение 25 - 4-бром-N-метилтиазол-2-карбоксамид
[268] 4-бром-N-метилтиазол-2-карбоксамид синтезировали согласно способу, описанному выше для N-(4-бромтиазол-2-ил)ацетамида (промежуточное соединение 24), путем замены хлорида аммония на метиламин. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 221, 223 [М+Н]+.
Пример 24: (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-1)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[269] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,150 г, 0,528 ммоль), 1-бромпропана (0,24 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,296 г, 2,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) грели при 80°С. Через 24 часа добавляли вторую порцию 1-бромпропана (0,24 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,296 г, 2,64 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,100 г, 58%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 326, 328 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[270] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,050 г, 0,153 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (0,055 г, 0,230 ммоль), хлор(2-дициклогексилфос4)ино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия(II) (предкатализатор II поколения XPhos) (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,150 г, 0,460 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан, затем 10% метанол-этилацетат) с получением (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,047 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,97 (t, J=7,48 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,23 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 2H), 2,07 (s, 3Н), 2,18-2,38 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,68-3,80 (m, 2H), 4,17 (t, J=5,57 Гц, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,84-4,94 (m, 1H), 7,12 (шир.d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 358 [M+H]+.
Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 24:
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N,N-диметилацетамид (I-2)
[271] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,09 (m, 3H), 1,29 (m, 1H), 2,08 (s, 3Н), 2,18-2,40 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,63-3,78 (m, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 4,22-4,48 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,82-4,95 (m, 1H), 7,15 (шир. d, J=8,50 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 401 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-3)
[272] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,03-1,12 (m, 3H), 1,48 (td, J=13,12, 6,89 Гц, 1H), 2,09 (td, J=13,63, 5,28 Гц, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (q, J=5,77 Гц, 2Н), 4,11 (t, J=5,57 Гц, 2Н), 4,35 (q, J=13,88 Гц, 2Н), 4,42-4,56 (m, 1H), 4,88 (t, J=5,28 Гц, 1H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 417 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N-этилацетамид (I-4)
[273] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,22 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,29-1,42 (m, 1Н), 2,17 (s, 3Н), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 3Н), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,07 (d, J=14,40 Гц, 1H), 4,15 (d, J=14,40 Гц, 1H), 4,71-4,81 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [М+Н]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-5)
[274] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,21-1,39 (m, 1H), 2,15 (s, 3Н), 2,22-2,43 (m, 2H), 2,95-2,07 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,81-4,01 (m, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,67-4,78 (m, 2H), 7,02-7,13 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 358 [М+Н]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N-циклопропил-N-метилацетамид (I-6)
[275] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,55-0,65 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 7H), 1,23-1,41 (m, 1H), 2,19 (s, 3Н), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,95-3,08 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,55 (d, J=14,80 Гц, 1H), 4,64 (d, J=14,80 Гц, 1H), 4,71-4,83 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [М+Н]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-1-(азетидин-1-ил)этанон (I-7)
[276] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02-1,15 (m, 7H), 1,24-1,43 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,24-2,43 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,01-4,25 (m, 6H), 4,65-4,82 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 409 [М+Н]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-1-(пиперидин-1-ил)этанон (I-8)
[277] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,18 (m, 7H), 1,21-1,53 (m, 3Н), 1,55-1,73 (m, 4H), 2,18 (s, 3Н), 2,30-2,47 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,21-3,38 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 1H), 4,39 (d, J=14,10 Гц, 1H), 4,50 (d, J=14,10 Гц, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 437 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-9)
[278] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,49-1,68 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,87-3,01 (m, 1H), 3,65-3,78 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,01-4,18 (m, 2Н), 4,55-4,68 (m, 1H), 7,37 (q, d=8,70 Гц, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 410 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-10)
[279] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,20 (m, 7H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,79-3,91 (m, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 6,10 (tt, J=54,80, 3,60 Гц, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 392 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-11)
[280] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,47-1,58 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,90-3,94 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-12)
[281] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02-1,19 (m, 7H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,77 (t, J=18,90 Гц, 3Н), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 5H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-13)
[282] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,48-1,61 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,48-2,72 (m, 3Н), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,72-3,83 (m, 5H), 4,58-4,62 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 424 [М+Н]+.
(S)-метил-5-(2-амино-1,1-дифтор-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-14)
[283] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,21 (m, 7H), 1,25-1,39 (m, 1H), 2,21-2,45 (m, 2H), 2,91-3,04 (m, 1H), 3,61-3,68 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,41-4,52 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 421 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1,3-дифторпропан-2-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-15)
[284] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,15 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,35-1,45 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 4,45-4,52 (m, 3Н), 4,61-4,63 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-16)
[285] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,18 (m, 7H), 1,37-1,62 (m, 7H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,77 (s, 3Н), 4,52-4,62 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [М+Н]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-17)
[286] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99 (s, 6H), 1,01-1,18 (m, 7H), 1,45-1,61 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [М+Н]+.
(S)-метил-5-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-18)
[287] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,38 (m, 14H), 2,20-2,39 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38-4,52 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
(S)-метил-5-((R)-2-амино-1-фтор-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-19)
[288] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,34 (m, 7H), 1,42-1,58 (m, 1H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,59-3,71 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,41 (d, J=61,20 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [М+Н]+. Стереохимия атома фтора указана после предварительной оценки.
(S)-метил-5-((S)-2-амино-1-фтор-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-20)
[289] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03-1,1,35 (m, 7H), 1,45-1,55 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,49-2,72 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,55-4,65 (m, 1H), 5,49 (d, J=61,50 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [М+Н]+. Стереохимия атома фтора указана после предварительной оценки.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-(этиламино)-2-оксоэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-21)
[290] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,27 (m, 10Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,08 (s, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-(циклопропил(метил)амино)-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-22)
[291] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,48-0,62 (m, 2H), 0,65-0,83 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 4H), 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,28-2,63 (m, 2H), 2,78-3,01 (m, 4H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,049-4,63 (m, 3Н), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-23)
[292] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,19 (m, 7H), 1,49-1,62 (m, 1H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,01-4,20 (m, 6H), 4,58-4,65 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-24)
[293] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,12 (m, 4H), 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,38-1,72 (m, 7H), 2,10-2,23 (m, 1H), 2,49-2,62 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 1H), 3,17-3,21 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,38 (q, J=14,10 Гц, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-25)
[294] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,48-1,62 (m, 1H), 2,03-2,25 (m, 3H), 2,40-2,58 (m, 3H), 2,80-2,91 (m, 1H), 3,50-3,61 (m, 4H), 3,68-3,79 (m, 6H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-26)
[295] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,12 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,52-1,63 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,53-3,73 (m, 7H), 3,78 (s, 3Н), 4,31-4,45 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
Метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-[2-(1,1-диоксо-1λ6,2-тиазолидин-2-ил)этокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-27)
[296] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,48-1,49 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 4H), 3,63-3,79 (m, 6H), 4,52-4,62 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(сульфамоилметокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-28)
[297] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,09 (m, 2H), 1,11-1,19 (m, 5H), 1,49-1,62 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 1H), 2,99-3,12 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,50-4,63 (m, 3Н), 7,39 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 421 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((N,N-диметилсульфамоил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-29)
[298] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,19 (m, 7H), 1,52-1,63 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,55-2,73 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 7H), 3,60-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,50-4,67 (m, 3Н), 7,34 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-30)
[299] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,45-1,69 (m, 1H), 2,03-2,21 (m, 3Н), 2,38-2,53 (m, 1H), 2,75-2,89 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,76 (s, 3Н), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,49-4,62 (m, 1H), 4,78-4,83 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 412 [M+H]+.
(2S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((2,2-дифторциклопропил)-метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-31)
[300] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 8H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 2H), 3,77 (s, 3Н), 3,78-3,83 (m, 1H), 4,50-4,61 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-32)
[301] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,17 (m, 7H), 1,45-1,55 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 7H), 4,45-4,63 (m, 5H), 7,25 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 428 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-33)
[302] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02-1,19 (m, 7H), 1,38-1,48 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,53-2,82 (m, 4H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,21-4,30 (m, 1H), 4,48-4,58 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
Трет-бутил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (I-34)
[303] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,94 (t, 3Н), 1,00 (d, 3Н), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,05 (s, 3Н), 2,16-2,32 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 1H), 3,49 (d, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 5,82 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (d, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-35)
[304] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,18 (m, 7H), 1,21-1,42 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,01-4,21 (m, 2H), 4,68-4,83 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 394 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-36)
[305] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,20 (m, 7H), 1,28-1,43 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,28-2,35 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,69-4,82 (m, 1H), 6,13 (tt, J=54,60, 3,30 Гц, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 376 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-37)
[306] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,18 (m, 7H), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,77 (t, J=18,80 Гц, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,68-3,89 (m, 3H), 4,70-4,82 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1,3-дифторпропан-2-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-38)
[307] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,30 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,49 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,10-4,32 (m, 2H), 4,47-4,54 (m, 2H), 4,65-4,80 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-39)
[308] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99 (s, 6H), 1,05-1,25 (m, 7H), 1,23-1,35 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,23-2,38 (m, 2H), 3,01-3,13 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,70-4,83 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 398 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2-метилпропанамид (I-40)
[309] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,20 (m, 11H), 1,30 (s, 3H), 2,05-2,30 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-41)
[310] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,07-1,18 (m, 7H), 1,31-1,37 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,38-2,41 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,97-3,02 (m, 1H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 408 [M+H]+.
(S)-1-(2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-он (I-42)
[311] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,25-1,39 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 5H), 2,27-2,48 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 4H), 3,59-3,84 (m, 3H), 4,65-4,78 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-1-морфолиноэтанон (I-43)
[312] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,15-1,45 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,30-2,43 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,50-3,80 (m, 7H), 4,35-4,55 (m, 2H), 4,68-4,84 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
2-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион (I-44)
[313] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,25-1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,28-2,45 (m, 4H), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,22 (t, J=7,80 Гц, 2H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,68-3,86 (m, 3Н), 4,70-4,83 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 459 [M+H]+.
(S)-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)метансульфонамид (I-45)
[314] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,25 (m, 7H), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 4,58-4,68 (m, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 405 [M+H]+.
(S)-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N,N-диметилметансульфонамид (I-46)
[315] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03-1,23 (m, 7H), 1,34-1,52 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,30-2,52 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 4,67 (d, J=10,80 Гц, 1H), 4,72-4,79 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 433 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)этокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-47)
[316] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,15 (m, 7H), 1,21-1,37 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 5H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,55-3,78 (m, 3Н), 4,46 (t, J=6,30 Гц, 2H), 4,65-4,83 (m, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 396 [M+H]+.
1-((S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-48)
[317] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 8H), 1,21-1,35 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,58-3,75 (m, 2H), 3,85-3,99 (m, 1H), 4,67-4,82 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-49)
[318] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,19 (m, 7H), 1,15-1,42 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,28-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,79-3,95 (m, 4H), 4,45-4,57 (m, 4H), 4,68-4,82 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 412 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-50)
[319] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,99-1,15 (m, 7H), 1,25-1,41 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,28-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,99-4,25 (m, 2H), 4,55-4,85 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 400 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-51)
[320] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,15-1,25 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,48 (m, 2H), 2,55-2,89 (m, 4H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-1-(5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-52)
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,15 (m, 7H), 1,21-1,39 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 3Н), 3,48-3,65 (m, 2H), 3,70-3,95 (m, 4H), 4,69-4,85 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-53)
[321] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,65-0,67 (m, 1H), 0,81-0,92 (m, 1H), 0,93-1,03 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,23-1,32 (m, 1H), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,03-2,26 (m, 4H), 2,27-2,44 (m, 2H), 2,91-3,07 (m, 1H), 4,05-4,28 (m, 4H), 4,68-4,82 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 1H), 7,92-8,08 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 367 [М+Н]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-54)
[322] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,55-0,65 (m, 1H), 0,72-0,89 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4H), 1,13-1,40 (m, 2H), 1,41-1,70 (m, 1H), 1,71-1,90 (m, 1H), 1,90-1,93 (m, 4H), 2,14-2,39 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,99-4,16 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [М+Н]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-55)
[323] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,79 (m, 1Н), 0,85-1,01 (m, 2Н), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,25-1,51 (m, 2Н), 1,51-1,76 (m, 1Н), 1,85-2,01 (m, 1Н), 2,01-2,57 (m, 6Н), 2,99-3,15 (m, 1Н), 3,85-3,04 (m, 3Н), 4,12-4,31 (m, 1Н), 4,61-4,79 (m, 1Н), 7,15 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=8,10 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 367 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-56)
[324] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,61-0,85 (m, 1Н), 0,85-1,03 (m, 2Н), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,25-1,51 (m, 2Н), 1,51-1,80 (m, 1Н), 1,81-2,28 (m, 5H), 2,29-2,60 (m, 2Н), 2,99-3,20 (m, 1Н), 4,06-4,29 (m, 1Н), 4,68-4,82 (m, 1Н), 7,15 (шир. s, 1Н), 7,04-7,32 (m, 1Н), 7,61 (шир. s, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-57)
[325] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,78 (m, 1Н), 0,87-0,98 (m, 2Н), 1,29 (d, J=13,20 Гц, 4Н), 1,25-1,36 (m, 1Н), 1,37-1,51 (m, 1Н), 1,61-1,77 (m, 1Н), 1,84-1,96 (m, 1Н), 2,05-2,49 (m, 6H), 2,99-3,13 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,13-4,35 (m, 1H), 4,62-4,77 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 366 [M+H]+.
(S)-метил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-58)
[326] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,21 (m, 7H), 1,39-1,55 (m, 10Н), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78-4,05 (m, 4H), 4,50-4,65 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-59)
[327] (S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат получали путем обработки раствора (S)-метил-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата в дихлорметане трифторуксусной кислотой согласно способу, описанному на стадии 3 в примере 5-1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,15 (m, 7H), 1,40-1,58 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,40-3,59 (m, 2H), 3,60-3,81 (m, 6H), 4,43-4,62 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 383 [M+H]+.
(S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-60)
[328] (S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон получали из трет-бутил-(S)-3-((1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата согласно приведенному выше описанию примеров 1-58 и 1-59. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,85-1,05 (m, 7H), 1,10-1,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3Н), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,34-3,48 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 3Н), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,85-7,05 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 367 [M+H]+.
Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-61)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 446 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-62)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 474 [M+H]+.
(R)-2-((S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2-фторацетамид (I-63)
[329] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03-1,30 (m, 7H), 1,32-1,38 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н), 2,35-2,42 (m, 2H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,75-4,77 (m, 1H), 5,42-5,63 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 387 [M+H]+. Стереохимия указана после предварительной оценки.
2-((S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2-фторацетамид (I-64)
[330] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,21 (m, 7H), 1,21-1,40 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 2H), 3,03-3,19 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,68-4,84 (m, 1H), 5,53 (d, J=61,20 Гц, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 387 [M+H]+. Стереохимия указана после предварительной оценки.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-65)
[331] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,23 (m, 7H), 1,41-1,71 (m, 1H), 2,12-2,38 (m, 1H), 2,47-2,70 (m, 1H), 2,81-3,05 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,96-4,19 (m, 2H), 4,55-4,83 (m, 5H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 416 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-2,2-дифторацетамид (I-66)
[332] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,93-1,19 (m, 8H), 2,06 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 4,61-4,77 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 405 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-67)
[333] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,04-1,17 (m, 7H), 1,24-1,53 (m, 7H), 2,17 (s, 3H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 3H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 386 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-68)
[334] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 1H), 2,05-2,21 (m, 8H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,52-3,66 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,05-4,21 (m, 3H), 4,42-4,61 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 426 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-69)
[335] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,71 (m, 1H), 0,85-1,03 (m, 3Н), 1,08-1,20 (m, 8H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,10-2,31 (m, 5H), 2,41-2,51 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,69-3,78 (m, 1H), 4,10-4,22 (m, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 7,28 (d, J=10,80 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 410 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-70)
[336] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,55-0,89 (m, 4H), 0,99-1,18 (m, 4H), 1,26-1,35 (m, 1H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,99-2,41 (m, 6H), 2,90-3,01 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,43 (d, J=10,80 Гц, 1H), 7,92-8,21 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 370 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-71)
[337] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,08-1,20 (m, 7H), 1,22-1,41 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,67-3,80 (m, 4H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,38-4,49 (m, 1H), 7,14 (d, J=11,20 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 400 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-72)
[338] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,01-2,18 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3Н), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,39-4,45 (m, 1H), 7,15 (d, J=14,40 Гц, 1H), 8,00 (s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 360 [М+Н]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-73)
[339] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,18 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,95-2,25 (m, 8H), 2,42-2,51 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,29 (d, J=11,20 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 384 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-74)
[340] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,18 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 8H), 2,42-2,51 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,31 (d, J=11,20 Гц, 1H), 8,05 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 344 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-75)
[341] (S)-1-(5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона согласно способу, описанному выше на стадии 2 способа синтеза (S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (пример 24). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11-1,18 (m, 9Н), 1,56-1,68 (m, 1Н), 1,98-2,47 (m, 9Н), 2,94-3,08 (m, 1Н), 3,70-3,81 (m, 1Н), 4,09-4,20 (m, 1Н), 4,73-4,81 (m, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-метил-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-76)
[342] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,21 (m, 6H), 1,48-1,68 (m, 1Н), 2,18-2,28 (m, 1Н), 2,48-2,63 (m, 1Н), 2,83-2,99 (m, 1Н), 3,65-3,99 (m, 9Н), 4,55-4,68 (m, 1Н), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,81 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
Пример 25: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-77)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[343] Смесь (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,025 г, 0,088 ммоль), 2-хлорхиназолина (0,017 г, 0,106 ммоль) и карбоната калия (0,024 г, 0,176 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,023 г, 63%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 412, 414 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[344] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,025 г, 0,061 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,017 г, 0,073 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (предкатализатор 2 поколения XPhos) (2,4 мг, 0,003 ммоль) и карбоната цезия (0,059 г, 0,182 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,012 г, 45%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 440. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,81-0,91 (m, 5H), 1,07 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,47 (m, 1H), 2,03 (шир. dd, J=13,34, 6,89 Гц, 1Н), 2,18 (s, 3Н), 2,44 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 7,41 (шир. s, 1H), 7,51-7,70 (m, 3Н), 7,72 (s, 1H), 7,91 (ddd, J=8,50, 7,04, 1,47 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,21 Гц, 1H), 9,54 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 440 [M+H]+.
[345] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 25:
(S)-1-(5-(бензо[d]оксазол-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-78)
МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-1-(5-(бензо[d]оксазол-2-илокси)-2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-79)
МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 445 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиримидин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-80)
[346] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,42 (m, 1H), 1,93-2,10 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,28 (m, 1H), 2,40 (шир. t, J=7,18 Гц, 1H), 3,64 (q, J=5,47 Гц, 2Н), 4,05 (t, J=5,72 Гц, 2Н), 4,64 (m, 1H), 4,83 (t, J=5,28 Гц, 1H), 7,21 (t, J=4,84 Гц, 1H), 7,38 (шир. s, 1H), 7,52 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,69 Гц, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 394 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)никотинамид (I-81)
[347] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,91-1,01 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,55 (m, 1H), 2,05-2,35 (m, 4H), 2,37-2,55 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01-8,09 (m, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
(S)-1-(5-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-82)
[348] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,90-1,01 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2,60-2,72 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(тиазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-83)
[349] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,98-1,05 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,39-1,53 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=4,20 Гц, 1H), 7,18 (d, J=4,20 Гц, 1H), 7,30-7,45 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 395 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)никотинонитрил (I-84)
[350] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,02 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1H), 2,15-2,38 (m, 5H), 2,51-2,63 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,15-8,25 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(4-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-85)
[351] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,40-1,58 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,85 (d, J=5,10 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-86)
[352] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,01 (m, 4H), 1,05-1,15 (m, 3Н), 1,20-1,45 (m, 1H), 1,95-2,25 (m, 5H), 2,75-2,89 (m, 1H), 3,49-3,60 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,11-7,19 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09-8,19 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-хлорпиридин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-87)
[353] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,35-1,60 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,50-2,63 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,95-7,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 1H), 7,91-7,99 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-88)
[354] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=5,40 Гц, 3Н), 1,30-1,48 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 5H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,22 (d, J=2,70 Гц, 1H), 8,50 (d, J=1,20 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 390 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-89)
[355] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,32-1,50 (m, 1H), 2,10-2,32 (m, 5H), 2,55-2,72 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,72-4,90 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,32 (шир. s, 1H), 7,58 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4,6-диметилпиримидин-2-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-90)
[356] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,30-1,49 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 11H), 2,52-2,65 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
(S)-6-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)пиридазин-3-карбонитрил (I-91)
[357] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,45 (шир.s, 1H), 2,15-2,32 (m, 5H), 2,55-2,72 (m, 1H), 3,52-3,69 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 7,39 (шир.s, 1H), 7,54 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,30 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 415 [М+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(5-метилпиримидин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-92)
[358] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,90-0,92 (m, 4H), 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 8H), 2,49-2,55 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,27 (d, J=4,80 Гц, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 404 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-93)
[359] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02 (s, 4H), 1,15 (s, 3Н), 1,49 (s, 1H), 2,19-2,38 (m, 5H), 2,52-2,63 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 4,76-4,82 (m, 1H), 7,29-7,49 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
[360] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 25, со следующими изменениями: (1) на стадии 2 применяли трет-бутил-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат вместо 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола; (2) Вос-группу удаляли согласно способу, описанному далее на стадии 3 примера 27.
(S)-(5-(6-хлорпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-94)
[361] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,82 (m, 1H), 0,91-1,02 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 4H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,22-2,41 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 2H), 4,22-4,31 (m, 1H), 4,71-4,85 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,50 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 492 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-95)
[362] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,82 (m, 1H), 0,89-1,01 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 4H), 1,41-1,51 (m, 1H), 2,05-2,37 (m, 7H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 6,92 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (t, J=3,60 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-96)
[363] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,90 Гц, 3H), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,73-1,90 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,53-2,76 (m, 3H), 3,09-3,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,15-4,24 (m, 1H), 4,60-4,71 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (m, 1H). МС (ИЭР. пол. ионы) m/z 448 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(6-фторпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-97)
[364] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,67-0,74 (m, 1H), 0,81-0,92 (m, 2H), 1,02-1,08 (m, 4H), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 3Н), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,66-4,74 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,96-8,05 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 476 [M+H]+.
Пример 26: (S)-циклопропил(5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-98)
[365] Смесь (S)-циклопропил(5-(6-фторпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,024 г, 0,05 ммоль) и метоксида натрия (0,015 г, 0,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали солевым раствором (2×5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор: УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0033 г, 13%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,79-0,87 (m, 1H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 4H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 3Н), 2,18-2,41 (m, 2H), 2,62-2,79 (m, 3H), 3,12-3,19 (m, 2H), 3,62 (s, 3Н), 4,15-4,27 (m, 1H), 4,72-4,89 (m, 1H), 6,41 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 488 [M+H]+.
Пример 27: (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-99)
Стадия 1. (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[366] В 250 мл круглодонную колбу помещали (2S)-6-бром-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол (2,00 г, 6,45 ммоль), бромциклобутан (1,81 мл, 2,60 г, 19,3 ммоль), карбонат цезия (6,3 г, 19,34 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при 80°С. Реакционную смесь фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-10% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,00 г, 85%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. MC (ИЭР, m/z): 364, 366 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-трет-бутил-4-(4-(5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[367] В 250 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,0 г, 5,5 ммоль), трет-бутил-4-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (2,5 г, 6,63 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,45 г, 0,55 ммоль), карбонат калия (2,3 г, 16,64 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл) и воду (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через подложку с Celite. Концентрировали фильтрат и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0-30% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,2 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 535 [M+H]+.
Стадия 3. (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[368] В выдерживаемый при 0°С раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,032 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль). Удаляли ледяную баню и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Разделяли слои и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,022 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,57-0,71 (m, 1Н), 0,78-0,91 (m, 1Н), 0,92-1,04 (m, 1Н), 1,13 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,45 (m, 3Н), 1,53-1,71 (m, 2Н), 1,79-2,42 (m, 11Н), 2,74-2,92 (m, 2Н), 2,94-3,09 (m, 1Н), 3,30 (шир. d, J=12,61 Гц, 2Н), 4,04-4,21 (m, 1Н), 4,28 (ddt, J=11,43, 7,62, 3,96, 3,96 Гц, 1Н), 4,66-4,84 (m, 1Н), 7,12 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
[369] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 27:
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-100)
[370] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,778 (m, 1H), 0,85-0,99 (m, 2H), 1,01-1,19 (m, 7H), 1,25-1,42 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,30-2,49 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 2H), 4,28-4,42 (m, 1H), 4,70-4,83 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-101)
[371] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 0,65-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,01-2,45 (m, 6H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 3H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,25-5,40 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-102)
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-102)
[372] 1Н ЯМР (300 МГц, cd3od) δ ppm 0,60-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,10-1,18 (m, 4H), 1,25-1,38 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,55-2,75 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,28-5,38 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 395 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-103)
[373] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,56-0,90 (m, 4Н), 0,99-1,17 (m, 4Н), 1,25-1,34 (m, 1H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,28 (m, 7Н), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 2H), 4,05-4,24 (m, 2H), 4,56-4,67 (m, 1H), 7,42 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
Пример 38: (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-104)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[374] Смесь (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,150 г, 0,528 ммоль), 1-бромпропана (0,240 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,296 г, 2,64 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) грели при 80°С. Через 24 часа добавляли дополнительное количество 1-бромпропана (0,240 мл, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Взаимодействие происходило не полностью, поэтому добавляли 1-бромпропан (0,240 мл, 2,64 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,296 г, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,100 г, 58%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 326, 328 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[375] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,050 г, 0,153 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,058 г, 0,153 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (предкатализатор 2 поколения XPhos) (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,150 г, 0,460 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,063 г, 83%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 497 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[376] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,063 г, 0,127 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,045 г, 89%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,91-1,12 (m, 6Н), 1,18-1,37 (m, 1Н), 1,57-1,88 (m, 5Н), 1,97 (шир. d, J=10,26 Гц, 2Н), 2,07 (s, 3Н), 2,16-2,40 (m, 2Н), 2,53-2,66 (m, 2Н), 2,73-2,89 (m, 1Н), 3,03 (шир. d, J=12,61 Гц, 2Н), 3,46-3,65 (m, 2Н), 4,09-4,30 (m, 1Н), 4,62 (шир. d, J=5,86 Гц, 1Н), 7,11 (шир. d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
[377] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 28:
(S)-1-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-105)
[378] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,93-1,17 (m, 4H), 1,27-1,41 (m, 1Н), 1,55-1,68 (m, 1Н), 1,92-2,48 (m, 13H), 2,70-2,83 (m, 2Н), 3,02-3,10 (m, 1Н), 3,10-3,22 (m, 2Н), 4,05-4,18 (m, 1Н), 4,25-4,43 (m, 1Н), 4,70-4,88 (m, 1Н), 7,15-7,35 (m, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 427 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-106)
[379] (S)-1-(5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(6-бром-5-циклобутокси-7,8-дифтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона согласно способам, описанным выше на стадиях 2 и 3 способа синтеза (S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (пример 4-1). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,12-1,28 (m, 4H), 1,30-1,41 (m, 1Н), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,98-2,20 (m, 11H), 2,32-2,49 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 445 [M+H]+.
Пример 29: (S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-107)
Стадия 1. (S)-метил-6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[380] Смесь (S)-метил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,110 г, 0,366 ммоль), 1-бромпропана (0,166 мл, 1,832 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,103 г, 0,916 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) грели в закрытой пробирке при 100°С. Через 24 часа добавляли дополнительное количество 1-бромпропана (0,166 мл, 1,832 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,103 г, 0,916 ммоль) и смесь грели в закрытой пробирке при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-25% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,120 г, 96%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 342, 344 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[381] Смесь (S)-метил-6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,060 г, 0,175 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,066 г, 0,175 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (предкатализатор 2 поколения XPhos) (0,014 г, 0,018 ммоль) и карбоната цезия (0,171 г, 0,526 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,090 г, 100%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 513 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[382] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,090 г, 0,176 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 97%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,97 (t, J=7,48 Гц, 3Н), 1,05-1,13 (m, 3Н), 1,48 (dq, J=13,05, 6,50 Гц, 1Н), 1,63-1,87 (m, 5Н), 1,88-2,03 (m, 2Н), 2,05-2,19 (m, 2Н), 2,53-2,66 (m, 2Н), 2,72-2,90 (m, 1Н), 3,04 (шир. d, J=12,61 Гц, 2Н), 3,54 (шир. t, J=6,60 Гц, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 4,11-4,32 (m, 1Н), 4,37-4,57 (m, 1Н), 7,21-7,31 (m, 1Н), 7,31-7,40 (m, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
Пример 30: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-108)
Стадия 1. Метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[383] В 100 мл круглодонную колбу помещали метил-(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (600 мг, 2,00 ммоль), бромциклобутан (807 мг, 5,98 ммоль), ацетонитрил (30 мл) и карбонат цезия (1,96 г, 6,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 часов при 80°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 10 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 8:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,67 г, 95%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 354, 356 [М+Н]+.
Стадия 2. (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[384] (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата согласно способам, описанным выше на стадиях 2 и 3 в примере 29. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,25-1,65 (m, 3Н), 1,98-2,30 (m, 6Н), 2,31-2,45 (m, 2Н), 2,85-3,08 (m, 2Н), 3,20-3,35 (m, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 4,10-4,15 (m, 1Н), 4,49-4,55 (m, 1Н), 4,90-5,05 (m, 1Н), 7,20-7,32 (m, 2Н), 7,86 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
[385] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 30:
(2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-109)
[386] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,20-1,52 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,95-2,30 (m, 7H), 2,35-2,50 (m, 3Н), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,77 (s, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,85-5,00 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-110)
[387] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,21-1,38 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 1H), 1,90-2,16 (m, 8H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,71 (s, 3Н), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,25-4,43 (m, 2H), 7,11 (d, J=11,40 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Пример 31: рацемат 1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (I-111)
Стадия 1. Рацемат 1-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона
[388] Раствор рацемата 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,022 г, 0,069 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,017 мл, 0,207 ммоль) охлаждали до 0°С и обрабатывали ацетилхлоридом (5,41 мкл, 0,076 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 10 минут добавляли дополнительное количество ацетилхлорида (3,93 мкл, 0,055 ммоль) и продолжали перемешивать при КТ. Через 75 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты (2×0,5 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (0,5 мл). Концентрировали слой в дихлорметане с получением неочищенного рацемата 1-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (0,024 г, 96%) в виде практически бесцветного вязкого вещества, которое отверждалось при стоянии. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 360, 362 [M+H]+.
Стадия 2 Рацемат 1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона
[389] В пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали рацемат 1-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (0,024 г, 0,067 ммоль), 4-(метилсульфонил)-фенилбороновую кислоту (0,020 г, 0,100 ммоль), 1,4-диоксан (0,67 мл), 1,0 М водный бикарбонат натрия (0,200 мл, 0,200 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (4,7 мг, 6,7 мкмоль). Пробирку продували азотом, а затем закрывали. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 5% водным раствором хлорида натрия (0,5 мл) и этилацетатом. Разделяли слои и экстрагировали водный слой этилацетатом. Концентрировали объединенные экстракты при пониженном давлении с получением темно-коричневого остатка, который затем очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (пластина 1×1000 микрон; элюировали смесью 3:2 этилацетат-гексаны). Выделяли вещество из основной полосы (26 мг) и дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением рацемата 1-(2-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,45 (шир. s, 1Н), 2,07-2,24 (m, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,71 (dt, J=16,13, 6,42 Гц, 1Н), 3,01 (s, 3Н), 4,79 (шир. s, 1Н), 6,59-6,69 (m, 2H), 6,82-6,95 (m, 1Н), 7,15 (t, J=7,70 Гц, 2H), 7,32 (шир. d, J=7,33 Гц, 2H), 7,65 (d, J=8,43 Гц, 2H), 7,84 (d, J=8,43 Гц, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 436 [M+H]+.
Пример 22: рацемат 1-(2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (I-112)
[390] В стеклянную пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали раствор рацемата 2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,050 г, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,051 мл, 0,630 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (0,015 мл, 0,210 ммоль). Удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 10 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты (2×1 мл), затем 5% водным раствором хлорида натрия (1 мл). Концентрировали органический слой с получением желтой маслянистой жидкости, которая кристаллизовалась при стоянии. Неочищенный продукт очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (пластина 1×1000 микрон, элюировали смесью 2:1 гексаны-этилацетат) с получением 1-(2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанона (0,0189 г, 32%) в виде практически бесцветной маслянистой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,13 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,36-1,55 (m, 1Н), 2,11-2,27 (m, 4H), 2,36 (шир. s, 1Н), 2,85 (dt, J=16,04, 6,09 Гц, 1Н), 4,88 (шир. s, 1Н), 6,76 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 6,89-6,96 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 1Н), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1Н), 7,29-7,37 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 282 [M+H]+.
Пример 33: (S)-1-(5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-113)
Стадия 1. (S)-1-(6-бром-5-циклопропокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)этанон
[391] Раствор (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (17,05 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (500 мкл) добавляли в реакционную пробирку для микроволнового реактора, оборудованную вкладышем магнитной мешалки. Затем добавляли бромциклопропан (150 мкл, 1,87 ммоль), йодид натрия (8,99 мг, 0,060 ммоль) и карбонат цезия (98 мг, 0,300 ммоль) и закрывали реакционную смесь. Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 180°С в течение 6 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-1-(6-бром-5-циклопропокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,019 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 324, 326 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[392] В 1,5 мл реакционную пробирку помещали (S)-1-(6-бром-5-циклопропокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,019 г, 0,06 ммоль) и 1,4-диоксан (50 мкл). Добавляли 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2М раствор в 1,4-диоксане, 540 мкл, 0,108 ммоль) и карбонат калия (1 М раствор в воде, 180 мкл, 0,18 ммоль) и реакционную смесь продували азотом. Добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02 М раствор в 1,2-дихлорэтане, 300 мкл, 0,006 ммоль) и реакционную смесь продували азотом и нагревали до 80°С на встряхивателе с нагревателем в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Отделяли водный слой и промывали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои в токе азота. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в определенном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением (S)-1-(5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,0039 г, 19%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [M+H]+.
Пример 34: (S)-1-(2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-114)
Стадия 1. (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[393] Смесь (S)-1-(6-бром-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,127 г, 0,389 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,109 г, 0,428 ммоль), ацетата калия (0,096 г, 0,973 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,028 г, 0,039 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) грели при 80°С. Через 24 часа добавляли дополнительные порции комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,028 г, 0,039 ммоль), бис(пинаколато)-дибора (0,109 г, 0,428 ммоль) и ацетата калия (0,096 г, 0,973 ммоль) и смесь грели при 100°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через Celite с получением темно-коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,110 г. 76%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[394] Смесь (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,055 г, 0,147 ммоль), 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина (0,037 г, 0,155 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,144 г, 0,442 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-1-(2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,016 г, 27%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,85 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,32-1,50 (m, 2Н), 1,56 (dt, J=14,07, 7,04 Гц, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 2,19-2,33 (m, 1Н), 2,79-2,94 (m, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 3,50 (td, J=6,30, 2,64 Гц, 2Н), 4,51-4,75 (m, 1Н), 7,33 (шир. d, J=8,50 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,08-8,21 (m, 1Н), 8,36 (dd, J=8,50, 2,35 Гц, 1Н), 9,14 (d, J=2,05 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
Пример 35: (S)-N-(6-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид (I-115)
Стадия 1. N-(6-йодпиридин-3-ил)метансульфонамид
[395] В раствор 6-йодпиридин-3-амина (0,500 г, 2,273 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,186 мл, 2,386 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,992 мл, 5,68 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 часа. Концентрировали реакционную смесь с получением коричневой маслянистой жидкости, которую растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл) и воде (1,0 мл). Добавляли гидроксид калия (0,128 г, 2,273 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли в дихлорметане и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат-гексан) с получением N-(6-йодпиридин-3-ил)метансульфонамида (0,537 г, 79%) в виде бежевого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 299 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-N-(6-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
[396] Смесь (S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,055 г, 0,147 ммоль), N-(6-йодпиридин-3-ил)метансульфонамида (0,046 г, 0,155 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,012 г, 0,015 ммоль) и карбоната цезия (0,144 г, 0,442 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-100% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-N-(6-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (0,007 г, 11%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,79-0,85 (m, 3H), 1,08 (d, J=6,45 Гц, 3H), 1,17-1,55 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,20-2,41 (m, 2H), 2,82-3,01 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,28-3,59 (m, 2H), 4,76 (шир. s, 1H), 6,64-6,86 (m, 1H), 6,98 (шир. s, 1H), 7,52 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=8,79, 2,64 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=2,64 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 418 [M+H]+.
[397] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 34:
(S)-2-(1-ацетил-2-метил-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-N,N-диметилацетамид (I-116)
[398] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,09 (d, J=6,74 Гц, 3H), 2,07-2,20 (m, 3H), 2,20-2,42 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 3H), 2,94-3,07 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,03 (dt, J=19,35, 6,89 Гц, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,61-4,82 (m, 1H), 7,00-7,17 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,15-8,20 (m, 2H), 9,06-9,20 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 446 [M+H]+.
(S)-1-(6-(бензо[d]оксазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-117)
[399] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01 (t, J=7,48 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,45 Гц, 3H), 1,38-1,58 (m, 2H), 1,79 (dq, J=14,14, 7,01 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,77-3,01 (m, 1H), 3,84 (t, J=6,30 Гц, 2H), 4,52-4,74 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,71-7,85 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,50 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 365 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-пропокси-6-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-118)
[400] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,73 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,03-1,10 (m, 6Н), 1,32-1,51 (m, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,20-2,45 (m, 2Н), 2,89 (dt, J=15,32, 5,09 Гц, 1Н), 3,36-,43 (m, 1Н), 3,94 (s, 1Н), 4,55-4,72 (m, 1Н), 6,93 (t, J=6,89 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,21 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,79 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,71 (dd, J=7,04, 0,88 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-119)
[401] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,08 (m, 6Н), 1,21-1,56 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,21-2,44 (m, 2Н), 2,79-3,00 (m, 1Н), 3,60-3,78 (m, 2H), 4,44-4,76 (m, 1Н), 6,88 (t, J=6,74 Гц, 1Н), 7,16-7,30 (m, 2Н), 7,56 (d, J=9,09 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,65 (d, J=6,74 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 364 [M+H]+.
(S)-1-(6-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-120)
[402] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01-1,15 (m, 6Н), 1,43 (m, 2Н), 1,82-2,04 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н), 2,29 (шир. dd, J=12,46, 6,01 Гц, 1Н), 2,82-2,98 (m, 1Н), 3,84 (шир. t, J=6,45 Гц, 2Н), 4,53-4,70 (m, 1H), 7,31-7,49 (m, 2H), 7,49-7,61 (m, 1H), 8,05 (d, J=7,92 Гц, 1H), 8,16 (t, J=9,09 Гц, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-121)
[403] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,36-1,52 (m, 2H), 1,57-1,79 (m, 2H), 2,15 (s, 3Н), 2,22-2,38 (m, 1Н), 2,90 (dt, J=15,83, 5,86 Гц, 1H), 3,50-3,72 (m, 2H), 4,52-4,78 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2Н), 7,33 (шир. d, J=8,21 Гц, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 1Н), 7,83 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 12,30 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 364 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-122)
[404] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,83 (m, 1H), 0,85-1,06 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,23-1,38 (m, 1H), 1,41-1,53 (m, 1H), 1,53-1,69 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 1H), 2,15-2,51 (m, 6H), 2,84 (s, 3Н), 2,95-2,13 (m, 1H), 4,32-4,51 (m, 1H), 4,60-4,79 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,85-8,12 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 384 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-6-(изоксазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-123)
[405] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,66-0,72 (m, 1H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 4H), 1,15-1,33 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,14-2,33 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,52-4,63 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 353 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-124)
[406] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,85 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 3H), 1,04-1,30 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 2H), 2,13-2,36 (m, 5H), 2,46-2,55 (m, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 4H), 4,69-4,78 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 385 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-125)
[407] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,21-1,25 (m, 3H), 1,25-1,34 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,26-2,41 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,13-4,14 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,42-4,53 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
(S)-1-(5-циклобутокси-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-126)
[408] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11-1,25 (m, 4H), 1,31-1,45 (m, 1H), 1,55-1,71 (m, 1H), 1,98-2,55 (m, 9H), 2,97-3,10 (m, 1H), 4,20-4,37 (m, 4H), 4,71-4,83 (m, 1H), 7,69 (d, J=11,10 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 359 [M+H]+.
(S)-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-127)
[409] При получении (S)-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона в качестве источника арилбромида применяли трет-бутил-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамат. Вос-группу удаляли согласно описанию стадии 3 примера 29. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,80 (m, 1H), 0,87-1,01 (m, 2H), 1,09-1,19 (m, 4H), 1,21-1,39 (m, 1H), 1,42-1,59 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 1H), 2,15-2,53 (m, 6H), 2,97-3,10 (m, 1H), 4,32-4,54 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82-7,94 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 385 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-128)
[410] При получении (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона в качестве источника арилбромида применяли 1-бензил-4-бром-1Н-1,2,3-триазол. Бензильную группу удаляли в условиях гидрирования, указанных выше на стадии 2 получения промежуточного соединения 1. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,80 (m, 1Н), 0,87-0,99 (m, 2Н), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,27-1,39 (m, 2Н), 1,53-1,73 (m, 1Н), 1,82-1,97 (m, 1Н), 2,01-2,23 (m, 4Н), 2,27-2,44 (m, 2Н), 2,99-3,16 (m, 1Н), 4,05-4,28 (m, 4Н), 4,65-4,81 (m, 1Н), 7,24 (d, J=7,80 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 353 [M+H]+.
(S)-метил-6-(2-карбамоилтиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-129)
[411] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,21-1,32 (m, 2Н), 1,46-1,56 (m, 1Н), 2,01-2,16 (m, 4Н), 2,18-2,27 (m, 1Н), 2,86-3,00 (m, 1Н), 3,80 (s, 3H), 4,05-4,13 (m, 1Н), 4,55-4,63 (m, 1Н), 5,58-5,63 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(метилкарбамоил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-130)
[412] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,16-1,31 (m, 5H), 1,45-1,59 (m, 2Н), 1,98-2,11 (m, 4Н), 2,15-2,28 (m, 1Н), 2,45-2,55 (m, 1Н), 2,90-2,99 (m, 1Н), 3,06 (d, J=5,40 Гц, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 4,05-4,14 (m, 1Н), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 416 [M+H]+.
(S)-метил-6-(2-ацетамидотиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-131)
[413] 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,25-1,36 (m, 1H), 1,45-1,66 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 3Н), 1,97-2,13 (m, 4H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 4,13-4,15 (m, 1H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 1H), 11,6 (шир. s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 416 [M+H]+.
Пример 36: (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-132)
Стадия 1. (S)-метил-6-бром-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[414] Смесь (S)-метил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,167 ммоль), 5-хлор-2-фторбензонитрила (0,065 г, 0,416 ммоль) и карбоната цезия (0,136 г, 0,416 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) грели при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-25% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-бром-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,068 г, 94%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435, 437 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[415] Смесь (S)-метил-6-бром-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,068 г, 0,156 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
(0,065 г, 0,172 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,012 г, 0,016 ммоль) и карбоната цезия (0,153 г, 0,468 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,400 мл) грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,057 г, 60%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 606 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[416] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,057 г, 0,094 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,041 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01-1,09 (m, 4H), 1,49-1,79 (m, 4H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,99 (шир. d, J=12,31 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3H), 4,03-4,23 (m, 1H), 4,45-4,70 (m, 1H), 6,44 (шир. d, J=9,09 Гц, 1H), 7,47-7,64 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,35 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
[417] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 36:
(S)-метил-5-(2-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-133)
[418] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00-1,12 (m, 4H), 1,48-1,79 (m, 4H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,98 (шир. d, J=12,31 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3H), 3,99-4,23 (m, 1H), 4,38-4,67 (m, 1H), 6,43 (шир. d, J=5,28 Гц, 1Н), 7,37 (td, J=8,79, 3,22 Гц, 1Н), 7,54-7,70 (m, 3H), 7,89-7,98 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-хлор-4-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-134)
[419] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (шир. d, J=1,76 Гц, 4H), 1,43-1,75 (m, 4H), 1,77-2,08 (m, 4H), 2,52-2,68 (m, 2H), 2,98 (шир. d, J=12,02 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (шир.t, J=12,02 Гц, 1H), 4,44-4,73 (m, 1H), 6,27-6,66 (m, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-135)
[420] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00-1,12 (m, 4H), 1,50-1,76 (m, 4H), 1,79-2,09 (m, 4H), 2,47-2,64 (m, 2H), 2,99 (шир. d, J=12,61 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,01-4,21 (m, 1Н), 4,44-4,70 (m, 1H), 6,52 (шир. t, J=8,65 Гц, 1Н), 7,37-7,71 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (шир. d, J=11,14 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-136)
[421] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,47 (шир. s, 1H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,55-2,83 (m, 3Н), 3,10-3,21 (m, 2H), 4,18-4,32 (m, 1H), 4,78 (шир. s, 1H), 6,50 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,11 (t, J=7,80 Гц, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 456 [M+H]+.
Метил-(S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-137)
[422] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 3Н), 2,20-2,85 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,79 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 472 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-138)
[423] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00 (шир. d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,39-1,62 (m, 2H), 1,83-2,00 (m, 2H), 3,29-3,51 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,80 (шир. d, J=7,04 Гц, 1H), 4,95-5,16 (m, 1H), 6,37 (шир. d, J=8,50 Гц, 1H), 6,94-7,20 (m, 1H), 7,42 (q, J=7,52 Гц, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,75-7,90 (m, 1H), 7,93-8,12 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 444 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-139)
[424] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,00 (шир. d, J=5,86 Гц, 3Н), 1,45-1,67 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 2H), 3,29-3,51 (m, 2H), 3,66 (s, 3Н), 3,73-4,02 (m, 2H), 4,40-4,65 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,98-5,27 (m, 1H), 6,25 (шир. d, J=7,33 Гц, 1Н), 7,08 (шир. t, J=8,79 Гц, 1H), 7,38-7,64 (m, 3Н), 7,72 (шир. d, J=6,16 Гц, 1H), 7,89-8,10 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 462 [M+H]+.
(S)-4-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-140)
[425] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,20-1,45 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 5H), 2,52-2,69 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,20 (d, J=12,90 Гц, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,65-4,82 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 7,38 (шир. s, 1H), 7,62 (t, J=9,00 Гц, 3Н), 7,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 456 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-141)
[426] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (s, 3Н), 1,20-1,50 (m, 1H), 1,72-1,87 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,07-2,45 (m, 6Н), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 1H), 4,79 (шир. s, 1H), 7,15-7,37 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 500 [M+H]+.
(S)-1-(5-(3-хлорпиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-142)
[427] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,45 (шир. s, 1H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,15-2,32 (m, 5H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 4,08-4,21 (m, 1H), 4,72-4,91 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,55 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 466 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)никотинонитрил (I-143)
[428] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,38-1,55 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,15-2,41 (m, 5H), 2,52-2,70 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11-8,22 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-(5-метилпиримидин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-144)
[429] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 8H), 2,45-2,65 (m, 3Н), 2,98-3,059 (m, 2H), 4,05-4,12 (m, 1H), 4,58-4,75 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,27 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиразин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-145)
[430] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,20-1,45 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,05-2,25 (m, 5H), 2,48-2,65 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,60-4,78 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,80 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 433 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-146)
[431] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 3Н), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,55-2,78 (m, 3Н), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,65-4,72 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H), 7,53-7,70 (m, 5H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 472 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-цианопиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-147)
[432] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,99-2,15 (m, 3Н), 2,30-2,70 (шир. m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12-8,21 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 473 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-148)
[433] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,78-1,99 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 3Н), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 6,96 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,39-7,55 (m, 2H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-149)
[434] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,20 (m, 3Н), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 3Н), 2,20-2,70 (шир. s, 1H), 2,65-2,80 (m, 3Н), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
(S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-150)
[435] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,90 (m, 1H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 4H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 3Н), 2,20-2,60 (m, 2H), 2,65-2,82 (m, 3Н), 3,10-3,21 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,50-6,64 (m, 1H), 7,18 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-6-фторбензонитрил (I-151)
[436] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 4H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3Н), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,65-2,79 (m, 3Н), 3,08-3,19 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,78-4,90 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 500 [M+H]+.
(S)-4-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)-3-фторбензонитрил (I-152)
[437] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,70 (m, 1H), 0,78-0,92 (m, 2H), 0,99-1,11 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3Н), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,51 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,80 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 500 [M+H]+.
(S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрофуран-5-илокси)бензонитрил (I-153)
[438] (S)-2-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрофуран-5-илокси)бензонитрил синтезировали согласно способам, описанным выше в примере 36, со следующими изменениями: (1) на стадии 2 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол применяли вместо трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3) стадию 3 (удаление Вос-защитной группы) не проводили. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,92-1,05 (m, 4Н), 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (m, 1Н), 2,10-2,40 (m, 5Н), 2,58-2,80 (m, 1Н), 3,55-3,65 (m, 1Н), 4,68-4,89 (m, 1Н), 6,40-6,55 (m, 1Н), 7,05-7,15 (m, 1Н), 7,30-7,52 (m, 2Н), 7,55-7,65 (m, 1Н), 7,70-7,80 (m, 2Н), 7,96 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
Пример 37: (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-154)
Стадия 1. (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил
[439] Смесь (S)-2-(6-бром-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,70 г, 0,17 ммоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)-дибора (0,216 г, 0,85 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,015 г, 0,02 ммоль), ацетата калия (0,042 г, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,050 г, 64%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 459 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил
[440] Смесь (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,050 г, 0,11 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (0,025 г, 0,15 ммоль), карбоната цезия (0,110 г, 0,34 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,10 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с Celite. Концентрировали фильтрат и очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-2-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрила (0,006 г, 13%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1Н), 0,88-1,05 (m, 2Н), 1,15-1,25 (m, 3Н), 1,28-1,35 (m, 1Н), 1,45-1,55 (m, 1Н), 1,97-2,05 (m, 1Н), 2,15-2,25 (m, 1Н), 2,27-2,45 (m, 1Н), 2,60-2,75 (m, 1Н), 4,09 (s, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1Н), 6,58 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (m, 1Н), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=1,20 Гц, 1Н), 8,03-8,07 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+.
Пример 38: (S)-4-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид (I-155)
Стадия 1. 4-[[(2S)-1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]бензамид
[441] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (0,300 г, 1,06 ммоль), (4-карбамоилфенил)бороновую кислоту (0,437 г, 2,65 ммоль), ацетат меди (0,386 г, 2,12 ммоль), пиридин (1 мл), дихлорметан (40 мл) и молекулярные сита 
(4,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через подложку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 20-25% смесями этилацетат-петролейный эфир) с получением 4-[[(2S)-1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]бензамида (0,148 г, 35%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403, 405 [M+H]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[442] Смесь 4-[[(2S)-1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]-бензамида (0,080 г, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 0,24 ммоль), карбоната калия (0,082 г, 0,59 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,016 г, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,080 г, 70%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 574 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-4-(1-ацетил-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид
[443] В раствор трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,080 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали насыщенным водным раствором карбоната калия (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (преп-ВЭЖХ-12): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 95% ацетонитрила в течение 18 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254/220 нм, что приводило к получению 4-[[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси]бензамида (0,033 г, 50%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,45 (m, 1Н), 1,72-1,92 (m, 2Н), 1,95-2,05 (m, 2Н), 2,15-2,40 (m, 5Н), 2,60-2,80 (m, 3Н), 3,05-3,15 (m, 2Н), 4,15-4,25 (m, 1Н), 4,79 (шир. s, 1Н), 6,87 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 7,38 (шир. s, 1Н), 7,64 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,75-7,89 (m, 3Н), 7,96 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 474 [M+H]+.
[444] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 38:
(S)-1-(5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-156)
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,22-1,42 (m, 1Н), 1,75-1,89 (m, 2Н), 1,98-2,08 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,14-2,35 (m, 2Н), 2,64-2,79 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,68-4,83 (m, 1H), 6,28-35 (m, 2H), 6,52-6,57 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,10 Гц, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MS (ИЭР, пол. ионы) m/z 461 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-157)
[445] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,55-2,79 (m, 3Н), 3,09-3,15 (m, 2H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,78 (шир. s, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,37 (шир. s, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-158)
[446] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3Н), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,55-2,78 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,55-4,68 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-159)
[447] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 3Н), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,52-2,82 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,55-4,72 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,70 Гц, 2H), 7,24 (d, J=9,00 Гц, 2Н), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-160)
[448] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,68 (m, 1H), 1,72-1,92 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 3Н), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,81 (s, 3Н), 4,12-4,25 (m, 1H), 4,55-4,75 (m, 1H), 6,28-6,35 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,42-7,65 (m, 3Н), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-карбамоилфенокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-161)
[449] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,99-2,13 (m, 3Н), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 3Н), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-162)
[450] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1Н), 1,80-1,98 (m, 2Н), 1,99-2,12 (m, 3Н), 2,39-2,48 (m, 1Н), 2,60-2,80 (m, 3Н), 3,10-3,20 (m, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 4,19-4,30 (m, 1Н), 4,60-4,70 (m, 1Н), 7,05-7,22 (m, 3Н), 7,50-7,62 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 490 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-163)
[451] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1Н), 1,78-1,95 (m, 2Н), 1,97-2,15 (m, 3Н), 2,38-2,45 (m, 1Н), 2,58-2,79 (m, 3Н), 3,09-3,15 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 4,15-4,30 (m, 1Н), 4,60-4,72 (m, 1Н), 6,68-6,72 (m, 1Н), 6,85-6,89 (m, 1Н), 7,13 (t, J=9,00 Гц, 1Н), 7,52-7,63 (m, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 499 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-164)
[452] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,82 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,01-1,19 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,09-2,35 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 4,11-4,28 (m, 1H), 4,70-4,82 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-(5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-165)
[453] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,82 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-(5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-166)
[454] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,80 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 2H), 1,10-1,19 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,80 (dd, J=10,80, 2,00 Гц, 2H), 7,26 (dd, J=10,80, 2,00 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-4-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-167)
[455] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,69-0,80 (m, 1H), 0,83-1,01 (m, 2H), 1,09-1,22 (m, 4H), 1,30-1,50 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 3H), 2,11-2,35 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,03-3,12 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,70 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,40 Гц, 2H), 7,55-7,68 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-168)
[456] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,80 (m, 1H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,32-1,45 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,70-4,82 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,00 Гц, 2H), 6,98 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,00 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-(5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-169)
[457] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,72 (m, 1H), 0,78-0,90 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3H), 2,09-2,25 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,03 (t, J=8,80 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 509 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-170)
[458] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,58-0,70 (m, 1H), 0,78-0,92 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,01-5,12 (m, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-171)
[459] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,72 (m, 1H), 0,78-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,65-4,70 (m, 1H), 6,40-6,52 (m, 2H), 6,55-6,65 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-172)
[460] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,70 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3Н), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 3Н), 2,95-3,05 (m, 2H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,55-6,70 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [М+Н]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-173)
[461] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,72 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,65-4,72 (m, 1H), 5,05-5,12 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,55-6,70 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-174)
[462] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,60-0,70 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,05-2,22 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,60-6,68 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-175)
[463] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,80 (m, 1H), 0,85-1,02 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,12-2,32 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,48 (d, J=7,60, 4H), 4,75-4,81 (m, 1H), 5,30-5,41 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-176)
[464] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,87-2,02 (m, 3Н), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 3Н), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-177)
[465] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,46-1,67 (m, 1H), 1,89-2,09 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 2H), 3,60-3,90 (m, 7H), 4,45-4,70 (m, 1H), 5,03-5,20 (m, 1H), 6,59-6,64 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95-7,11 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-178)
[466] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,59-0,75 (m, 1H), 0,76-0,99 (m, 2H), 0,99-1,14 (m, 4H), 1,14-1,41 (m, 1H), 1,80-1,99 (m, 1H), 2,02-2,31 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 3,48-3,71 (m, 1H), 3,77-3,98 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,58-4,71 (m, 1H), 4,82-4,90 (m, 1H), 5,00-5,22 (m, 1H), 6,55-6,67 (m, 1H), 6,67-6,80 (m, 1H), 6,80-6,97 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 1H), 7,62-7,80 (m, 1H), 7,85-8,08 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 463 [M+H]+.
(S)-(5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-179)
[467] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,69-0,84 (m, 1H), 0,90-1,09 (m, 2H), 1,10-1,26 (m, 4H), 1,37-1,52 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 3Н), 2,18-2,39 (m, 1H), 2,39-2,43 (m, 1H), 2,68-2,84 (m, 3H), 3,17-3,22 (m, 2H), 4,14-4,34 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,93-7,07 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 1H), 7,34-7,46 (m, 1H), 7,55-7,66 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-180)
[468] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3H), 1,55-1,69 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,41-2,55 (m, 1H), 2,62-2,75 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,90-4,01 (m, 2H), 4,01-4,15 (m, 1H), 4,64-4,75 (m, 1H), 5,21-5,31 (m, 1H), 6,39 (d, J=8,40 Гц, 2H), 6,54-6,63 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-181)
[469] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,78-0,81 (m, 1H), 0,95-1,00 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 4H), 1,40-1,53 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,69-2,74 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 2H), 4,04-4,08 (m, 2H), 4,75-4,84 (m, 1H), 5,22-5,28 (m, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-182)
[470] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (m, 3H), 1,56-1,67 (m, 1H), 185-1,97 (m, 2H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,75-4,84 (m, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-183)
[471] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-7,84 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,87-2,11 (m, 5H), 2,22-2,41 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 6,39-6,46 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)(циклопропил)метанон (I-184)
[472] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,79-0,88 (m, 1H), 0,92-1,09 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 4H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 1H), 6,75-6,89 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 1H), 8,08-8,19 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-185)
[473] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,48-1,52 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,02-3,25 (m, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 4,60-4,70 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [M+H]+.
(2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-186)
[474] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 5H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3Н), 4,58-4,80 (m, 2H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 491 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-187)
[475] При получении (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона в качестве источника арилбромида применяли 1-бензил-4-бром-1Н-1,2,3-триазол. Бензильную группу удаляли в условиях гидрирования, описанных выше на стадии 2 получения промежуточного соединения 1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,87 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,39-1,52 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 1H), 4,73-4,88 (m, 1H), 6,71-6,89 (m, 2H), 6,96-7,22 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,03-8,14 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
Метил-(S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-188)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
Метил-(S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-189)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-190)
[476] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,15 (m, 3Н), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 5H), 2,63-2,76 (m, 3Н), 3,06-3,18 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 4,69-4,81 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,30 (шир. s, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-191)
[477] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,15-2,33 (m, 5H), 2,63-2,77 (m, 3Н), 3,08-3,15 (m, 2H), 4,15-4,27 (m, 1H), 4,68-4,81 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 3Н), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[478] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,41-1,48 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H), 5,08-5,16 (m, 1H), 6,40-6,45 (m, 1H), 6,55-6,64 (m, 1H), 6,95-7,07 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-193)
[479] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,03 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 3,73-3,82 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,43-4,53 (m, 1H), 5,05-5,13 (m, 1H), 6,65 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 419 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-194)
[480] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,81 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 4H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 3Н), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,69-2,79 (m, 3Н), 3,14-3,19 (m, 2H), 4,02 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,75-4,84 (m, 1H), 6,30 (d, J=3,60 Гц, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,38 (d, J=6,30 Гц, 1H), 7,65 (d, J=6,30 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 487 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-195)
[481] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,78-0,85 (m, 1H), 0,83-1,01 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 4H), 1,38-1,46 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 3Н), 2,20-2,47 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 3Н), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,74 (s, 3Н), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,33-6,38 (m, 2H), 6,55-6,58 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 487 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-196)
[482] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,71 (m, 1H), 0,83-0,91 (m, 2H), 0,96-1,11 (m, 4H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3Н), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 3Н), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,61 (s, 3Н), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 6,57-6,61 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 487 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-197)
[483] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 3Н), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,05-3,11 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 6,15-6,17 (m, 1H), 6,52-6,58 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 6,96-9,99 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 477 [M+H]+.
(S)-метил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-198)
[484] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 3Н), 2,41-2,48 (m, 1H), 7,26-2,78 (m, 3Н), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,63-4,72 (m, 1H), 6,29-6,36 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 477 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-199)
[485] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,42-1,49 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 3Н), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,63-2,79 (m, 3Н), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 6,68-6,70 (m, 2H), 6,80-6,80 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 477 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-200)
[486] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,10-1,15 (m, 3H), 1,48-1,59 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,56-2,81 (m, 3H), 3,16-3,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,08-4,20 (m, 1H), 4,61-4,72 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,72 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-201)
[487] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 5H), 2,65-2,80 (m, 3H), 3,10-3,21 (m, 2H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,71-4,84 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,98 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,62 (d, J=6,60 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 431 [M+H]+.
(S)-3-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-202)
[488] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,83 (m, 1H), 1,13-1,22 (m, 4H), 1,29-1,38 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 3H), 2,22-2,38 (m, 2H), 2,36-2,78 (m, 3H), 3,15-3,21 (m, 2H), 4,24-4,31 (m, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 482 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-203)
[489] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,29-1,49 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,18 (s, 5H), 2,59-2,69 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 4,68-4,81 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
(S)-циклопропил(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-204)
[490] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,95 (m, 4H), 1,04-1,31 (m, 4H), 1,60-1,71 (m, 3Н), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,27-3,40 (m, 1H), 4,60-4,71 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,00 Гц, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-метил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-205)
[491] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 3Н), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-1-(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-206)
[492] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,25 (m, 4H), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 3Н), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 3Н), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,18-4,18 (m, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-циклопропил(8-фтор-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-207)
[493] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,61-0,85 (m, 4H), 1,02-1,11 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 6H), 2,62-2,66 (m, 1H), 3,03-3,10 (m, 2H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,37-4,42 (m, 1H), 4,60-4,67 (m, 1H), 6,23-6,28 (m, 2H), 6,46-6,48 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 505 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-208)
[494] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,33-1,56 (m, 2H), 1,80-2,02 (m, 2H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,34-3,48 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,84 (m, 1H), 4,36-4,61 (m, 1H), 4,70-4,93 (m, 1H), 6,52-6,70 (m, 1H), 6,87-7,04 (m, 1H), 7,12-7,31 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,69-7,79 (m, 1H), 8,06 (шир. d, J=13,49 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 471 [M+H]+.
Пример 39: (S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид (I-209)
Стадия 1. (S)-4-(1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид
[495] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,300 г, 1,06 ммоль), 4-карбамоилфенилбороновую кислоту (0,437 г, 2,65 ммоль), пиридин (1 мл), дихлорметан (40 мл), ацетат меди (II) (0,580 г, 3,20 ммоль) и молекулярные сита (4,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 3:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-4-(1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамида (0,148 г, 35%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403, 405 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид
[496] В 50 мл круглодонную колбу помещали (S)-4-(1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамид (0,068 г, 0,17 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,059 г, 0,25 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,014 г, 0,02 ммоль), карбонат калия (0,070 г, 0,50 ммоль), 1,4-диоксан (20 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с целитом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, 13 нм; мобильная фаза. вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 15,0% до 95% ацетонитрила в течение 12 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254/220 нм, что приводило к получению (S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензамида (0,029 г, 40%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,93-1,03 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,19-1,42 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 5H), 2,67-2,75 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 4,77-4,79 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,94 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 431 [M+H]+.
[497] Соединения, приведенные ниже, синтезировали согласно способам, описанным выше в примере 39:
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-210)
[498] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,02 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,48 (m, 1H), 2,15-2,40 (m, 5H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,35-6,45 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-211)
[499] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,05-2,34 (m, 5H), 2,55-2,78 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,68-4,88 (m, 1H), 6,31-6,38 (m, 1H), 6,97 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,07 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,25-7,40 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-212)
[500] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,51-1,65 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 4,58-4,62 (m, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6,91-7,01 (m, 2H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [М+Н]+.
Пример 13-5. (S)-метил-5-(4-цианофенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-213)
[501] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,97-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 4,61-4,72 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-214)
[502] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,97-1,01 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50-1,68 (m, 1H), 1,99-2,15 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 438 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-215)
[503] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,90-1,01 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,10-2,90 (шир. m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 4,61-4,71 (m, 1H), 6,29-6,38 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,45-7,62 (m, 3Н), 7,76 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 438 [M+H]+.
(S)-метил-5-(4-карбамоилфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-216)
[504] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,05 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,70 Гц, 2H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,70-7,92 (m, 4H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [M+H]+.
(S)-4-(1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензонитрил (I-217)
[505] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,93-0,99 (m, 4H), 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 4,65-4,83 (m, 1H), 6,93 (d, J=9,00 Гц, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,55-7,68 (m, 3Н), 7,71 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 413 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-218)
[506] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,87 (m, 1H), 0,95-1,08 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,72-4,84 (m, 1H), 6,51-6,69 (m, 2H), 6,71-6,82 (m, 2H), 6,89-7,02 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, 2H), 7,39-8,00 (m, 3H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-219)
[507] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,99 (m, 3H), 1,03 (d, J=9,90 Гц, 4H), 1,30-1,50 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,01-2,18 (m, 1H), 2,20-2,39 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,58-4,79 (m, 1H), 6,74-6,89 (m, 2H), 6,90-7,09 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 1H), 8,03-8,15 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-220)
[508] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,89 (m, 1H), 0,92-1,09 (m, 2H), 1,11-1,29 (m, 4H), 1,35-1,52 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 1H), 2,27-2,46 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 4H), 4,74-4,83 (m, 1H), 6,71-6,98 (m, 2H), 6,89-7,19 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,39-7,69 (m, 1H), 8,21-8,39 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-221)
[509] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,84 (m, 1H), 0,91-1,03 (m, 2H), 1,08-1,19 (m, 4H), 1,29-1,44 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 1H), 2,13-2,33 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3Н), 4,76-4,83 (m, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,86-7,06 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,76-8,02 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 388 [M+H]+.
Метил-(2S)-6-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-222)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 514 [M+H]+.
Метил-(S)-6-(1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-223)
MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 486 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-224)
[510] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,75-0,88 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 2H), 1,11-1,23 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,66-2,81 (m, 1H), 4,72-4,86 (m, 1H), 6,69-6,89 (m, 2H), 6,96-7,12 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00-8,14 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 388 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-225)
[511] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,03 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,36-1,38 (m, 1H), 2,19-2,24 (m, 5H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-226)
[512] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 0,89-0,94 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,34-1,44 (m, 1H), 2,26-2,34 (m, 5H), 2,60-2,65 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,40 Гц, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-227)
[513] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,82 (m, 1H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,31-1,44 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 1H), 2,13-2,45 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,80 Гц, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,91 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
3-[4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил]-1λ6-тиетан-1,1-дион (I-229)
[514] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,92-1,01 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 4H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,11-2,36 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,56-4,79 (m, 4H), 4,73-4,83 (m, 1H), 5,22-5,34 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 6,95-7,06 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 524 [M+H]+.
3-[4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил]-1λ6-тиетан-1,1-дион (I-230)
[515] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,64-0,81 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 4H), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,15-4,41 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 4H), 4,75-4,79 (m, 1H), 5,25-5,34 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,80 Гц, 2H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 478 [M+H]+.
(S)-циклопропил(6-(изоксазол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-231)
[516] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,85-1,14 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 4H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,15-2,34 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 4,77-4,85 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-232)
[517] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,39-1,43 (m, 1H), 1,81-2,02 (m, 1H), 2,25-2,42 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,42-4,65 (m, 1H), 6,68 (d, J=8,00 Гц, 2H), 6,88 (t, J=7,20 Гц, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,88 (t, J=6,40 Гц, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 379 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-233)
[518] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,40 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 5H), 2,64-2,74 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 4,76-4,80 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 363 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-234)
[519] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,70-0,80 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 4,06 (s, 3Н), 4,79-4,83 (m, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,57-6,61 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 419 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-235)
[520] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,83 (m, 1H), 0,89-1,05 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,48 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,55-6,67 (m, 2H), 6,69-6,77 (m, 1H), 7,09-7,27 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,70 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-236)
[521] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,82 (m, 1H), 0,87-1,02 (m, 2H), 1,08-1,21 (m, 4Н), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,36 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,71-4,85 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-циклопропил(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-237)
[522] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,72 (m, 1H), 0,83-0,99 (m, 5H), 1,04-1,31 (m, 4Н), 1,60-1,71 (m, 3Н), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
(S)-циклопропил(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-238)
[523] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,69-0,80 (m, 1H), 0,91-1,08 (m, 3Н), 1,10-1,36 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,51-7,62 (m, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 392 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-239)
[524] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 4,43-4,53 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 422 [M+H]+.
(S)-метил-8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилат (I-240)
[525] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,35-1,46 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 4,46-4,53 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,91 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 382 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-8-фтор-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-241)
[526] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,02 (m, 4H), 1,10-1,23 (m, 4H), 2,16-2,15 (m, 3H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 406 [M+H]+.
(S)-1-(8-фтор-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-242)
[527] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,09-1,30 (m, 4H), 2,11-2,37 (m, 5H), 2,71-2,81 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,80 Гц, 2Н), 7,00 (t, J=7,20 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=8,10 Гц, 2H), 7,57 (d, J=10,80 Гц, 2H), 7,95 (s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 366 [M+H]+.
(S)-циклопропил(6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-243)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,57-0,72 (m, 3H), 0,79-0,91 (m, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,32-1,34 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 1Н), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 1H), 4,78-4,65 (m, 1H), 6,73-6,81 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,19 (d, J=7,80 Гц, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 348 [M+H]+.
(S)-метил-6-циклопропил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-244)
[528] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,55-0,60 (m, 2H), 0,62-0,77 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,82-1,88 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,70 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 338 [M+H]+.
Пример 40: метил-(S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-245)
В раствор (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 г, 0,020 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли формальдегид (37% водный раствор, 0,015 мл, 0,198 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,4 мг, 0,040 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Реакционную смесь разделяли в этилацетате и воде. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0095 г, 92%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (шир. d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,47-1,69 (m, 4H), 1,71-2,13 (m, 4H), 2,19 (s, 3Н), 2,71-2,90 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,93-4,13 (m, 1H), 4,32-4,45 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 6,35-6,54 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,64 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 521 [M+H]+.
Пример 41: (S)-2-((1-ацетил-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензонитрил (I-246)
[529] Смесь (S)-2-((1-ацетил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)-бензонитрила (0,017 г, 0,044 ммоль), 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (0,030 г, 0,101 ммоль) предкатализатора 2 поколения XPhos (3,47 мг, 4,41 мкмоль) и карбоната цезия (0,058 г, 0,177 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,400 мл) грели при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями (90:10:1 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония)-дихлорметан) с получением (S)-2-((1-ацетил-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензонитрила (0,017 г, 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,27-1,58 (m, 2H), 1,77-1,97 (m, 4H), 1,97-2,14 (m, 4H), 2,17 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 2,81 (шир. d, J=11,43 Гц, 2H), 3,90-4,17 (m, 1H), 4,62 (шир. s, 1H), 6,48 (шир. s, 1H), 7,14 (t, J=7,62 Гц, 1H), 7,39-7,56 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (dd, J=7,77, 1,61 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 470 [M+H]+.
Пример 42: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-247)
[530] (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,25-1,48 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 4H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,75-2,99 (m, 2H), 3,01-3,20 (m, 3Н), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55-3,72 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
Пример 43: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-248)
[531] (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,28-1,48 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 6H), 2,21-2,50 (m, 9H), 2,79-2,98 (m, 5H), 3,78 (s, 3Н), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
Пример 44: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-249)
[532] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,48-1,65 (m, 1Н), 2,01-2,10 (m, 1Н), 2,12-2,23 (m, 1Н), 2,38-2,45 (m, 1Н), 2,55-2,85 (m, 2Н), 2,92-3,05 (m, 3Н), 3,20-3,30 (m, 1Н), 3,40-4,60 (m, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,89-3,95 (m, 2Н), 4,58-4,65 (m, 1Н), 5,15-5,25 (m, 1Н), 6,68-6,74 (m, 2Н), 6,95-7,02 (m, 2Н), 7,48-6,60 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
Пример 45: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-250)
[533] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,14 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (m, 1Н), 1,85-1,99 (m, 2Н), 2,01-2,20 (m, 3Н), 2,25-2,45 (m, 6Н), 2,55-2,75 (m, 5Н), 4,55-4,70 (m, 1Н), 4,70-4,82 (m, 1Н), 6,65-6,75 (m, 2Н), 6,90-7,02 (m, 2Н), 7,48-7,52 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 505 [M+H]+.
Пример 46: (S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-251)
[534] (S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и ацетальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,96 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (m, 7H), 1,42-1,55 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 3Н), 2,81-2,95 (m, 1H), 3,01-3,15 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,21-4,28 (m, 1H), 4,51-4,61 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
Пример 47: (S)-метил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-252)
[535] (S)-метил-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (S)-метил-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропл-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и ацетона согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,85-0,95 (m, 6H), 1,05-1,15 (m, 7H), 1,45-1,55 (m, 1H), 2,15-2,52 (m, 3Н), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,01-3,11 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
Пример 48: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-253)
[536] (S)-1-(6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-этилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона и ацетальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,97 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (m, 7H), 1,10-1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,51 (q, J=7,20 Гц, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,07 (t, J=7,20 Гц, 1Н), 3,15 (t, J=7,20 Гц, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 395 [M+H]+.
Пример 49: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-254)
[537] (S)-1-(6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1-изопропилазетидин-3-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон синтезировали из (S)-1-(5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона и ацетона согласно способу, описанному выше в примере 40. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,89-1,01 (m, 6H), 1,01-1,15 (m, 7H), 1,21-1,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,25-2,45 (m, 3Н), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,06 (t, J=7,20 Гц, 1H), 3,15 (t, J=7,20 Гц, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,68-3,73 (m, 1H), 4,21-4,29 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 409 [M+H]+.
Пример 50: 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (I-255)
Стадия 1. 1-[(2S)-6-бром-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[538] В 20 мл пробирку для микроволнового реактора помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (200 мг, 0,700 ммоль), 2-хлор-4-метилпиридин (180 мг, 1,41 ммоль), N,N-диметилформамид (15 мл), йодид меди (I) (133 мг, 0,70 ммоль) и карбонат цезия (700 мг, 2,10 ммоль). Реакционную смесь грели при микроволновом облучении в течение 8 часов при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (3×15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-[(2S)-6-бром-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (111 мг, 42%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 375, 377 [M+H]+.
Стадия 2. 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[539] В 50 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (111 мг, 0,30 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл), 1-циклопропил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (139 мг, 0,59 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (30 мг, 0,04 ммоль), карбонат калия (124 мг, 0,90 ммоль) и воду (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли этилацетатом (10 мл). Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 65% до 85% ацетонитрила в течение 7 минут, расход 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению 1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (63,6 мг, 53%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,95-1,01 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
[540] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 50:
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-256)
[541] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,91-0,99 (m, 4H), 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,45 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 5H), 2,37 (s, 3Н), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,65-4,83 (m, 1H), 6,45 (d, J=8,40 Гц, 1H), 6,89 (d, J=7,50 Гц, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(изохинолин-1-илокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-257)
[542] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,71 (m, 2H), 0,83-0,90 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,46 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 5H), 2,67 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,57 (d, J=4,80 Гц, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,61 (d, J=8,10 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
Пример 51: (S)-1-(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-258)
Стадия 1. 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[543] В 50 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (350 мг, 1,23 ммоль), N,N-диметилформамид (10 мл), 1,2-дифтор-4-нитробензол (415 мг, 2,61 ммоль) и карбонат цезия (1,3 г, 3,99 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (450 мг, 86%) в виде желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, отр. ионы) m/z 421, 423 [М-Н].
Стадия 2. 1-[(2S)-5-(4-амино-2-фторфенокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[544] В 100 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (500 мг, 1,18 ммоль), порошок железа (331 мг, 5,91 ммоль), хлорид аммония (128 мг, 2,37 ммоль), тетрагидрофуран (9 мл), этанол (3 мл) и воду (9 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80°С, а затем фильтровали. Концентрировали фильтрат и разбавляли остаток этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-[(2S)-5-(4-амино-2-фторфенокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (370 мг, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 393, 395 [M+H]+.
Стадия 3. 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[545] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-[(2S)-5-(4-амино-2-фторфенокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (370 мг, 0,92 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл). По частям добавляли нитрит натрия (1,3 г, 18,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли бисульфит натрия (2,0 г, 18,8 ммоль) и этанол (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (300 мг, 86%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 378, 380 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[546] В 100 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (300 мг, 0,79 ммоль), 1,4-диоксан (18 мл), воду (3 мл), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (65 мг, 0,08 ммоль), карбонат цезия (776 мг, 2,37 ммоль) и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (378 мг, 1,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (370 мг, 85%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 549 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-1-(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[547] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (370 мг, 0,67 ммоль), дихлорметан (10 мл) и трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. pH раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором карбоната калия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-1-(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (141 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,45 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 2,65-2,89 (m, 3Н), 3,09-3,20 (m, 2H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,65-4,85 (m, 1H), 6,35-6,48 (m, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
[548] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 51:
(S)-метил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-259)
[549] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 2H), 1,97-2,13 (m, 3Н), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,60-2,79 (m, 3Н), 3,11-3,18 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 1H), 4,62-4,70 (m, 1H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-260)
[550] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,85 (m, 1H), 0,87-1,01 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 3H), 2,15-2,38 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 3H), 3,11-3,19 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,41-6,48 (m, 1H), 6,85-6,99 (m, 2H), 7,18-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 475 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-261)
[551] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,45-2,52 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,63-4,73 (m, 1H), 5,19-5,29 (m, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,83-6,95 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,03 (s, 1H). MC (ИЭР. пол. ионы) m/z 437 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-262)
[552] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,60-0,70 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 447 [М+Н]+.
[553] Соединения, приведенные ниже, получали согласно способу, описанному выше в примере 51, со следующими изменениями на стадии 1: (1) 1,2,5-трифтор-3-нитробензол применяли вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола; (2) трет-бутоксид калия применяли вместо карбоната цезия; (3) в качестве растворителя применяли тетрагидрофуран вместо ДМФ; (4) взаимодействие проводили при 0°С в течение 1 часа, а не в течение 3 часов при 110°С.
(S)-метил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-263)
[554] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,15 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,01-2,15 (m, 3Н), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,60-2,80 (m, 3Н), 3,20-3,30 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-264)
[555] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,70-0,80 (m, 1H), 0,89-1,03 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 5H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 3Н), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-265)
[556] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,70-0,82 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2Н), 1,10-1,22 (m, 3Н), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,42 (m, 2Н), 2,68-2,80 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2Н), 4,10-4,30 (m, 2Н), 4,75-4,85 (m, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 6,40-6,50 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,80-8,10 (m, 2Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-266)
[557] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,92-3,97 (m, 2Н), 4,06-4,12 (m, 2Н), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [М+Н]+.
[558] Соединения, приведенные ниже, получали согласно способу, описанному выше в примере 51, со следующими изменениями на стадии 1: (1) 1,2,3-трифтор-4-нитробензол применяли вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола; (2) трет-бутоксид калия применяли вместо карбоната цезия; (3) в качестве растворителя применяли тетрагидрофуран вместо ДМФ; (4) взаимодействие проводили при 0°С в течение 1 часа, а не в течение 3 часов при 110°С.
(S)-циклопропил(5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-267)
[559] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,80 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 5H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,68-2,82 (m, 3Н), 3,10-3,25 (m, 2H), 4,20-4,34 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-268)
[560] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,80 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1Н), 3,60-3,82 (m, 1H), 3,85-4,12 (m, 3Н), 4,75-4,85 (m, 1H), 5,15-5,30 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 1Н), 6,82-6,95 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80-7,90 (m, 1H), 8,02-8,12 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-269)
[561] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,05 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 3Н), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 3Н), 3,01-3,10 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,52-4,62 (m, 1H), 6,05-6,15 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-270)
[562] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,09 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,60-1,66 (m, 1H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 4,64-4,71 (m, 1H), 5,21-5,28 (m, 1H), 6,21-6,28 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
[563] Соединения, приведенные ниже, получали согласно способу, описанному выше в примере 51, со следующими изменениями на стадии 1: (1) 1,2,4-трифтор-5-нитробензол применяли вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола; (2) трет-бутоксид калия применяли вместо карбоната цезия; (3) в качестве растворителя применяли тетрагидрофуран вместо ДМФ; (4) взаимодействие проводили при 0°С в течение 1 часа, а не в течение 3 часов при 110°С.
(S)-метил-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-271)
[564] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,16 (m, 3Н), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,69-3,75 (m 3Н), 3,77-3,85 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,02-5,20 (m, 1H), 6,35-6,61 (m, 1H), 6,85-7,11 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
(S)-(6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-272)
[565] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,59-0,72 (m, 1H), 0,82-0,93 (m, 2H), 1,02-1,09 (m, 4H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,53-3,69 (m, 1H), 3,82-4,05 (m, 3Н), 4,69-4,74 (m, 1H), 5,13-5,19 (m, 1H), 6,03-6,11 (m, 1H), 7,08-7,19 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,93-7,99 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 465 [M+H]+.
(S)-метил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-273)
[566] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,50-1,59 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 5H), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,83 (m, 3Н), 4,49-4,59 (m, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,08-6,16 (m, 1H), 6,62-6,74 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,57 (шир. s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-274)
[567] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,91-1,02 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 3H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,11-3,15 (m, 2H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,71-4,83 (m, 1H), 6,12-6,21 (m, 1H), 6,63-6,74 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,80 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
Пример 52: (S)-1-(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-275)
и (S)-1-(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-276)
Стадия 1. (S)-(6-бром-5-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(4,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[568] В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (2,00 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). По частям добавляли трет-бутоксид калия (0,797 г, 7,10 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 1,2,4-трифтор-5-нитробензол (1,72 г, 9,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Добавляли хлороводородную кислоту (1 н. водная, 10 мл) и отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси (S)-(6-бром-5-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(4,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (2,1 г, 70%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) rn/z 467, 469 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(5-(4-амино-2,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(5-(2-амино-4,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[569] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-(6-бром-5-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(4,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (2,1 г, 4,49 ммоль), порошок железа (1,26 г, 22,5 ммоль), хлорид аммония (0,476 г, 8,90 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл), этанол (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Концентрировали объединенные органические слои в вакууме с получением смеси (S)-(5-(4-амино-2,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(5-(2-амино-4,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,8 г, 96%) в виде коричневой маслянистой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 437, 439 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[570] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-(5-(2-амино-4,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(5-(4-амино-2,5-дифторфенокси)-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,8 г, 4,12 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). По каплям добавляли раствор трет-бутилнитрита (1,2 г, 11,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,600 г, 35%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 422, 424 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[571] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)этанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-этанона (0,130 г, 0,33 ммоль), трет-бутил-4-[3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,149 мг, 0,39 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,027 г, 0,03 ммоль), карбонат калия (0,137 мг, 0,99 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-[4-[(2S)-1-ацетил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,160 г, 86%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 567 [М+Н]+.
Стадия 5. (S)-1-(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон и (S)-1-(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[572] В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,160 г, 0,28 ммоль), дихлорметан (9 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. pH раствора доводили до 7-8 насыщенным водным раствором карбоната калия. Отделяли водный слой и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка: XBridge RP C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил; (от 5% до 60% ацетонитрила в течение 7,0 мин, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению:
[573] (S)-1-(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,031 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,18-1,41 (m, 1Н), 1,72-1,89 (m, 2Н), 1,92-2,01 (m, 2Н), 2,10-2,31 (m, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 2,58-2,74 (m, 3Н), 3,08-3,12 (m, 2Н), 4,10-4,23 (m, 1Н), 4,63-4,83 (m, 1Н), 6,45-6,52 (m, 1Н), 6,60-6,73 (m, 1Н), 7,11 (q, J=9,30 Гц, 1Н), 7,20-7,33 (m, 1Н), 7,57 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 467 [M+H]+.
и
(S)-1-(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,006 г, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,25-1,49 (m, 1Н), 1,71-1,87 (m, 2Н), 1,92-2,05 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 2,15-2,38 (m, 2Н), 2,59-2,73 (m, 3Н), 3,11 (d, J=12,60 Гц, 2Н), 4,10-4,22 (m, 1Н), 4,65-4,85 (m, 1Н), 6,05-6,15 (m, 1Н), 6,57-6,71 (m, 1Н), 7,13-7,21 (m, 1Н), 7,22-7,39 (m, 1Н), 7,58 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 467 [M+H]+.
Пример 53: (S,Е)-1-(5-(2-хлорвинилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-277)
Стадия 1. 1-[(2S)-6-бром-5-(2,2-дихлорэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он
[574] В 10 мл многоразовую пробирку помещали 1-[(2S)-6-бром-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (90 мг, 0,32 ммоль), 2,2-дихлорэтил-метансульфонат (82 мг, 0,42 ммоль), карбонат калия (135 мг, 0,96 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 48 часов при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесями 10:1, затем 1:2 петролейный эфир/этилацетат) с получением 1-[(2S)-6-бром-5-(2,2-дихлорэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (56 мг, 46%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381, 383 [М+Н]+.
Стадия 2. (S,Е)-1-(5-(2-хлорвинилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[575] В 50 мл круглодонную колбу, которую продували и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[(2S)-6-бром-5-(2,2-дихлорэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он (43 мг, 0,11 ммоль), 1-циклопропил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (40 мг, 0,17 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II) (8 мг, 0,01 ммоль), карбонат калия (31 мг, 0,22 ммоль), 1,4-диоксан (24 мл) и воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 100°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с целитом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесями 50:1, затем 20:1 дихлорметан/метанол) с получением (S,E)-1-(5-(2-хлорвинилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (12 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,15 (m, 7H), 1,35-1,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,70-4,85 (m, 1H), 5,52 (d, J=4,20 Гц, 1H), 6,52 (d, J=4,20 Гц, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H),7,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 372 [M+H]+.
Пример 54: ((2S)-5-циклобутокси-6-(2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-278)
Стадия 1. 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
[576] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2-(этоксиметилен)малононитрил (4,88 г, 39,96 ммоль), этанол (50 мл) и 2-гидразинилэтан-1-ол (4,4 г, 57,82 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 часов при 95°С. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 9:1 дихлорметан/метанол) с получением 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (3,9 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 153 [M+H]+.
Стадия 2. 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол
[577] В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (6,00 г, 39,4 ммоль) и концентрированную серную кислоту (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 170°С. После охлаждения до 0°С на бане лед/вода pH раствора доводили до 8 гидроксидом натрия. Полученный раствор экстрагировали хлороформом (4×500 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:4 этилацетат/петролейный эфир). Неочищенный продукт дополнительно очищали путем перекристаллизации в диэтиловом эфире с получением 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола (2,0 г, 46%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 110 [M+H]+.
Стадия 3. Гидробромид 7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола
[578] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол (1,7 г, 15,6 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл). Затем медленно добавляли раствор брома (7,39 г, 46,2 ммоль) в уксусной кислоте (47 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением гидробромида 7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола (3,0 г, 72%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 188, 190 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат
[579] В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор гидробромида 7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразола (100 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли гидрид натрия (30 мг, 1,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (232 мг, 1,06 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (6,5 мг, 0,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 10 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 35% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилата (100 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 288, 290 [M+H]+.
Стадия 5. (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[580] В 100 мл круглодонную колбу помещали (2S)-6-бром-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1,54 г, 4,25 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,22 г, 12,68 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (347 мг, 0,04 ммоль), ацетат калия (1,04 г, 10,60 ммоль) и 1,4-диоксан (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 9% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,9 г, 55%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР. пол. ионы) m/z 386 [М+Н]+.
Стадия 6. Трет-бутил-7-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат
[581] В 8 мл многоразовую пробирку помещали (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (60 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат (45 мг, 0,16 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (11 мг, 0,02 ммоль), карбонат натрия (30 мг, 0,28 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 20 мл этилацетата. Отделяли органический слой и промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 40% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением трет-бутил-7-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилата (50 мг, 69%) в виде черного твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 493 [M+H]+.
Стадия 7. ((2S)-5-циклобутокси-6-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-7-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[582] В 8 мл пробирку помещали трет-бутил-7-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилат (50 мг, 0,10 ммоль), дихлорметан (3 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 30% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением ((2S)-5-циклобутокси-6-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]пиразол-7-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанона (11,7 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,75 (m, 1Н), 0,85-0,95 (m, 2Н), 1,05-1,15 (m, 4Н), 1,20-1,45 (m, 2Н), 1,58-1,72 (m, 1Н), 1,85-1,95 (m, 1Н), 1,98-2,45 (m, 6Н), 3,01-3,09 (m, 1Н), 3,99-4,09 (m, 2Н), 4,10-4,22 (m, 3Н), 4,65-4,75 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,65 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 393 [M+H]+.
Пример 55: ((2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-279)
[583] ((2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а]имидазол-7-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон получали согласно способу, описанному выше при получении (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (пример 54) со следующими изменениями: (1) на стадии 4 в качестве основания применяли триэтиламин вместо гидрида натрия, метансульфонилхлорид применяли вместо ди-трет-бутилдикарбоната, и добавление DMAP не проводили, (2) стадию 7 (удаление защитной Вос-группы) не проводили. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72 (d, J=7,60 Гц, 1H), 0,85-0,96 (m, 2H), 1,14 (d, J=7,60 Гц, 4H), 1,28-1,46 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,88-2,21 (m, 5H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,26-4,51 (m, 2H), 4,51-4,69 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 471 [M+H]+.
Пример 56: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-280)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
[584] В выдерживаемый при -78°С раствор 2,4-дибромтиазола (0,524 г, 2,16 ммоль) в дихлорметане (11 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 1,48 мл, 2,37 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, а затем добавляли 8 порций трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (всего 0,516 г, 2,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут. Удаляли охлаждающую баню и оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ на 1 час. Реакционную смесь охлаждали до -30°С, а затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-60% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,744 г, 95%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 363, 365 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[585] Смесь (S)-метил-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,534 г, 1,51 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,421 г, 1,66 ммоль), ацетата калия (0,370 г, 3,77 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,123 г, 0,151 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) грели при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-10% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,217 г, 36%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[586] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,109 г, 0,273 ммоль), трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 0,248 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,019 г, 0,025 ммоль) и карбоната цезия (0,242 г, 0,743 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,2 мл) грели при 100°С в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,128 г, 93%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 558 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[587] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,128 г, 0,230 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли HCl (4 М в 1,4-диоксане, 0,58 мл, 2,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, а затем фильтровали через небольшую колонку с силикагелем (элюировали 10% смесью этанол-этилацетат). Концентрировали фильтрат с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (62 мг, 59%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,22-1,72 (m, 6Н), 1,93-2,24 (m, 7Н), 2,39-2,49 (m, 2Н), 2,71-2,96 (m, 4Н), 3,69 (s, 3Н), 4,05-4,20 (m, 1Н), 4,47 (dq, J=13,05, 6,50 Гц, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
Пример 57: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-281)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
[588] В выдерживаемый при 0°С раствор трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,207 г, 0,570 ммоль) в дихлорметане (2,8 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST) (0,083 мл, 0,627 ммоль). Через 5 минут удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 5-50% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,163 г, 78%) в виде бесцветного восковидного твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 387, 389 [М+Na]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[589] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,099 г, 0,247 ммоль), трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,082 г, 0,224 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,018 г, 0,022 ммоль) и карбоната цезия (0,219 г, 0,673 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,2 мл) грели при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,072 г, 57%). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 558 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[590] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,072 г, 0,128 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 0,32 мл, 1,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Концентрировали реакционную смесь и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали с использованием Genevac с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(2-(4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 460 [M+H]+.
Пример 58: метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-282)
Стадия 1. Метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[591] Смесь (S)-метил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (2,00 г, 6,66 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (1,865 г, 13,33 ммоль), ацетата меди (II) (1,33 г, 7,33 ммоль), молекулярных сит 
(1 г), триэтиламина (0,93 мл, 6,66 ммоль) и пиридина (1,08 мл, 13,33 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали на открытом воздухе при КТ в течение двух дней. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали фильтрат с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-10% смесями этилацетат-гексан) с получением метил-(3)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (1,81 г, 69%) в виде бесцветной пленки. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 394, 396 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[592] Смесь метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 0,254 ммоль), трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,106 г, 0,304 ммоль), предкатализатора 2 поколения XPhos (0,004 г, 0,005 ммоль) и карбоната цезия (0,246 г, 0,761 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) грели при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением зеленой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,098 г, 72%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 537 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[593] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,098 г, 0,033 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Затем концентрировали смесь и разделяли остаток в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,105 г, 100%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 437 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[594] Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (105 мг, 0,241 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли формальдегид (179 мкл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,102 г, 0,481 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 16 часов взаимодействие завершалось, и реакционную смесь разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,086 г, 79%) в виде бледно-оранжевой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,13 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,18-1,20 (m, 1H), 1,20-1,33 (m, 1H), 1,55 (шир. dd, J=13,34, 5,42 Гц, 1H), 1,94-2,18 (m, 4H), 2,22-2,49 (m, 1H), 2,49-2,69 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,26 (шир. s, 1H), 4,61-4,89 (m, 2H), 5,13-5,32 (m, 1H), 6,63-6,82 (m, 2H), 6,83-7,01 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,79-8,02 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [M+H]+.
Пример 59: метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-283)
[595] Метил-(S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 58. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,74-1,01 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,47-1,82 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,31 (шир.s, 1H), 2,44 (dt, J=17,00, 5,72 Гц, 1H), 2,52-2,72 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,16 (шир. s, 1H), 3,27-3,62 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,43 (шир.s, 1H), 4,57-4,84 (m, 2H), 4,85-5,10 (m, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,86-6,98 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,50 Гц, 1Н), 7,57-7,78 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 479 [M+H]+.
Пример 60: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-284)
Стадия 1. Метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[596] Смесь метил-(S)-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,096 г, 0,254 ммоль), трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,113 г, 0,325 ммоль) и карбоната цезия (0,264 г, 0,811 ммоль) в диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) продували азотом для удаления кислорода. Добавляли предкатализатор 2 поколения XPhos (0,020 г, 0,027 ммоль) и реакционную смесь продували азотом, а затем грели при 100°С в течение 16 часов. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические фазы с получением маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат-гексан) с получением метил-(S)-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,132 г, 98%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 497 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[597] В раствор (S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,132 г, 0,265 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и остаток разделяли в дихлорметане и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,115 г, 88%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 396 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[598] Метил-(S)-6-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,115 г, 0,290 ммоль) растворяли в метаноле (3,6 мл) и добавляли формальдегид (216 мкл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды и охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,123 г, 0,58 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 16 часов реакционную смесь разделяли в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,115 г, 97%) в виде бледно-оранжевой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,16-1,33 (m, 4H), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,95-2,30 (m, 4H), 2,34-2,67 (m, 1H), 2,92 (dt, J=15,68, 6,08 Гц, 1H), 3,06 (s, 2H), 3,22 (шир. d, J=15,54 Гц, 1H), 3,33-3,64 (m, 2H), 3,69-3,89 (m, 3Н), 4,33 (шир. s, 2H), 4,54 (dq, J=13,34, 6,69 Гц, 1H), 4,78-4,97 (m, 1H), 5,32 (квинтет, J=7,40 Гц, 1H), 7,08-7,43 (m, 2H), 7,68-7,87 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
Пример 61: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-285)
[599] Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата согласно способу, описанному выше в примере 60. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,64-0,99 (m, 1H), 1,12-1,26 (m, 4H), 1,39-1,52 (m, 1H), 1,55-1,67 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 5H), 2,14-2,27 (m, 1H), 2,30-2,58 (m, 2H), 2,63 (шир. s, 1H), 2,73-2,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3Н), 2,84-3,09 (m, 1H), 3,15 (шир. s, 1H), 3,37-3,63 (m, 4H), 3,64-3,92 (m, 3Н), 4,54 (s, 1H), 7,14-7,39 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,21 Гц, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
Пример 62: (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-286)
Стадия 1. 3-метилпиридин-2-илбороновая кислота
[600] В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 2-бром-3-метилпиридин (1,00 г, 5,81 ммоль) и диэтиловый эфир (30 мл). По каплям при перемешивании добавляли раствор хлорида изопропилмагния (2М в ТГФ, 8,0 мл, 16,0 ммоль) при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Добавляли триизопропилборат (2,6 г, 13,8 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-метилпиридин-2-илбороновой кислоты (0,730 г, 92%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 138 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[601] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,200 г, 0,70 ммоль), пиридин (1 мл), ацетат меди (II) (0,382 г, 2,10 ммоль), 3-метилпиридин-2-илбороновую кислоту (0,190 г, 1,39 ммоль) и N,N-диметилформамид (8 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:8 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,129 г, 49%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 375, 377 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[602] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-1-(6-бром-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,129 г, 0,34 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,025 г, 0,03 ммоль), карбонат калия (0,142 г, 1,03 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,243 г, 1,04 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат-петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 54% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,0285 г, 21%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,00-1,03 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,32-1,42 (m, 1Н), 2,20-2,28 (m, 5H), 2,48 (s, 3Н), 2,54-2,59 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
[603] Следующие соединения получали согласно способу, описанному в примере 62:
(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(5-метилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-287)
[604] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,01-1,04 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,30-1,40 (m, 1H), 2,06-2,27 (m, 8H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 403 [M+H]+.
(S)-1-(5-(5-хлорпиридин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-288)
[605] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 0,90-1,02 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,42 (шир.s, 1H), 2,10-2,32 (m, 5H), 2,55-2,69 (m, 1H), 3,52-3,69 (m, 1H), 4,65-4,90 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,30 (шир.s, 1H), 7,53 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 423 [M+H]+.
Пример 63: (S)-1-(5-(7Н-пурин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-289)
Стадия 1. 2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин
[606] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2-хлор-7Н-пурин (0,200 г, 1,29 ммоль), толуол (20 мл), п-толуолсульфокислоту (0,011 г, 0,06 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,328 г, 3,90 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурина (0,245 г, 79%) в виде коричневой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 239 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-((S)-6-бром-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[607] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,170 г, 0,60 ммоль), 2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин (0,200 г, 0,84 ммоль), карбонат калия (0,247 г, 1,79 ммоль) и N,N-диметилформамид (6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((S)-6-бром-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,200 г, 69%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 486, 488 [M+H]+.
Стадия 3. 1-((S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[608] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-((S)-6-бром-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,200 г, 0,41 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,030 г, 0,04 ммоль), карбонат калия (0,170 г, 1,23 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,288 г, 1,23 ммоль), 1,4-диоксан (20 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,150 г, 71%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 514 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-1-(5-(7Н-пурин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[609] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-((S)-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-7Н-пурин-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,150 г, 0,29 ммоль), HCl (6М водный раствор, 3 мл) и метанол (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°С. После охлаждения до комнатной температуры рН реакционной смеси доводили до 7-8 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Концентрировали полученную смесь для удаления метанола и добавляли этилацетат. Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep С18, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 37% до 58% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-1-(5-(7H-пурин-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,030 г, 24%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,86-1,00 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,21-1,49 (m, 1H), 2,18-2,47 (m, 5H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,72-4,80 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 64: (2S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-290)
Стадия 1. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[610] В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (250 мг, 0,85 ммоль), (S)-метил-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (317 мг, 0,89 ммоль), карбонат натрия (150 мг, 1,42 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий (II) (58 мг, 0,18 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 10 мл воды и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (200 мг, 52%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 342 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(2S)-6-(1-[1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат
[611] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (200 мг, 0,59 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли гидрид натрия (47 мг, 1,96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли трет-бутил-7-оксо-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат (995 мг, 4,99 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл), промывали водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением метил-(2S)-6-(1-[1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (250 мг, 78%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 541 [M+H]+.
Стадия 3. (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[612] В 50 мл круглодонную колбу помещали метил-(2S)-6-(1-[1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (250 мг, 0,46 ммоль) и N,N-диметилформамид (5 мл). Добавляли гидрид натрия (78 мг, 3,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли метилиодид (0,079 мл, 1,28 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир) с получением (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (80 мг, 31%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 555 [M+H]+.
Стадия 4. (2S)-2-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидирохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[613] В 25 мл круглодонную колбу помещали (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,07 ммоль), дихлорметан (3 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% трифторуксусной кислоты), ацетонитрил (от 15% до 43% ацетонитрила в течение 9 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, 254/220 нм. Объединяли фракции и концентрировали в вакууме и остаток дополнительно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил/вода (0,05% бикарбоната аммония) = 5/95-95/5). Объединяли фракции, концентрировали и лиофилизировали с получением метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (14 мг, 43%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,10-1,20 (m, 3H), 1,25-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,95-2,52 (m, 8H), 2,80-3,10 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 4H), 3,55-3,90 (m, 6H), 4,05-3,15 (m, 1H), 4,40-4,65 (m, 2H), 7,18-7,35 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,01-8,12 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
Пример 65: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-291)
[614] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из метил-(S)-6-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата согласно способу, описанному в примере 52. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 3H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 3H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,45-3,75 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,82-8,01 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 495 [M+H]+.
Пример 69: (2S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-292)
[615] (2S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-6-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и формальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,19 (d, J=6,00 Гц, 3H), 1,20-1,50 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 1H), 2,01-2,22 (m, 4H), 2,22-2,68 (m, 4H), 2,88-3,08 (m, 5H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,81-4,01 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 1H), 4,48-4,70 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,85-8,10 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 469 [M+H]+.
Пример 70: (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-293)
[616] (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали из (2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-6-(1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и формальдегида согласно способу, описанному выше в примере 40. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,40-2,70 (m, 3H), 2,78-3,01 (m, 5H), 3,02-3,18 (m, 1Н), 3,42-3,85 (m, 8H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,55-4,72 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,80-8,10 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 509 [M+H]+.
Пример 71: 3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион (I-294)
Стадия 1. (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[617] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,800 г, 2,58 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,937 г, 7,68 ммоль), пиридин (0,83 мл, 10,30 ммоль), дихлорметан (50 мл) и ацетат меди (II) (0,934 г, 5,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 дня. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом смесями 5-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,700 г, 70%) в виде белого твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 386, 388 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[618] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,400 г, 1,04 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,083 г, 0,10 ммоль), карбонат цезия (0,985 г, 3,02 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,343 г, 1,17 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 10-25% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,200 г, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Стадия 3. 3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион
[619] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (0,200 г, 0,56 ммоль), карбонат цезия (0,114 г, 0,35 ммоль), N,N-диметилформамид (5 мл) и 4-бром-1λ6-тиан-1,1-дион (0,114 г, 0,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (3×10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 25-50% смесями этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм. 19×100 мм; мобильная фаза, вода и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению 3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона (0,122 г, 43%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,82 (m, 1Н), 0,92-1,02 (m, 2Н), 1,13-1,22 (m, 4Н), 1,42-1,50 (m, 1Н), 1,95-2,08 (m, 3Н), 2,08-2,13 (m, 1Н), 2,14-2,37 (m, 3Н), 2,68-2,77 (m, 1Н), 3,11-3,19 (m, 2Н), 3,37 (s, 1Н), 3,53-3,60 (m, 1Н), 4,66-4,72 (m, 1Н), 4,74-4,81 (m, 1Н), 6,79 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 6,98 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 7,23 (t, J=7,60 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 506 [M+H]+.
[620] Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 71:
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-дион (I-295)
[621] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,81 (m, 1H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,30 Гц, 4H), 1,32-147 (m, 1H), 1,94-2,15 (m, 5H), 2,16-2,34 (m, 3H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,13-3,19 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 4,65-4,79 (m, 2H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 524 [M+H]+.
Пример 72: (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-296)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат
[622] В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4-гидрокси-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,65 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Добавляли триэтиламин (1,03 мл, 7,42 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,057 г, 0,47 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,47 мл, 6,05 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (2×10 мл) и 0,1% водным раствором HCl (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,900 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 294 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[623] В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,250 г, 0,85 ммоль), (S)-метил-6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,317 г, 0,89 ммоль), карбонат натрия (0,150 г, 1,42 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,070 г, 0,085 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 5:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,200 г, 52%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 342 [M+H]+.
Стадия 3. (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[624] В 8 мл многоразовую пробирку помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,050 г, 0,15 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 мл). Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,012 г, 0,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,141 г, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 13% до 60% ацетонитрила в течение 8 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (2S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0091 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17-1,20 (m, 3H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,58-1,68 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 4H), 2,22-2,35 (m, 3H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,78-4,88 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
[625] Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 72:
(2S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-297)
[626] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17-1,20 (m, 3H), 1,54-1,62 (m, I H), 2,13-2,20 (m, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,75 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 479 [M+H]+.
Пример 73: метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-298)
Стадия 1. 2-(бромметил)-3-метилоксиран
[627] В 2000 мл круглодонную колбу помещали (Е)-1-бромбут-2-ен (50,0 г, 370,4 ммоль) и дихлорметан (1000 мл). По частям добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (75 масс. %, 94 г, 407 ммоль) в течение 1,5 часа и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×200 мл) и солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(бромметил)-3-метилоксирана (42,4 г, 84%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 192, 194 [M+H+MeCN]+.
Стадия 2. 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол
[628] В 500 мл круглодонную колбу помещали 2-(бромметил)-3-метилоксиран (42,4 г, 280 ммоль), метанол (120 мл) и дифенилметанамин (44 мл, 260 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 50:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ола (25 г, 35%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 254 [M+H]+.
Стадия 3. 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил-метансульфонат
[629] В 500 мл круглодонную колбу помещали 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол (15,0 г, 59,2 ммоль), дихлорметан (30 мл) и N,N-диизопропиламин (21 мл, 160 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли раствор метансульфонилхлорида (6,2 мл, 77 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 200 мл воды и отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 20:1 дихлорметан/этилацетат). Продукт дополнительно очищали путем перекристаллизации из гексана с получением 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил-метансульфоната (5,6 г, 29%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 332 [M+H]+.
Стадия 4. (2S)-метил-6-(1-(1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[630] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,300 г, 0,79 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,047 г, 1,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил-метансульфонат (0,286 г, 0,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (30 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир) с получением (2S)-метил-6-(1-(1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 21%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 617 [M+H]+.
Стадия 5. Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[631] В 50 мл круглодонную колбу помещали (2S)-метил-6-(1-(1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,020 г, 0,03 ммоль), 1,2-дихлорэтан (5 мл) и 1-хлорэтил-хлорформиат (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом (20 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 25% смесью этилацетат-петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0021 г, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 0,85-0,97 (m, 1Н), 1,10-1,18 (m, 3Н), 1,29-1,39 (m, 3Н), 1,52-1,65 (m, 1Н), 1,99-2,25 (m, 2Н), 2,41-2,75 (m, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 4,05-4,17 (m, 2Н), 4,26-4,35 (m, 1Н), 4,62-4,73 (m, 1Н), 5,16-5,23 (m, 1Н), 6,73-6,81 (m, 2Н), 6,93-6,99 (m, 2Н), 7,51-7,62 (m, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 451 [М+Н]+.
[632] Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 73:
Метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(2-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-299)
[633] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,85-0,92 (m, 1Н), 1,17-1,19 (m, 6H), 1,25-1,51 (m, 11H), 1,52-1,70 (m, 2Н), 1,99-2,32 (m, 7H), 2,38-2,48 (m, 1Н), 2,90-3,01 (m, 1Н), 3,77 (s, 1Н), 4,14-4,19 (m, 1H), 4,49-4,68 (m, 2H), 4,72-4,82 (m, 1H), 4,92-5,10 (m, 1H), 5,31-5,45 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 8,03 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 411 [M+H]+.
Пример 74: N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метансульфонамид (I-300)
Стадия 1. 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-амин
[634] В 100 мл круглодонную колбу помещали 3,3-диэтоксипропаннитрил (0,600 г, 4,19 ммоль), дигидрохлорид циклопропилгидразина (0,610 г, 4,21 ммоль) и этанол (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-амина (0,206 г, 36%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 124 [M+H]+.
Стадия 2. 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амин
[635] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-амин (0,410 г, 3,33 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли N-йодсукцинимид (0,820 г, 3,64 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амина (0,440 г, 48%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 250 [M+H]+.
Стадия 3. ((2S)-6-(5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[636] В 50 мл круглодонную колбу помещали (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанон (0,140 г, 0,34 ммоль), 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амин (0,071 г, 0,29 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (23,2 мг, 0,03 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (0,061 г, 0,58 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением ((2S)-6-(5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,025 г, 20%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
Стадия 4. N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метансульфонамид
[637] В 8 мл круглодонную колбу помещали ((2S)-6-(5-амино-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанон (0,020 г, 0,05 ммоль), 1,4-диоксан (1 мл) и 4М водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (0,028 г, 0,019 мл, 0,24 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. рН реакционной смеси доводили до 7 при помощи 1 н. водного раствора HCl и смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метансульфонамида (0,010 г, 42%) в виде желтой маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,63-0,75 (m, 1H), 0,80-1,00 (m, 2H), 1,00-1,18 (m, 8H), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,51-1,68 (m, 1H), 1,85-2,11 (m, 5H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,96-4,17 (m, 1H), 4,66-4,74 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,10 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 485 [M+H]+.
Пример 75: N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид (I-301)
Стадия 1. N-(1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид
[638] В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-амин (0,250 г, 1,00 ммоль), N,N-диизопропиламин (0,52 мл, 2,99 ммоль) и дихлорметан (8 мл) и раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли ацетилхлорид (0,085 мл, 1,19 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0,5-50% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением N-(1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида (0,300 г, 92%) в виде желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 292 [M+H]+.
Стадия 2. N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид
[639] В 25 мл круглодонную колбу помещали N-(1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид (0,067 г, 0,23 ммоль), (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (0,103 г. 0,25 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,019 мг, 0,02 ммоль), карбонат натрия (0,048 г, 0,45 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 0,5-50% смесями этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению 23 мг (22%) N-(4-((2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,80 (m, 1H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,06-1,19 (m, 8H), 1,28-1,45 (m, 3H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,90-2,11 (m, 8H), 2,29-2,48 (m, 2H), 2,94-3,15 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 1H), 4,00-4,20 (m, 1H), 4,67-4,83 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
Пример 76: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-302)
Стадия 1. 3-(бензилокси)циклобутанол
[640] В 100 мл круглодонную колбу помещали 3-(бензилокси)циклобутанон (2,00 г, 11,4 ммоль), тетрагидрофуран (20 мл) и метанол (1 мл) и раствор охлаждали до 0°С. По частям добавляли боргидрид натрия (0,475 г, 12,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-(бензилокси)циклобутанола (1,83 г, 90%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 179 [M+H]+.
Стадия 2. 3-(бензилокси)циклобутил-метансульфонат
[641] В 100 мл круглодонную колбу помещали 3-(бензилокси)циклобутанол (1,83 г, 10,3 ммоль), дихлорметан (20 мл) и триэтиламин (2,15 мл, 15,4 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,20 мл, 1,77 г, 15,4 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-(бензилокси)циклобутил-метансульфоната (2,60 г, 99%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 257 [M+H]+.
Стадия 3. 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-йод-1Н-пиразол
[642] В 250 мл круглодонную колбу помещали 4-йод-1H-пиразол (1,97 г, 10,2 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл), 3-(бензилокси)циклобутил-метансульфонат (2,60 г, 10,2 ммоль) и карбонат цезия (9,75 г, 29,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(3-(бензилокси)-циклобутил)-4-йод-1Н-пиразола (3,00 г, 83%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 355 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-метил-6-(1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[643] В 25 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,100 г, 0,25 ммоль), 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-йод-1Н-пиразол (0,106 г, 0,30 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,020 г, 0,02 ммоль), карбонат натрия (0,053 г, 0,50 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали с градиентом 1-10% смесями этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,060 г, 48%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 502 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[644] В раствор (S)-метил-6-(1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,060 г, 0,12 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на углеродной подложке (10 масс. %, 0,060 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 часов. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep Shield RP18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 30% до 50% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,031 г, 63%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,32-1,51 (m, 2H), 1,55-1,68 (m, 1H), 2,00-2,33 (m, 5H), 2,33-2,58 (m, 3Н), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,51-4,64 (m, 2H), 4,99-5,08 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 412 [M+H]+.
Пример 77: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-303)
Стадия 1. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[645] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,080 г, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,200 г, 0,61 ммоль), карбоната натрия (0,45 г, 0,42 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,010 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 48%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 525 [M+H]+.
Стадия 2. Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат. В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ (Waters I): колонка: Waters HSS С18, 2,1×50 мм, 1,8 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 5% до 95% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,0039 г, 10%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15-1,26 (m, 2H), 1,32-1,68 (m, 3Н), 1,95-2,55 (m, 8H), 2,97-3,19 (m, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,51-4,71 (m, 3Н), 7,28-7,47 (m, 2H), 8,55-8,61 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
[646] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 77:
Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-304)
[647] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 8H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,81-2,95 (m, 3Н), 3,01-3,15 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,47 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 3,93-3,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-305)
[648] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,68 (m, 1H), 0,75-0,80 (m, 1H), 0,80-0,85 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 1H), 1,05 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,22-1,35 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 3Н), 1,93-2,12 (m, 5H), 2,27-2,33 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 2H), 4,15-4,28 (m, 2H), 4,59-4,68 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
((2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-306)
[649] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,75-0,85 (m, 1H), 0,85-0,89 (m, 1H), 0,99-1,05 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,17-1,23 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 3Н), 1,78-1,99 (m, 6H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,31-2,49 (m, 3Н), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 2H), 4,86-4,78 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-307)
[650] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,68-0,75 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 0,90-0,97 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 4H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,81-1,98 (m, 3Н), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 3Н), 2,99-3,05 (m, 2H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
Циклопропил((2S)-2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-308)
[651] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,72-0,88 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 4H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 1H), 1,77-1,95 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 3Н), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,62-6,67 (m, 2H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперидин-4-нл)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (3929975) (I-309)
[652] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,77 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4H), 1,25-1,42 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,05-2,26 (m, 9H), 2,29-2,56 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 2H), 4,17-4,19 (m, 1H), 4,63-4,74 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 436 [M+H]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-310)
[653] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,68-0,77 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,60 Гц, 4Н), 1,25-1,47 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,05-2,48 (m, 10Н), 2,82-3,11 (m, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,70-4,81 (m, 2H), 7,25 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 436 [М+Н]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(2-(пиперидин-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-311)
[654] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,87 (m, 1H), 0,90-1,07 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 4Н), 1,31-1,49 (m, 1H), 1,95-2,40 (m, 7H), 2,69-2,83 (m, 3H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 4,53-4,66 (m, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,59 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,40 Гц, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-312)
[655] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,83 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,83-2,10 (m, 5H), 2,17-2,41 (m, 2H), 2,69-2,80 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+. Региохимия триазола указана после предварительной оценки.
(S)-метил-6-(2-(азетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-313)
[656] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,13-1,21 (m, 3H), 1,23-1,41 (m, 1H), 1,45-1,64 (m, 2H), 1,95-2,14 (m, 4H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,45-4,53 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,01-4,19 (m, 5H), 4,33-4,48 (m, 1H), 4,51-4,65 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 414 [M+H]+.
(S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-314)
[657] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,08 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,16-1,25 (m, 1H), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,90-2,09 (m, 4H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 3H), 4,45-4,51 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 78: (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-метил-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-315)
Стадия 1. 1-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин
[658] В 20 мл многоразовую пробирку помещали 2,4-дибром-1-метил-1H-имидазол (0,480 г, 2,00 ммоль) и пиперазин (3,4 г, 39,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 130°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазина (0,300 г, 61%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 245, 247 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[659] В 100 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,580 г, 1,47 ммоль), 1-(4-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин (0,300 г, 1,22 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,100 г, 0,12 ммоль), карбонат натрия (0,260 г, 2,45 ммоль), 1,4-диоксан (9 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол). Полученный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16,0% до 34,0% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,015 г, 6%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=4,80 Гц, 3Н), 1,25-1,33 (m, 1Н), 1,34-1,49 (m, 2H), 1,57-1,68 (m, 1H), 2,03-2,28 (m, 5H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,93-2,99 (m, 1H), 2,99-3,02 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,59 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,51-4,53 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 440 [M+H]+.
Пример 79: (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-316)
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[660] В 100 мл круглодонную колбу помещали 2,4-дибромтиазол (1,00 г, 4,12 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,918 г, 4,93 ммоль), триэтиламин (1,72 мл, 12,35 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,350 г, 23%) в виде коричневой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 348, 350 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[661] В 50 мл круглодонную колбу помещали (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (0,080 г, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-(4-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,083 г, 0,24 ммоль), карбонат натрия (0,042 г, 0,40 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,081 г, 0,10 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением (S)-метил-6-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 543 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[662] В раствор (S)-метил-6-(2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционный раствор в вакууме и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм. 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,010 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,20-1,45 (m, 3Н), 1,45-1,52 (m, 1Н), 2,03-2,21 (m, 5Н), 2,80-2,86 (m, 4Н), 3,33-3,42 (m, 5Н), 3,68 (s, 3Н), 4,15-4,22 (m, 1Н), 4,40-4,50 (m, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,27 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,70 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Пример 80: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-317)
Стадия I. 1-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-3-ол
[663] Смесь 2,4-дибромтиазола (1,00 г, 4,12 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (0,543 г, 4,96 ммоль) и карбоната цезия (4,03 г, 12,37 ммоль) в ацетонитрила (30 мл) перемешивали в течение 18 часов при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 1-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-3-ола (0,535 г, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 235, 237 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[664] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,080 г, 0,20 ммоль), 1-(4-бромтиазол-2-ил)азетидин-3-ола (0,056 г, 0,24 ммоль), карбоната натрия (0,042 г, 0,40 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,081 г, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с Celite. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 2:1 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16,0 до 34,0% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,030 г, 34%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,32-1,41 (m, 1Н), 1,42-1,54 (m, 1Н), 1,55-1,67 (m, 1Н), 2,04-2,18 (m, 4Н), 2,21-2,29 (m, 1Н), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,32-4,39 (m, 2H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 81: (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-318) и (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-319)
Стадия 1. (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[665] (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон получали из (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и 1,2,4-трифтор-5-нитробензола согласно способу, описанному выше для получения (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанона (пример 52, стадии 1-3). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 422, 424 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон и (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[666] Смесь (S)-(6-бром-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона и (S)-(6-бром-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,100 г, 0,24 ммоль), бис(пинаколато)-дибор (0,600 г, 2,37 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,019 г, 0,02 ммоль) и ацетат калия (0,046 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона и (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,080 г, 72%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 470 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон и (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[667] Смесь (S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона и (S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,080 г, 0,09 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (0,062 г, 0,38 ммоль), аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,021 г, 0,03 ммоль) и карбонат цезия (0,167 г, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,03% гидроксида аммония) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм.
[668] Это приводило к получению:
(S)-циклопропил(5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0083 г, 23%) (I-318) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,82 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 2H), 1,10-1,23 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,17-2,42 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,75-4,88 (m, 1H), 6,18-6,28 (m, 1H), 6,67-6,78 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
и
(S)-циклопропил(5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0053 г, 15%) (I-319) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,72-0,83 (m, 1H), 0,89-1,02 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,35-1,49 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,75-4,88 (m, 1H), 6,51-6,62 (m, 1H), 6,78-6,89 (m, 1H), 7,13 (d, J=9,00 Гц, 1H), 7,20 (d, J=9,00 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,03-8,09 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 425 [M+H]+.
Пример 82: (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-320)
Стадия 1. (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[669] Смесь (S)-(6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (получали согласно способам, описанным для получения 1-[(2S)-6-бром-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она (пример 51, стадии 1-3), 0,270 г, 0,67 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,30 г, 13,00 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (50 мг, 0,07 ммоль) и ацетата калия (0,170 г, 1,73 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесями 5-10% этилацетат-петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,140 г, 46%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 452 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[670] Смесь (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,140 г, 0,31 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (0,050 г, 0,31 ммоль), карбоната натрия (0,090 г, 0,85 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,010 г, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 2:1 петролейный эфир-этилацетат). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 35% до 65% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 254 и 220 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,033 г, 26%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,74-0,81 (m, 1H), 0,89-1,03 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,17-2,40 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,75-4,81 (m, 1H), 6,40-6,49 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
[671] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 82:
(S)-циклопропил(8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-321)
[672] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,64-0,87 (m, 1H), 0,92-1,10 (m, 3Н), 1,10-1,35 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 1H), 2,10-2,41 (m, 2H), 2,68-2,79 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,70-4,89 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 7,03 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 7,31 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 407 [M+H]+.
(S)-метил-8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-322)
[673] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,60, 3Н), 1,21-1,36 (m, 2Н), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,40 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,80 Гц, 2Н), 7,01 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,28-7,34 (m, 2Н), 7,84 (d, J=11,4 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 397 [M+H]+.
(S)-1-(8-фтор-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-323)
[674] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,05-1,31 (m, 4H), 2,10-2,44 (m, 5H), 2,61-2,80 (m, 1H), 4,05 (s, 3Н), 4,70-4,90 (m, 1H), 6,78-6,90 (m, 2Н), 6,95-7,10 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2Н), 7,90-8,10 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 381 [M+H]+.
Пример 83: (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-324)
[675] Смесь (S)-(6-бром-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,182 г, 0,50 ммоль), 1H-пиразола (0,340 г, 5,00 ммоль), йодида меди (I) (0,038 г, 0,20 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,57 г, 0,40 ммоль) и карбоната калия (0,276 г, 2,00 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (50 мл). Смесь промывали водой (3×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,023 г, 13%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,63-0,72 (m, 1H), 0,77-0,91 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 4H), 1,15-1,19 (m, 1H), 1,30-1,53 (m, 2H), 1,72-1,95 (m, 5H), 2,22-2,43 (m, 2H), 2,95-2,96 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,63-4,71 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 352 [M+H]+.
[676] Следующее соединение получали согласно способам, описанным выше в примере 83:
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-325)
[677] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,65-0,99 (m, 3H), 0,95-1,11 (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,23-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,31-6,35 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,90-7,01 (m, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Пример 84: (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-326)
Стадия 1. (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[678] Смесь (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,20 г, 3,87 ммоль), 2Н-1,2,3-триазола (0,258 г, 3,74 ммоль), йодида меди (I) (0,030 г, 0,16 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,044 г, 0,31 ммоль) и карбоната калия (1,60 г, 11,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение 24 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (100 мл). Смесь промывали водой (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:3 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,150 г, 13%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 299 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[679] Смесь (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,055 г, 0,18 ммоль), бромциклобутана (0,050 г, 0,37 ммоль) и карбоната цезия (0,150 г, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм, мобильная фаза, вода (0,03% водного аммиака) и ацетонитрил (от 16% до 34% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор: УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,030 г, 45%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,67-0,75 (m, 1H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,11-1,17 (m, 4H), 1,22-1,55 (m, 3H), 1,74-2,01 (m, 5H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,99 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 353 [M+H]+.
Пример 85: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-327)
[680] В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном с воздухом, помещали (S)-циклопропил(5-гидрокси-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (0,150 г, 0,50 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,185 г, 1,52 ммоль), ацетат меди (II) (0,228 г, 1,26 ммоль), пиридин (0,12 мл, 1,49 ммоль), триэтиламин (0,10 мл, 0,75 ммоль) и дихлорметан (4 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 5% смесью дихлорметан/метанол). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,025 г, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,76-0,84 (m, 1H), 0,91-1,06 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 4H), 1,43-1,52 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,21-2,49 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 2H), 6,92 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,50 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,70 Гц, 1Н), 7,75 (s, 2H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 375 [M+H]+.
Пример 86: (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон (I-328)
Стадия 1. 2,5-дибром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол
[681] В выдерживаемый при 0°С раствор 2,5-дибром-1Н-имидазола (0,600 г, 2,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) по частям добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,212 г, 5,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Добавляли раствор 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (0,665 г, 4,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при 0°С и полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в этилацетат (20 мл), промывали солевым раствором (3×5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 10:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением 2,5-дибром-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-имидазола (0,390 г, 41%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 357, 355, 359 [M+H]+.
Стадия 2. ((S)-6-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[682] Смесь (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,200 г, 0,49 ммоль), 2,5-дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-имидазола (0,178 г, 0,50 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,046 г, 0,06 ммоль) и карбоната цезия (0,549 г, 1,68 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с целитом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением ((S)-6-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,091 г, 32%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 560, 562 [M+H]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
[683] Смесь ((S)-6-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,091 г, 0,16 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,16 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,013 г, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (0,159 г, 0,49 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую колонку с целитом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,094 г, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 663 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[684] Смесь трет-бутил-4-[2-[(2S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (0,094 г, 0,14 ммоль) и палладия на углеродной подложке (10 масс. %, 0,047 г) в метаноле (4 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,094 г, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 665 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[685] Через раствор трет-бутил-4-(2-((S)-5-циклобутокси-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,094 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) барботировали хлороводород (газ) и полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и растворяли остаток в метаноле (5 мл). рН раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 55% до 75% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-(5-циклобутокси-2-метил-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)-метанона (0,0018 г, 3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,71-0,78 (m, 1Н), 0,82-0,99 (m, 2Н), 1,13-1,18 (m, 4Н), 1,21-1,41 (m, 5Н), 1,55-1,65 (m, 1Н), 1,75-2,21 (m, 9Н), 2,32-2,48 (m, 2Н), 2,89-3,11 (m, 4Н), 3,31-3,34 (m, 1Н), 4,16-4,21 (m, 1Н), 4,70-4,81 (m, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 7,26 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,40 Гц, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 435 [M+H]+.
[686] Следующее соединение получали согласно способам, описанным выше в примере 86:
(S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-329)
[687] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,75-0,83 (m, 1H), 0,85-1,01 (m, 4H), 1,14-1,18 (m, 3Н), 1,18-1,21 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,52-1,77 (m, 3H), 1,93-2,14 (m, 4H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 2,72-2,89 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 3Н), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
Пример 87: (S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-330)
Стадия 1. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[688] Смесь (S)-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (1,00 г, 3,24 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,40 г, 6,37 ммоль), карбоната натрия (0,686 г, 6,47 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,263 г, 0,32 ммоль), 1,4-диоксана (15 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 70% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,400 г, 26%) в виде темно-красного твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 481 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[689] Смесь (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,100 г, 0,21 ммоль), 4-бром-2,6-диметилпиридина (0,077 г, 0,42 ммоль), йодида меди (I) (0,004 г, 0,02 ммоль), пиколиновой кислоты (0,013 г, 0,10 ммоль) и фосфата калия (0,133 г, 0,63 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,030 г, 25%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 586 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[690] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-(циклопропанкарбонил)-5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,030 г, 0,05 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир). Неочищенный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep С 18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 65% до 85% ацетонитрила в течение 7 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220/254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,003 г, 12%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,84 (m, 1Н), 0,92-1,03 (m, 2Н), 1,12-1,21 (m, 4Н), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,99-2,20 (m, 5Н), 2,20-2,29 (m, 2Н), 2,29-2,41 (m, 6Н), 2,63-2,72 (m, 1Н), 2,95-3,04 (m, 2Н), 3,31-3,41 (m, 2Н), 4,35-4,45 (m, 1Н), 4,79-4,90 (m, 1Н), 6,53 (s, 2Н), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 486 [M+H]+.
[691] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 87:
(S)-циклопропил(2-метил-5-(6-метилпиридин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-331)
[692] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,62-0,71 (m, 1Н), 0,80-0,90 (m, 2Н), 1,03-1,10 (m, 4Н), 1,31-1,38 (m, 1Н), 1,70-1,81 (m, 2Н), 1,89-1,97 (m, 3Н), 2,11-2,27 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,55-2,69 (m, 3Н), 3,03-3,09 (m, 2Н), 4,05-4,16 (m, 1Н), 4,68-4,73 (m, 1Н), 6,39 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (m, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 472 [M+H]+.
(S)-циклопропил(5-(2,6-диметилпиридин-3-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-332)
[693] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,73-0,84 (m, 1Н), 0,88-1,01 (m, 2Н), 1,11-1,23 (m, 4Н), 1,25-1,33 (m, 1Н), 1,36-1,43 (m, 1Н), 1,91-2,11 (m, 5Н), 2,19-2,37 (m, 2H), 2,40 (s, 3Н), 2,53-2,71 (m, 4H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,22-3,27 (m, 1H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,40 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 486 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-5-(6-метилпиридин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-333)
[694] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,13-1,19 (m, 3Н), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 3Н), 2,41 (s, 4H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3Н), 4,18-4,41 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 6,41 (d, J=8,10 Гц, 1H), 6,91 (d, J=7,50 Гц, 1H), 7,50-7,62 (m, 3Н), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 462 [M+H]+.
(S)-1-(2-метил-5-(6-метилпиридин-2-илокси)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-334)
[695] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,09-1,21 (m, 3Н), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,16-2,31 (m, 5H), 2,38 (s, 3Н), 2,61-2,81 (m, 3Н), 3,13-3,21 (m, 2H), 4,19-4,29 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 1H), 6,49 (d, J=8,70 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,20 Гц, 1H), 7,32 (шир.s, 1H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 446 [M+H]+.
(S)-метил-5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-335)
[696] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3Н), 2,40-2,79 (m, 4H), 3,07-3,18 (m, 2H), 3,66 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,30 (d, J=7,80 Гц, 1H), 6,38 (d, J=7,80 Гц, 1H), 7,48-7,61 (m, 3Н), 7,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 478 [M+H]+.
(S)-1-(5-(6-метоксипиридин-2-илокси)-2-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-336)
[697] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,31-1,48 (m, 1H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3Н), 2,60-2,82 (m, 3Н), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,60 (s, 3Н), 4,15-4,28 (m, 1H), 4,70-4,88 (m, 1H), 6,36-6,42 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,20 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 462 [M+H]+.
Пример 88: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-337)
Стадия 1. (S)-циклопропил(2-метил-6-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[698] В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную баллоном, заполненным воздухом, помещали (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (0,240 г, 0,55 ммоль), 4-нитро-1H-пиразол (0,188 г, 1,66 ммоль), ацетат меди (II) (0,301 г, 1,66 ммоль), пиридин (0,2 мл) и N,N-диметилформамид (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подложку с Celite. Концентрировали фильтрат и очищали остаток путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:3 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(2-метил-6-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,060 г, 26%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 419 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(6-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[699] Смесь (S)-циклопропил(2-метил-6-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,060 г, 0,15 ммоль), порошка железа (0,040 г, 0,72 ммоль), хлорида аммония (0,023 г, 0,43 ммоль), тетрагидрофурана (4 мл), этанола (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(6-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,045 г, 81%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[700] Смесь (S)-(6-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,020 г, 0,05 ммоль), бис(2-бромэтил)-амина (0,020 г, 0,09 ммоль), йодида натрия (0,003 г, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (0,084 г, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в течение ночи при 85°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 10% смесью метанол/дихлорметан). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка: XBridge RP С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 5% до 60% ацетонитрила в течение 7,0 мин, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 им, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0011 г, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,96-0,82 (m, 1Н), 0,91-1,06 (m, 2Н), 1,15-1,22 (m, 3Н), 1,31-1,38 (m, 2Н), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,95-2,07 (m, 1Н). 2,21-2,32 (m, 1Н), 2,33-2,45 (m, 1Н), 2,73-2,92 (m, 9Н), 4,55-4,65 (m, 1Н), 6,71-6,79 (m, 2Н), 6,93-7,01 (m, 1Н), 7,19-7,26 (m, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,45-7,50 (m, 1Н), 7,54-7,63 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 458 [M+H]+.
[701] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 88:
(S)-циклопропил(2-метил-6-(4-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-338)
[702] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,74-0,86 (m, 1Н), 0,89-1,03 (m, 2Н), 1,13-1,24 (m, 4H), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,93-2,07 (m, 1Н), 2,21-2,33 (m, 1Н), 2,33-2,47 (m, 1Н), 2,78-2,88 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,78-4,81 (m, 1Н), 6,74-6,78 (m, 2Н), 6,93-7,01 (m, 1Н), 7,18-7,24 (m, 2Н), 7,40-7,51 (m, 2Н), 7,55-7,63 (m, 2Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 459 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-6-(4-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-339)
[703] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1Н), 2,49-2,58 (m, 1Н), 2,67-2,80 (m, 1Н), 2,80-2,86 (m, 4H), 3,72-3,80 (m, 4H), 3,84 (s, 3Н), 4,65-4,74 (m, 1Н), 6,68-6,73 (m, 2Н), 6,93-7,01 (m, 1Н), 7,16-7,23 (m, 2Н), 7,37 (s, 1Н), 7,49-7,55 (m, 2Н), 7,65-7,71 (m, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 449 [M+H]+.
(S)-метил-2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-340)
[704] 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,17 (d, J=6,30 Гц, 3Н), 1,29-1,34 (m, 1H), 1,56-1,65 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 4H), 2,92-2,97 (m, 4H), 3,82 (s, 3Н), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 448 [M+H]+.
Пример 89: метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-341)
Стадия 1. 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-метансульфонат
[705] В раствор 4-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида (3,5 г, 23,3 ммоль) в дихлорметане (35,0 мл) добавляли триэтиламин (7,80 мл, 55,9 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (3,25 мл, 41,9 ммоль). Через 10 минут реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением беловатого твердого вещества. Твердый остаток суспендировали в этилацетате (20 мл) и фильтровали. Затем собирали отфильтрованное твердое вещество и сушили в вакууме с получением 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-метансульфоната (5,1 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,38-2,56 (m, 4H), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 5,03 (tt, J=4,74, 2,49 Гц, 1Н).
Стадия 2. Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат
[706] Смесь (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,160 г, 0,47 ммоль), 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-метансульфоната (0,320 г, 1,40 ммоль) и карбоната цезия (0,457 г, 1,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge RP18, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 40% до 80% ацетонитрила в течение 10 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (0,040 г, 18%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J=6,40 Гц, 3H), 1,29-1,31 (m, 1Н), 1,47-1,49 (m, 1Н), 1,60-1,62 (m, 1Н), 2,01-2,08 (m, 4H), 2,11-2,24 (m, 1H), 2,45-2,47 (m, 1Н), 2,63-2,68 (m, 4H), 2,90-2,94 (m, 1Н), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,45-3,47 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06-1,10 (m, 1Н), 4,45-4,58 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,81 (s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 474 [M+H]+.
[707] Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 89:
4-[4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил]-1λ6-тиан-1,1-дион (I-342)
[708] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,64-0,66 (m, 1H), 0,83-0,85 (m, 1H), 0,98-0,99 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,24-1,37 (m, 3H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 4H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 4H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,01-3,17 (m, 2H), 3,45-3,46 (m, 2H), 4,11-4,15 (m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 4,75-4,77 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 484 [M+H]+.
Пример 90: (S)-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (I-343)
[709] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,100 г, 0,26 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,30 г, 0,03 ммоль) и цианида цинка (0,036 г, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) грели при микроволновом облучении в течение 30 минут при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в этилацетат (10 мл), промывали водой (3×2 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали смесью 1:8 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (0,27 г, 32%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,74-0,82 (m, 1H), 0,90-1,10 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 3Н), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 4,71-4,89 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,10 Гц, 2H), 7,08 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 333 [M+H]+.
(S)-метил-6-циано-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-344)
[710] (S)-метил-6-циано-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали согласно способу, описанному выше при получении (S)-l-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (пример 90). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,12 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 1H), 2,42-2,72 (m, 2H), 3,84 (s, 3Н), 4,62-4,80 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,10 Гц, 2Н), 7,06 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,70 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 323 [M+H]+.
Пример 91: (S)-циклопропил(6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-345)
[711] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,030 г, 0,08 ммоль), трибутил(этинил)станнана (0,030 г, 0,09 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,037 г, 0,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивали в течение ночи при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в этилацетат (15 мл), промывали водой (2×5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters III): колонка, XBridge RP C18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 50% до 100% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,004 г, 16%) в виде коричневого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,85 (m, 1H), 0,87-1,04 (m, 2H), 1,05-1,25 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,85-2,02 (m, 1H), 2,11-2,47 (m, 2H), 2,62-2,85 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,10 Гц, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,19-7,39 (m, 3Н), 7,45 (d, J=8,40 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 332 [M+H]+.
Пример 92: (S)-метил-6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-346)
[712] (S)-метил-6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат синтезировали согласно способу, описанному выше для получения (S)-циклопропил(6-этинил-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (пример 91). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,49-1,71 (m, 1H), 1,85-2,06 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 2H), 3,73 (s, 3Н), 4,07 (s, 1H), 4,54-4,60 (m, 1H), 6,76 (d, J=7,80 Гц, 2H), 7,01 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,45-7,21 (m, 3Н), 7,57 (d, J=8,70 Гц, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 322 [M+H]+.
Пример 93: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(проп-1-инил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-347)
[713] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,050 г, 0,13 ммоль), предкатализатора 3 поколения RuPhos (метансульфонат(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II)) (0,011 г, 0,01 ммоль), фторида цезия (0,099 г, 0,65 ммоль) и трибутил(проп-1-инил)станнана (0,107 г, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) грели при микроволновом облучении в течение 1 часа при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:5 этилацетат/петролейный эфир). Продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep С18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 50% до 100% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(проп-1-инил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,011 г, 26%) в виде светло-коричневого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,65-0,85 (m, 1H), 1,02-0,87 (m, 2H), 1,03-1,22 (m, 4H), 1,37-1,51 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,88-2,03 (m, 1H), 2,07-2,42 (m, 2H), 2,58-2,82 (m, 1H), 4,85-4,72 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,80 Гц, 2H) 7,00 (t, J=7,50 Гц, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 346 [M+H]+.
Пример 94: (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон (I-348)
Стадия 1. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[714] Смесь (S)-(6-бром-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,300 г, 0,78 ммоль), 1H-пиразола (0,053 г, 0,78 ммоль), оксида меди (I) (0,056 г, 0,39 ммоль), карбоната цезия (0,508 г, 1,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 18 часов при 100°С. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,050 г, 17%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 374 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-(6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанон
[715] В раствор (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,050 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,025 г, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:10 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-(6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,055 г, 91%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 452, 454 [М+Н]+.
Стадия 3. (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
[716] Смесь (S)-(6-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-5-фенокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(циклопропил)метанона (0,060 г, 0,14 ммоль), трет-бутил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (0,049 г, 0,16 ммоль), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,011 г, 0,01 ммоль) и карбоната цезия (0,085 г, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 50% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 68%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 555 [M+H]+.
Стадия 4. (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[717] Смесь (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,050 г, 0,09 ммоль) и палладия на подложке активированного угля (10 масс. %, 0,040 г) в метаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 минут при комнатной температуре. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали в вакууме с получением (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,048 г, 99%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 557 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон
[718] В раствор (S)-трет-бутил-4-(1-(1-(циклопропанкарбонил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,048 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. рН раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором карбоната калия и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, SunFire Prep C18, 5 мкм, 19×100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 20% до 50% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-циклопропил(2-метил-5-фенокси-6-(4-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанона (0,0095 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,65-0,78 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,03-1,16 (m, 4H), 1,28-1,45 (m, 3H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,83-2,02 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 3H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 2H), 4,69-4,78 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,84 (t, J=7,60 Гц, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 457 [M+H]+.
Пример 95: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-349)
Стадия 1. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[719] Раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,400 г, 1,00 ммоль), трет-бутил-3-(4-бромтиазол-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,367 г, 1,10 ммоль), карбоната натрия (0,212 г, 2,00 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,082 г, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подложку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 30% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,366 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 530 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[720] В выдерживаемый при -78°С раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,152 г, 0,94 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при -78°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 30% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,059 г, 59%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 532 [M+H]+.
Стадия 3. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[721] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,059 г, 0,11 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge С18, 19×150 мм, 5 мкм; мобильная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 5% до 95% ацетонитрила в течение 8 минут; расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-фторазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,025 г, 53%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,20 (d, J=6,40 Гц, 3Н), 1,31-1,40 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,55-1,66 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 4,08-4,20 (m, 3Н), 4,28-4,36 (m, 2H), 4,56-4,64 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
Пример 96: (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-350)
Стадия 1. (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[722] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,100 г, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,012 г, 0,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли метилиодид (0,014 мл. 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 10 мл воды, экстрагировали 3×10 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1/3), что приводило к получению 70 мг (68%) (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 544 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[723] В раствор (S)-метил-6-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,070 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge C18, 5 мкм, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 25% до 65% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, 220 и 254 нм, что приводило к получению (S)-метил-5-циклобутокси-6-(2-(3-метоксиазетидин-3-ил)тиазол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (0,037 г, 65%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1,20 (d, J=6,80 Гц, 3Н), 1,25-1,65 (m, 3Н), 1,95-2,20 (m, 4H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 3Н), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 444 [M+H]+.
Пример 97: (S,Е)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-351) и (S,Z)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (I-352)
Стадия 1. 1-аллил-2-бром-1Н-бензо[d]имидазол
[724] Смесь 2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,400 г, 2,04 ммоль), аллилбромида (0,35 мл, 4,08 ммоль), 1,4-диоксана (15 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (15 мл, 3,00 ммоль) перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Отделяли органическую фазу и промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 20% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-аллил-2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,251 г, 52%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 237, 239 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-5-(1-аллил-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[725] Смесь (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,200 г, 0,71 ммоль), 1-аллил-2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,340 г, 1,44 ммоль) и карбоната калия (0,293 г, 2,12 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) грели в микроволновом реакторе в течение 2 часов при 200°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали 20% смесью этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-5-(1-аллил-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,115 г, 41%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 398, 400 [M+H]+.
Стадия 3. (Е/Z)-(S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-((1-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
[726] Смесь (S)-5-(1-аллил-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,115 г, 0,29 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,269 г, 1,15 ммоль), карбоната калия (0,118 г, 0,85 ммоль) и аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,023 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 3 часов при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с Celite и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (элюировали смесью 1:2 этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-((1-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,106 г, 86%) в виде красной маслянистой жидкости, представлявшей собой смесь Е- и Z-изомеров. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 426 [M+H]+.
Стадия 4. Е- и Z-(S)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон
[727] В выдерживаемый при 0°С раствор Е- и Z-(S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-((1-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,070 г, 0,16 ммоль) и пиридина (0,029 мл, 0,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (0,035 мл, 0,49 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, XBridge Prep C18, 19×150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 37% до 56% ацетонитрила в течение 10 минут, расход: 20 мл/мин); детектор, УФ 220 и 254 нм, что приводило к получению (S,E)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (2,6 мг, 3%) в виде светло-желтого твердого вещества (I-351). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,92-1,00 (m, 4H), 1,19 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,51 (шир. s, 1Н), 1,71-1,80 (m, 3H), 2,15-2,30 (m, 4H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,67-2,81 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 1H), 4,70-4,92 (m, 1H), 6,11-6,25 (m, 1H), 6,70-6,79 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 3Н), 7,29-7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 468 [M+H]+. Стереохимия E-пропена указана после предварительной оценки.
Также получали (S,Z)-1-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1-(проп-1-енил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-илокси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (2,4 мг, 3%) в виде светло-желтого твердого вещества (I-352). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ ppm 0,88-1,00 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3Н), 1,50 (шир. s, 1H), 2,01-2,05 (m, 3Н), 2,15-2,30 (m, 4H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,48-3,62 (m, 1H), 4,72-4,92 (m, 1H), 6,25-6,42 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 4H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 468 [М+Н]+. Стереохимия Z-пропена указана после предварительной оценки.
Пример 98: (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-353)
Стадия 1. Трет-бутил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[728] В круглодонную колбу, содержащую суспензию (S)-трет-бутил-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (500 мг, 1,17 ммоль) и 20% гидроксид палладия на углеродной подложке (30 мг, 0,21 ммоль) в метаноле (10 мл), нагнетали газообразный водород из баллона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере баллонного водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь продували азотом и фильтровали через подложку с Celite. Концентрировали отфильтрованный раствор в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-40% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 100%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 432 [M+H]+.
Стадия 2. (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он
[729] В раствор (S)-трет-бутил-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (480 мг, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлороводорода (4,0 н. в 1,4-диоксане, 1,4 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов с получением белого осадка. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл) и собирали осадок путем фильтрования. Фильтрат дополнительно промывали диэтиловым эфиром (10 мл), собирали и сушили в вакууме с получением гидрохлоридной соли титульного соединения в виде белого порошка. Соль превращали в свободное основание путем нейтрализации в этилацетате с использованием насыщенного водного раствора карбоната натрия до достижения рН=7,5. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (356 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,96-1,06 (m, 6H), 1,11-1,26 (m, 1H), 1,38-1,61 (m, 4H), 1,66-1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 1H), 2,99 (шир. d, J=12,02 Гц, 2H), 3,58-3,72 (m, 2H), 4,40-4,63 (шир. d, J=6,75 Гц, 1H), 7,03 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 331 [M+H]+.
Пример 99: (S)-1-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (I-354)
[730] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (26,1 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли ацетилхлорид (6 мкл, 0,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-20% смесями метанола в этилацетате) с получением (S)-1-(4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (19 мг, 71%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,05 (m, 6H), 1,17-1,29 (m, 1H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,54-1,59 (m, 1H), 1,65-1,81 (m, 5H), 2,01 (s, 6H), 2,16-2,35 (m, 2H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 3,01-3,03 (m, 2H), 3,55-3,76 (m, 2H), 3,90 (шир. d, J=14,66 Гц, 1H), 4,52 (шир. d, J=13,20 Гц, 1H), 7,04 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 373 [M+H]+.
Пример 100: (S)-1-(2-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-355)
[731] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (17,0 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4 мкл, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-0% смесями гексанов в этилацетате) с получением (S)-1-(2-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (14 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,98-1,04 (m, 6H), 1,19-1,26 (m, 1H), 1,58-1,81 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,68-2,85 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H), 3,60-3,76 (m, 4H), 4,57 (шир. d, J=6,45 Гц, 1H), 7,09 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 409 [M+H]+.
Пример 101: (S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид (I-356)
[732] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (20,0 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли трифосген (6,3 мг, 0,02 ммоль), растворенный в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем последовательно добавляли пиридин (3 мкл, 0,03 ммоль) и этиламин (2,7 мг, 0,06 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл) и 1М лимонной кислоты (1 мл). Собирали органический слой и дополнительно промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанола в этилацетате) с получением (S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамида (15 мг, 61%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,97-1,05 (m, 6H), 1,15 (t, J=7,04 Гц, 3Н), 1,18-1,27 (m, 1H), 1,37-1,53 (m, 2H), 1,63 (шир.d, J=11,73 Гц, 2H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,02 (s, 3Н), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,63-2,79 (m, 3H), 2,90-3,07 (m, 3Н), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,07 (шир. d, J=16,12 Гц, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 6,45 (шир. t, J=5,42 Гц, 1H), 7,03 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 402 [M+H]+.
Пример 102: метил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (I-357)
[733] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (20 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,27 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли метилхлорформиат (5 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл). Органический слой собирали и дополнительно промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-20% смесями метанола в этилацетате) с получением метил-(S)-4-(1-ацетил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (19 мг, 89%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,94-1,07 (m, 6H), 1,17-1,26 (m, 1Н), 1,43-1,57 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,01 (s, 3Н), 2,16-2,31 (m, 2Н), 2,68-2,91 (m, 3H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,58 (s, 3Н), 3,61-3,73 (m, 2H), 4,04-4,15 (m, 2H), 4,56 (шир. d, J=6,45 Гц, 1H), 7,05 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 389 [M+H]+.
Пример 103: (S)-1-(6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-358)
[734] В раствор (S)-1-(2-метил-6-(пиперидин-4-ил)-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (20 мг, 0,06 ммоль) и карбоната калия (38 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли йодэтан (5 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×10 мл). Органические слои собирали и дополнительно промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-80% смесями метанола в этилацетате) с получением (S)-l-(6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (10 мг, 51%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,96-1,06 (m, 6Н), 1,15 (t, J=7,04 Гц, 3Н), 1,15-1,26 (m, 1H), 1,38-1,61 (m, 4Н), 1,66-1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 1H), 2,92-3,07 (m, 3Н), 3,58-3,72 (m, 2H), 4,40-4,63 (шир. d, J=6,75 Гц, 1Н), 7,03 (шир. s, 2H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 359 [M+H]+.
Пример 104: (S)-1-(2-метил-5-(фениламино)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он (I-359)
Стадия 1. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[735] В продутый азотом раствор (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанона (0,672 г, 2,36 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,892 г, 2,36 ммоль) и фосфата калия (2,51 г, 11,8 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) и воде (0,8 мл) добавляли предкатализатор 2 поколения XPhos (0,186 г, 0,24 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 30-10% смесями гексанов в этилацетате) с получением трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (225 мг, 21%) в виде белого рассыпчатого порошка. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 455 [M+H]+.
Стадия 2. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[736] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (225 мг, 0,495 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,54 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (6,1 мг, 0,049 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-N-((трифторметил)-сульфонил)метансульфонамид (214 мг, 0,544 ммоль) (прозрачный раствор приобретал светлую желто-оранжевую окраску). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на 2 часа. Реакционный раствор очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-4% смесями МеОН в дихлорметане) с получением трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (290 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 587 [M+H]+.
Стадия 3. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[737] В продутый азотом раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (40 мг, 0,068 ммоль), анилина (7 мкл, 0,075 ммоль) и фосфата калия (43,4 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли предкатализатор XPhos 2 поколения (10,7 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-40% смесями этилацетата в гексанах) с получением смеси трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (31 мг) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 530 [M+H]+ и 438 [M+H]+.
Стадия 4. Трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[738] В выдерживаемый при 0°С раствор, содержащий смесь (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-2-метил-5-(фениламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (31 мг, 0,059 ммоль) и DMAP (7,2 мг, 0,059 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (0,02 мл, 0,088 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Концентрировали реакционный раствор в вакууме и неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 40-50% смесями этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-(S)-4-(4-(1-ацетил-5-((трет-бутоксикарбонил)(фенил)амино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (29,5 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 630 [M+H]+.
Стадия 5. (S)-1-(6-(1-этилпиперидин-4-нл)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-он
[739] В раствор (S)-трет-бутил-4-(4-(1-ацетил-5-((трет-бутоксикарбонил)(фенил)-амино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (12 мг, 0,019 ммоль) в диоксане (1,0 мл) добавляли хлороводород (4 н. в 1,4-диоксане, 0,024 мл, 0,095 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, что приводило к получению белого осадка. Концентрировали реакционный раствор в токе азота, добавляли диэтиловый эфир (1 мл) и нейтрализовали продукт путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия (1 мл). Собирали органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(6-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метил-5-пропокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она (5,1 мг, 62%) в виде светло-желтого вязкого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,11-1,25 (m, 2Н), 1,35-1,52 (m, 1Н), 1,61-1,69 (m, 1Н), 1,76-1,90 (m, 2Н), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 1Н), 2,36-2,44 (m, 1Н), 2,91-3,01 (m, 2Н), 3,98-4,16 (m, 1Н), 4,53-4,68 (m, 1Н), 6,84-7,04 (m, 2Н), 7,04-7,11 (m, 1Н), 7,12-7,19 (m, 1Н), 7,29-7,37 (m, 3Н), 7,83 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 10,02 (шир. s, 1Н). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 430 [M+H]+.
Пример 105: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-360)
Стадия 1. 1-бензил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин
[740] В раствор 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (743,7 мг, 3,23 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли бензилбромид (0,42 мл, 3,56 ммоль) и карбонат калия (670 мг, 4,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (50 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3×50 мл). Объединяли органические экстракты и промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением 1-бензил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (673 мг, 65%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 321 [M+H]+.
Стадия 2. 1-бензил-4-(4-бром-5-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин
[741] В выдерживаемый при -78°С раствор 1-бензил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (200 мг, 0,625 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) медленно добавляли раствор диизопропиламида лития (1,0М в смеси ТГФ/гексаны) (1,25 мл, 1,25 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С на 1 час. Добавляли N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (295 мг, 0,937 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного хлорида аммония (5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат (25 мл) и органический раствор промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением 1-бензил-4-(4-бром-5-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (53 мг, 25%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 339 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-6-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[742] В продутый азотом раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (30,8 мг, 0,077 ммоль) 1-бензил-4-(4-бром-5-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (26,0 мг, 0,077 ммоль) и фосфата калия (81 мг, 0,384 ммоль) в 1,4-диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) добавляли предкатализатор XPhos 2 поколения (6,0 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 10-20% смесями этилацетата в гексанах) с получением метил-(S)-6-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (16 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 533 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[743] В продутую азотом суспензию (S)-метил-6-(1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (15,0 мг, 0,028 ммоль) и 20% гидроксида палладия на углеродной подложке (40 мг, 0,285 ммоль) в метаноле (10 мл) нагнетали водород из баллона. Реакционную колбу трижды заполняли водородом. Затем реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Колбу продували азотом и фильтровали реакционную смесь через Celite и подложку Celite промывали этилацетатом (10 мл). Растворитель после фильтрования концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 30% смесью этилацетата в метаноле с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(5-фтор-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (7,2 мг, 58%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,42-1,57 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 3H), 1,89-2,01 (m, 5H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,03 (шир. d, J=12,31 Гц, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 1H), 4,41-4,52 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,15 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Пример 106: метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-361)
Стадия 1. трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
[744] В выдерживаемый при 0°С раствор (3S,4S)-трет-бутил-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 2,28 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,27 мл, 3,4 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли триэтиламин (0,95 мл, 6,8 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл). Добавляли дополнительное количество дихлорметана (10 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали 1М водной лимонной кислотой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (629 мг, 93%) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которая отверждалась с образованием белого твердого вещества при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,46 (s, 9H), 1,73-1,87 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,39-4,46 (m, 1H), 4,55-4,62 (m, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H).
Стадия 2. Метил-(S)-6-(1-((3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[745] В раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (100 мг, 0,293 ммоль) и карбоната цезия (153 мг, 0,469 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли (3S,4S)-трет-бутил-3-фтор-4-((метилсульфонил)-окси)пиперидин-1-карбоксилат (96 мг, 0,322 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением метил-(S)-6-(1-((3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (89 мг, 56%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 543 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[746] В раствор (S)-метил-6-(1-((3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (101 мг, 0,186 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли хлороводород (4,0 н. в 1,4-диоксане, 0,23 мл, 0,931 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрировали реакционный раствор в токе азота, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1 мл). Объединенные органические слои помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 30% смесью этилацетата в метаноле с получением метил-(S)-5-циклобутокси-6-(1-((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (38 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3H), 1,19-1,39 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,96-2,18 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,14 (шир. d, J=4,98 Гц, 1Н), 3,65 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,37-4,49 (m, 1H), 4,78-4,94 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 106:
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-362)
[747] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,39 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,96-2,18 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,14 (шир. d, J=4,98 Гц, 1H), 3,65 (s, 3Н), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,31-4,49 (m, 1H), 4,72-4,94 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-363)
[748] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,39 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,89-2,18 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3Н), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,31-4,45 (m, 1H), 4,60-4,84 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-364)
[749] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,34, 5,72 Гц, 1Н), 1,79-1,98 (m, 4H), 2,34-2,46 (m, 4H), 2,87 (шир. d, J=9,09, 1H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,17-4,35 (m, 1H), 4,50-4,77 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,54 (d, J=2,93 Гц, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-365)
[750] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Гц, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 3Н), 2,34-2,46 (m, 4H), 2,93-3,10 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,27-4,42 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,65-4,84 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-366)
[751] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Гц, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 3Н), 2,34-2,46 (m, 4H), 2,93-3,10 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,27-4,42 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,63-4,85 (m, 1Н), 6,72-6,76 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-367)
[752] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,29-1,42 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,86-2,17 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,55-2,72 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3Н), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,31-4,45 (m, 1H), 4,60-4,84 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 443 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-368)
[753] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,51 (dd, J=13,92, 4,84 Гц, 1H), 1,71-1,84 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 3Н), 2,67-2,73 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,63-4,83 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,54 (d, J=2,93 Гц, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 483 [M+H]+.
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-369)
[754] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,59-0,68 (m, 1H), 0,73-0,87 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,73-1,93 (m, 2H), 1,96-2,17 (m, 6H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 2H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,43-4,62 (m, 2H), 4,74-4,97 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
Метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-370) и метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (I-371)
[755] Смесь изомеров 2:1. Основной изомер: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,09 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,19-1,43 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 1H), 1,99-2,22 (m, 4H), 2,35-2,43 (m, 1H), 2,79-3,11 (m, 4H), 3,68 (s, 3Н), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,40-4,47 (m, 1H), 4,69-4,85 (m, 1H), 5,01-5,18 (m, 2H), 5,26-5,37 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,50 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 429 [М+H]+.
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3R,4S)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-372) и (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (I-373)
[756] Смесь изомеров 1:1. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,51-0,62 (m, 1H), 0,73-0,83 (m, 2H), 0,87-0,95 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,12-1,30 (m, 4H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 7H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,05-3,32 (m, 1H), 3,41-3,62 (m, 1H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,60-4,73 (m, 1H), 4,96-5,29 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,21 Гц, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 453 [M+H]+.
Пример 107: метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-374) и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-375)
Стадия 1. Трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
[757] В выдерживаемый при 0°С раствор гидрохлорида 2-метилпиперидин-4-она (смесь изомеров 1:1, 0,500 г, 3,34 ммоль) и DMAP (0,817 г, 6,68 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,09 г, 5,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл) и добавляли этилацетат (70 мл). Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 25-35% смесями этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,660 г, 93%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,40 (s, 9H), 2,11-2,25 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,68 (dd, J=14,51, 6,6 Гц, 1H), 3,25-3,36 (m, 1H), 3,93-4,06 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H).
Стадия 2. Рацемат трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и рацемат трет-бутил-(транс)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
[758] Согласно способу, описанному в Plettenburg, Oliver et. al (международная публикация РСТ 2007012421), в раствор трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 4,7 ммоль) в этаноле (10 мл) по частям добавляли боргидрид натрия (213 мг, 5,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрировали раствор в вакууме, а затем разделяли в воде (40 мл) и этилацетате (40 мл). Дважды экстрагировали водный слой этилацетатом (40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 40-50% смесями этилацетата в гексанах) с получением рацемата трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и рацемата трет-бутил-(транс)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (205 мг, 20%) в виде белых твердых веществ.
Стадия 3. Рацемат трет-бутил-(цис)-2-метил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
[759] В выдерживаемый при 0°С раствор рацемата трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 1,16 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,14 мл, 1,74 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляли триэтиламин (0,49 мл, 3,49 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия (10 мл) и добавляли дихлорметан (10 мл). Отделяли органический слой и промывали 1М водной лимонной кислотой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением рацемата трет-бутил-(цис)-2-метил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (315 мг, 92%) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которая медленно отверждалась с образованием белого твердого вещества при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,17 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 1,38 (s, 9H), 1,63-1,76 (m, 1Н), 1,85-1,90 (m, 3Н), 2,96-3,06 (m, 1Н), 3,18 (s, 3Н), 3,72-3,78 (m, 1Н), 4,16-4,24 (m, 1Н), 4,93-4,98 (m, 1Н).
Стадия 4. Метил-(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат и метил-(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
[760] В раствор (S)-метил-5-циклобутокси-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (50,0 мг, 0,146 ммоль) и карбоната цезия (76 мг, 0,234 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли рацемат трет-бутил-(цис)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (55,9 мг, 0,190 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С и оставляли перемешиваться на ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 20-30% смесями этилацетата в гексанах) с получением смеси 1:1 метил-(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и метил-(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (54,2 мг, 69%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР, пол. ионы) m/z 539 [М+Н]+.
Стадия 5. Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат
В раствор, содержащий смесь 1:1 метил-(S)-6-(1-((2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и метил-(S)-6-(1-((2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-циклобутокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (54,2 мг, 0,101 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл), добавляли хлороводород (4,0 н. в 1,4-диоксане, 0,126 мл, 0,503 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрировали раствор в токе азота, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1,0 мл). Объединенные органические слои помещали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали продукт 30% смесью этилацетата в метаноле с получением смеси 1:1 метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (18,1 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,81 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,22-1,43 (m, 3Н), 1,48-1,65 (m, 2H), 1,81-2,22 (m, 8H), 2,34-2,43 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,66 (s, 3Н), 4,05-4,12 (m, 1H), 4,40-4,52 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,38 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [M+H]+.
Следующие соединения получали согласно способу, описанному выше в примере 107:
Метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-376) и метил-(S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-((2R,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (I-377)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,80 (d, J=6,45 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,74 Гц, 3Н), 1,22-1,43 (m, 3Н), 1,48-1,75 (m, 2H), 1,90-2,13 (m, 8H), 2,34-2,45 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,66 (s, 3Н), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,15-4,26, 4,36-4,48 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,79 Гц, 1H), 7,29 (d, J=9,38 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MC (ИЭР, пол. ионы) m/z 439 [М+Н]+.
Пример 108: протокол получения библиотеки А
В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в N,N-диметилацетамиде, 150 мкл, 30 мкмоль) и трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 36 мкл, 36 мкмоль) и смесь встряхивали в течение 5 секунд. Добавляли алкилгалогенид В (0,2М в N,N-диметилацетамиде, 180 мкл, 36 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир арилбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане. 270 мкл, 54 мкмоль), карбонат калия (1М водный раствор, 90 мкл, 90 мкмоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 3 мкмоль) и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,4 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
Соединения, приведенные в таблице 1, синтезировали согласно приведенному выше протоколу:
Пример 109: протокол получения библиотеки В
[761] В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в ацетонитриле, 200 мкл, 40 мкмоль) и арилгалогенид В (0,4М в ацетонитриле, 200 мкл, 80 мкмоль). Добавляли карбонат цезия (66 мг, 200 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир пиразолбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане, 360 мкл, 72 мкмоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 120 мкл, 120 мкмоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс, добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 4 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,4 мл) и встряхивали смесь. Органический слой отделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (200 мкл). Добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 100 мкл) и закрывали систему и встряхивали при 50°С в течение 2 часов. Концентрировали смесь и растворяли в этилацетате (500 мкл). Раствор переносили в катионообменную колонку с оксидом кремния (SCX, 0,5 г) и промывали смесью этилацетат/метанол (3:1, 3 мл) (для элюирования побочных продуктов), затем аммиаком (2М в метаноле, 3 мл) (для элюирования продукта). Концентрировали аммиачный раствор с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции. содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[762] Соединения, приведенные в таблице 2, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 110: протокол получения библиотеки С
[763] В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в ацетонитриле, 150 мкл, 30 мкмоль) и арилгалогенид В (0,4М в ацетонитриле, 150 мкл, 60 мкмоль). Добавляли карбонат цезия (50 мг, 150 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир арилбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане, 270 мкл, 54 мкмоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 90 мкл, 90 мкмоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 3 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и солевой раствор (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[764] Соединения, приведенные в таблице 3, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 11: протокол получения библиотеки D
[765] В пробирку объемом 0,5 драма (1,0 мл) помещали арилбороновую кислоту В (0,2М в 1,4-диоксане, 500 мкл, 100 мкмоль) и ацетат меди (II) (0,2М в воде, 260 мкл, 52 мкмоль). Концентрировали смесь и добавляли молекулярные сита (50 мг). Добавляли (S)-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ол А (0,2М в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 40 мкмоль) и пиридин (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 400 мкл, 200 мкмоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,7 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (0,5 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир пиразолбороновой кислоты С (0,2М в 1,4-диоксане, 400 мкл, 80 мкмоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 120 мкл, 120 мкмоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 200 мкл, 4 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (0,5 мл) и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе (0,4 мл) и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (200 мкл). (ПРИМЕЧАНИЕ: В примерах, где не использовали Boc-защищенное промежуточное соединение, последующую стадию кислотного гидролиза и очистки SCX не проводили). Добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 100 мкл) и закрывали систему и встряхивали при 50°С в течение 2 часов. Концентрировали смесь и растворяли в этилацетате (500 мкл). Раствор переносили в катионообменную колонку на оксиде кремния (SCX, 0,5 г) и промывали смесью этилацетат/метанол (3:1, 3 мл) (для элюирования побочных продуктов), затем аммиаком (2М в метаноле, 3 мл) (для элюирования продукта). Концентрировали аммиачный раствор с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[766] Соединения, приведенные в таблице 4, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 112: протокол получения библиотеки Е
[767] В реакционную пробирку помещали 6-бром-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,2М в 1,2-дихлорметане, 0,10 мл, 0,02 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (10,5 мкл, 0,06 ммоль) и хлорангидрид кислоты или хлорформиат (А) (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 0,05 мл, 0,025 ммоль) и смесь встряхивали при 50°С в течение 2 часов. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2М в 1,4-диоксане, 0,10 мл, 0,02 ммоль) и бикарбонат натрия (1М водный раствор, 0,06 мл, 0,06 ммоль) и переносили реакционную смесь в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 0,05 мл, 0,001 ммоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 18 часов. Добавляли этилацетат и воду и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Концентрировали объединенные органические фазы с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[768] Соединения, приведенные в таблице 5, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 113: протокол получения библиотеки F
[769] В реакционную пробирку помещали (S)-1-(6-бром-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,2М в Н]+-диметилацетамиде, 0,100 мл, 0,02 ммоль) и (R)- или (S)-трет-бутил-3-(бромметил)пирролидин-1-карбоксилат А (0,2М в N,N-диметилацетамиде, 0,12 мл, 0,024 ммоль). Добавляли трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 0,024 мл, 0,024 ммоль) и закрывали систему и встряхивали при 80°С в течение ночи. Добавляли этилацетат и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Концентрировали объединенные органические фазы и растворяли остаток в безводном 1,4-диоксане (100 мкл). Добавляли сложный эфир пиразолбороновой кислоты В (0,2М в 1,4-диоксане, 0,15 мл, 0,030 ммоль) и карбонат калия (1М водный раствор, 0,060 мл, 0,060 ммоль) и реакционную смесь переносили в защитный бокс. Затем добавляли аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (0,02М в 1,2-дихлорэтане, 0,10 мл, 2,0 мкмоль) в атмосфере азота и закрывали смесь и встряхивали при 80°С в течение 4 часов. Добавляли этилацетат и 1 н. гидроксид натрия в солевом растворе и встряхивали смесь. Отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу этилацетатом (1,0 мл). Концентрировали объединенные органические фазы с получением неочищенного продукта. Растворяли остаток в 1,2-дихлорэтане (0,1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и разделяли остаток в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Отделяли водный слой и экстрагировали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои в токе азота и в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[770] Соединения, приведенные в таблице 6, синтезировали согласно описанному выше протоколу:
Пример 114: протокол получения библиотеки G
[771] В 1,5 мл реакционную пробирку помещали (S)-1-(5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)этанон (0,2М раствор в N,N-диметилацетамиде, 0,1 мл, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 0,024 мл, 0,024 ммоль). Затем добавляли арилгалогенид (А) (0,2М раствор в N,N-диметилацетамиде, 0,12 мл, 0,024 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С на встряхивателе с нагревателем в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Отделяли водный слой и промывали этилацетатом и концентрировали объединенные органические слои в токе азота и в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, инициируемой в заданном диапазоне масс. Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали в Genevac с получением целевого продукта.
[772] Соединения, приведенные в таблице 7, получали согласно описанному выше протоколу:
Пример 119: исследование связывания AlphaScreen
[773] Связывание предложенных соединений с бромодоменом 1 BRD4 и бромодоменом 2 BRD4 оценивали при помощи технологии 384-луночного исследования AlphaScreen. BRD4 BD144-168 и BRD4 BD2333-460, меченные эпитопом His, клонировали, экспрессировали и очищали до достижения гомогенности. Связывание и ингибирование BRD4 BD1 и BRD4 BD2 оценивали путем отслеживания взаимодействия тетраацетилированного пептида K5/8/12/16 биотинилированного гистона Н4 (1-21) с мишенями при помощи технологии AlphaScreen (PerkinElmer). В частности в 384-луночном черном или белом планшете с плоским дном лунок BRD4 BD1 (50 нМ конечная концентрация) или BRD4 BD2 (100 нМ конечная концентрация) объединяли с пептидом (50 нМ конечная концентрация в случае BD1 или 100 нМ конечная концентрация в случае BD2) в 50 мМ HEPES (рН 7,3), 100 мМ NaCl, 0,1% (масс./об.) БСА и 0,01% (масс./об.) Triton Х-100 в присутствии ДМСО (конечная концентрация ДМСО 1,25%) или соединения после последовательного разбавления в ДМСО. Добавляли донорные зерна альфа-стрептавидина и акцепторные зерна хелата никеля до достижения конечной концентрации каждых зерен, составляющей 10 мкг/мл. После установления равновесия в течение по меньшей мере 1 часа планшеты анализировали на многоканальном анализаторе BMG PHERAstar FS (BMG LabTech). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) вычисляли с использованием программного обеспечения IDBS Activity Base путем подстановки в четырехпараметровую логистическую кривую при помощи уравнения y=А+((В-А)/(1+((С/х)^D))), где А соответствует минимальному значению на кривой, В соответствует максимальному значению на кривой, С соответствует значению х в средней точке кривой, D соответствует коэффициенту наклона, х соответствует исходным известным значениям х, и y соответствует исходным известным значениям y. Подстановку данных проводили с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
[774] Ниже в таблице 8 приведена активность типовых соединений в отношении ингибирования BRD4 BD1. Соединения сгруппированы в четыре категории: ингибирование при концентрации <0,1 мкМ; ингибирование при концентрации в диапазоне от 0,1 мкМ до 1 мкМ; ингибирование в концентрации в диапазоне от 1 мкМ до 10 мкМ; ингибирование в концентрации >10 мкМ.
[775] В таблице 9 приведены соединения, сгруппированные на основании ингибирования BRD4 BD2. Соединения распределены по трем группам: IC50<0,05 мкМ; 0,05≤IC50≤0,5 мкМ; и IC50>0,5 мкМ.
Пример 120: исследование роста опухолевых клеток
[776] Действие предложенных соединений на пролиферацию раковых клеток определяли с использованием клеточной линии острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ) MV4-11 (АТСС) в 3-дневном исследовании пролиферации. Клетки MV4-11 выдерживали в среде RPMI 1640, дополненной 10% ЭБС, при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2. Для исследования соединений проводили последовательные 3-кратные разбавления соединений в ДМСО от 2 мМ до 0,001 мМ в 384-луночных белых планшетах с плоским дном лунок. Конечные концентрации соединений в лунках составляли 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,041, 0,013 и 0,0045 мкМ. Клетки MV4-11 размещали с плотностью 3000 клеток/лунку в конечном объеме питательной среды, составляющем 50 мкл, и инкубировали в течение 72 часов. Количество жизнеспособных клеток определяли с использованием набора для люминесцентного исследования жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega) согласно протоколу, предложенному производителем. Сигнал люминесценции, полученный в исследовании CellTiter-Glo, анализировали на многоканальном анализаторе планшетов EnVision (PerkinElmer). Значения концентрации, которая обеспечивала подавление роста клеток на 50% (gIC50) по сравнению с контролем ДМСО и контролем фона (в отсутствие клеток), определяли с использованием программного обеспечения IDBS Activity Base путем подстановки в четырехпараметровую логистическую кривую при помощи уравнения y=А+((В-A)/(1+((C/x)^D))), где А соответствует минимальному значению на кривой, В соответствует максимальному значению на кривой, С соответствует значению х в средней точке кривой, D соответствует коэффициенту наклона, х соответствует исходным известным значениям х, и y соответствует исходным известным значениям y. Подстановку данных проводили с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
[777] В таблице 10 приведены соединения, сгруппированные на основании ингибирования пролиферации клеточной линии MV411. Соединения распределены по трем группам: IC50<0,5 мкМ; 0,5 мкМ ≤ IC50 ≤ 1,0 мкМ; и IC50>1,0 мкМ.
[778] Можно ожидать, как указано в литературе, что все ингибиторы семейства BET обладают некоторой активностью в отношении бромодоменов BET.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[779] Несмотря на то, что настоящее изобретение описано при помощи конкретных вариантов реализации, приведенных выше, специалистам в данной области техники будут очевидными множество альтернатив, модификаций и других измененных вариантов. Предполагается, что все указанные альтернативы, модификации и измененные варианты не выходят за рамки сущности и объема настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗОПИПЕРАЗИН, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БРОМОДОМЕНОВ ВЕТ | 2014 |
|
RU2720237C2 |
| ИНГИБИРОВАНИЕ CREB-СВЯЗЫВАЮЩЕГО БЕЛКА (CBP) | 2019 |
|
RU2803290C2 |
| КЛАСС БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХИМЕРНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО РАЗРУШЕНИЯ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2825000C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2019 |
|
RU2809763C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АРГИНАЗЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2586219C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ FASN | 2014 |
|
RU2737434C2 |
| ПИРРОЛИДИНОВЫЕ И ПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2020 |
|
RU2803455C1 |
| МОДУЛЯТОРЫ КАЛЬПАИНА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2773288C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРИНА AVB6 | 2018 |
|
RU2769702C2 |
| PROTAC, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ТАУ-БЕЛОК, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2805523C2 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IV) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой -O(CH2)nRd; R8 представляет собой C1-C6 алкил, C3-циклоалкил или -О-C1-C6 алкил; каждый Ra и Rb независимо представляют собой водород или С1-С6 алкил; каждый Rc независимо представляет собой –(CH2)nRa, –(CH2)nORa, –C(O)ORa, –C(O)NRaRb, –S(O)2Ra, –S(O)2NRaRb, C1-C6 галогеналкил, C3-C4 циклоалкил, 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, галоген, циано или оксо, причем гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным одним или двумя Re; Rd представляет собой С1-С6 алкил, C3-C6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, C6-арил или 5-, 6-, 9- или 10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, причем указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc; каждый Re независимо представляет собой галоген, -OH, C1-C6 алкил, оксо, C1-C6 алкокси или -S(O)2(C1-C6 алкил); и n равен 0, 1 или 2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (IV). Технический результат: получены новые производные тетрагидрохинолина, полезные для ингибирования одного или более бромодоменов ВЕТ. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 табл., 120 пр.
1. Соединение формулы IV
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R4 представляет собой -O(CH2)nRd;
R8 представляет собой C1-C6 алкил, C3-циклоалкил, или -О-C1-C6 алкил;
каждый Ra и Rb независимо представляют собой водород или С1-С6 алкил;
каждый Rc независимо представляет собой –(CH2)nRa, –(CH2)nORa, –C(O)ORa,
–C(O)NRaRb, –S(O)2Ra, –S(O)2NRaRb, C1-C6 галогеналкил, C3-C4 циклоалкил, 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, галоген, циано или оксо, причем гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным одним или двумя Re;
Rd представляет собой С1-С6 алкил, C3-C6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, C6-арил или 5-, 6-, 9- или 10-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, причем указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Ra, Rb и Rc;
каждый Re независимо представляет собой галоген, -OH, C1-C6 алкил, оксо, C1-C6 алкокси или -S(O)2(C1-C6 алкил); и
n равен 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rc представляет собой 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Rd представляет собой C1-C6 алкил, C6-арил, 5-, 6-, 9- или 10-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или C3-C6 циклоалкил.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Rd представляет собой C3-C6 циклоалкил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R8 представляет собой C3 циклоалкил.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равен 0.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Rd представляет собой C3-C6 циклоалкил.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R8 представляет собой C3 циклоалкил.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Rc представляет собой 4-, 5-, 6- или 8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-метилпропанамида;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-(2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}этил)пирролидин-2-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(морфолин-4-ил)этан-1-она;
метил-(2S)-5-(2-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин5-ил]окси}метансульфонамида;
метил-(2S)-5-(4-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилметансульфонамида;
метил-(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
3-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(3-метоксифенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,3-дифторциклобутокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-терагидрохинолина;
метил-(2S)-5-({1-[(трет-бутокси)карбонил]азетидин-3-ил}окси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-(азетидин-3-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2R)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамида;
(2S)-2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2-фторацетамида;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-2,2-дифторацетамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамида;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-этилацетамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(азетидин-1-ил)этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пиперидин-1-ил)этан-1-она;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(3,3,3-рифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(карбамоилдифторметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фтор-2-метилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(1-карбамоил-1-метилэтокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(R)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(S)-карбамоил(фтор)метокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(этилкарбамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(сульфамоилметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(диметилсульфамоил)метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[2-(оксетан-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(2,2-дифторциклопропил)-метокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(хиназолин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илокси)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
6-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридазин-3-карбонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил}-1Нпиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-циклопропокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-хлор-4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-цианофенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрила;
1-[(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрила;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-3-фторбензонитрила;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамида;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-циано-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(4-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
4-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-(3-хлорфенокси)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензамида;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-диона;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-диона;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-цианофенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-хлорфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-карбамоилфенокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-5-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}бензонитрила;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-(1-{2-метилоктагидро-циклопента[c]пиррол-5-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[1-(пропан-2-ил)азетидин-3-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(4-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(изохинолин-1-илокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(7Н-пурин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метоксипиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-[1-(3-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
3-{4-[(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(2-оксопиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-{1-[(2S)-2-метилазетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамида;
1-[(2S)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,2-оксазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N-метилацетамида;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксетан-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетамида;
1-[(2S)-5-(циклобутилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(бензилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}ацетонитрила;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамида;
1-[(2S)-5-(циклогексилметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(1,3-тиазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилацетамида;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-она;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-она;
(5R)-5-({[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}метил)пирролидин-2-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-(оксан-4-илметокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(диметилкарбамоил)метокси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(2-метилпропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-(2-метилпропокси)-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(циклопентилметокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин2-ил]метокси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-(1,3-бензоксазол-2-илметокси)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-циклобутокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
3-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиетан-1,1-диона;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
2-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида;
1-[(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксилата;
6-{[(2S)-1-ацетил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбоксамида;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиримидин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-{[5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}пиридин-3-карбонитрила;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(5-метоксипиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-(пиразин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[3-(трифторметил)-пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-циклопропилпиримидин-2-ил)окси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[(5-фторпиримидин-2-ил)окси]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-{[5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(5-метилпиримидин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-карбамоилпиридин-2-ил)окси]-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-{[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(оксан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
4-{[(2S)-1-ацетил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-N,N-диметилбензамида;
метил-(2S)-5-(3-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-2-метил-6-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
1-[(2S)-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5-[(3S)-пирролидин-3-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(2,6-диметилпиридин-4-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-5-[(6-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-фторпиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(пиридин-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-2-метил-5-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-[(6-метоксипиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-[1-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
4-{4-[(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}-1λ6-тиан-1,1-диона;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-6-{1-[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-циклобутокси-2-метил-6-[1-(2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-циклобутокси-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпирролидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата; и
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-6-{1-[(3R*,4S*)-4-фторпиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
(2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрила;
1-[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
(2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата;
1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-она; и
метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-5-циклобутокси-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
14. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-пропокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
15. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(4-циано-2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
16. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
17. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-[(3-цианопиридин-2-ил)окси]-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
18. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(2-циано-3-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
19. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(3-хлор-2-цианофенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
20. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-{[(2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил]окси}-6-фторбензонитрил.
21. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-
[(2S)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он.
22. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
23. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
24. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
25. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-1-циклопропанкарбонил-2-метил-5-фенокси-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
26. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2S)-6-[1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-циклопропанкарбонил-5-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
27. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
28. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-[(2S)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-он.
29. Соединение по п.11, отличающееся тем, что соединение представляет собой метил-(2S)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат.
30. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования одного или более бромодоменов семейства BET, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
| Регулятор натяжения нити | 1975 |
|
SU555183A1 |
| SHI Z | |||
| et al.: "SUZUKI-MIAURA COUPLING REACTION BY PdII -CATALYZED AROMATIC C-H BOND ACTIVATION DIRECTED BY AN N-ALKYL ACETAMINO GROUP", Angew | |||
| chem | |||
| int ed., 2007, 46 | |||
| pp | |||
| Костыльное рельсовое укрепление | 1925 |
|
SU5554A1 |
| CORDEIRO A | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
