ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА Российский патент 2012 года по МПК A61K9/06 A61K31/716 A61K38/05 A61P17/00 

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам в форме мази (крема). Заявляемая фармацевтическая композиции может найти применение при лечении атопического дерматита.

Атопический дерматит (АД) - это хроническое аллергическое иммунозависимое заболевание, встречающееся во всех возрастных группах, но преимущественно у детей. Он часто начинается в младенческом возрасте и может продолжаться всю жизнь, причем периоды обострения сменяются периодами ремиссии. И типичная, пурригоподобная и экзематозная формы АД, и атипичные выражаются в поражениях кожи и сопровождаются зудом, подчас мучительным. Кроме того, больные АД подвержены инфекционным заболеваниям кожи, существенно отягощающим течение основного заболевания [Гомберг М.А. и др. Атопический дерматит. РМЖ, 1998, т.6, №20].

Лечение АД ставит целью уменьшение признаков болезни, особенно зуда, и лечение или предотвращение сопутствующих заболеваний, поскольку случай полного излечения АД, кроме самопроизвольного, не известны. Фармакотерапия АД включает применение топических кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина (например, пимекролимуса) и иммунодепрессантов (Ацикловир) [Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии. РМЖ, 1998, №6, 363-367]. Применение этих препаратов вызывает, особенно при длительном применении, лекарственную устойчивость, вследствие которой требуется увеличения дозы, а также многочисленные побочные эффекты и осложнения [Атопический дерматит: наружная терапия. Рос. нац. согласительный документ по АД // под ред. Р.М.Хаитова и др., М., «Фармарус Принт», 2002, 68 с.]. Для усиления действия кортикостероидов, при снятии зуда назначаются антигистаминные препараты в виде системной терапии, реже для местного применения (например, финистилгель, содержащий малеат диметилена). Однако указанный препарат действует только при зуде слабой или умеренной интенсивности; системный прием антигистаминных препаратов при выраженном зуде имеет ряд побочных явлений и противопоказан, например, лицам, профессия которых требует особого внимания.

Системное применение лекарственных средств, кроме возможного побочного действия, не учитывает тот факт, что кожа - нейро-иммуно-эндокринный орган, - обладает значительной автономностью [Roosterman D. et al. Physiol. Rev. 2006, v.86, р.1309-1379]. Специальные исследования показали [Филимонова Т.М. и др. Рос., аллергологический журн., 2010, №4, с.43-45], что увеличение образования провоспалительных цитокинов наблюдается преимущественно в месте локализации патологического очага и не выявлено в клетках соматической иммунной системы. Автономность кожи требует обязательного применения топической (накожной) терапии, не исключая применения комплексной терапии.

Известно нестероидное лекарственное средство для лечения атопического дерматита в форме мази, содержащее в качестве действующего начала 1 мас.% пимекролимуса и вспомогательные компоненты [Wellington K., Jarvis В.Drugs., 2002, v.62, №5, p. 817-840]. Это средство выпускается фирмой Новартис под наименованием Элидел. При его применении снижается зуд, уменьшается потребность в кортикостероидах и количество обострений. Однако он не свободен от побочных эффектов: жжения, раздражения и гиперемии кожи в месте применения, а также присоединение вторичных инфекций, чаще всего фолликулитов [Allen В. et al. Arch. Dis. Child., 2003, V.88, №11, p.969-973]. Не рекомендуется также его применение при сопутствующих АД герпетических инфекциях.

Наиболее близкой по совокупности существенных признаков к заявляемой является фармацевтическая композиция, включающая 0,01-0,1 мас.% активной субстанции - натриевой соли дипептида глутаминовой кислоты-L-глутамил-L-триптофана, - и вспомогательные компоненты [Инструкция по применению препарата Тимоген, опубл. 07.02.2008, http://www.cytomed.ru/preparats/timogen/3]. Указанная фармацевтическая композиция в виде мазей и гелей наносится на пораженные участки кожи, что сопровождается снижением зуда и нормализацией структуры кожи. Она может применяться при осложнениях АД в форме герпетической инфекции. Однако отмечалось, что она не снимает выраженного зуда, свойственного тяжелым формам АД, и не дает в этом случае удовлетворительного результата.

Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в повышении эффективности фармацевтической композиции в лечении атопического дерматита.

Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция для лечения АД, включающая натриевую соль дипептида на основе глутаминовой кислоты и вспомогательные компоненты, дополнительно содержит глицирризиновую кислоту в форме натриевой или аммонийной соли, причем в качестве натриевой соли дипептида она содержит соль дипептида, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан и лизилглутамин, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

натриевая соль дипептида 0,05-0,10 глицирризиновая кислота 1,0-10,0 вспомогательные компоненты остальное

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать также 1,0-3,0 мас.% фумарата, или сукцината натрия, или кверцетина (3,3',4',5,7-пентагидроксифлавона), или 0,3-0,7 мас.% альфа-аминоуксусной кислоты.

Глицирризиновая кислота C₄₂H₆₂O₁₆ представляет собой тритерпеновое соединение общей формулы, представленной ниже, выделенное из глицирризина - гликозида, полученного из корней солодки. Глицирризиновая кислота проявляет антивирусную активность в отношении вирусов герпеса и папилломы и используется в составе комплексной терапии при лечении генитального герпеса, папиломовирусной инфекции и др. [Толстиков Г.А. и др. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск, «ГЕО», 2007, с.147]. Она входит, например, в сложный состав облегчающих зуд косметических и фармацевтических композиций, применяющихся для лечения укусов насекомых или повреждений кожи, вызванных солнечным ожогом [заявка RU 98105614, М.кл. А61K 7/00, 1999]. Известно также средство «Фосфоглив», применяющееся для лечения, в частности, атопического дерматита [патент RU где X=H, Na, NH₄

№2196585, М.кл. А61K 31/685, 2003]. «Фосфоглив» состоит из фосфолипида фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты в соотношении 4:1, в гранулированной, таблетированной или капсулированной форме и применяется в составе комплексной терапии на фоне полифепана, кетотифена и элокома (пример 2).

Таким образом, с одной стороны глицирризиновая кислота входит в состав противозудных средств; с другой - соединение в одной фармацевтической композиции глицирризиновой кислоты и альфа-глутамил-триптофана (тимогена) представлялось проблематичным по следующей причине.

Глицирризиновая кислота близка по структуре к кортикостероидам, то есть гормонам надпочечников. Тимоген является функциональным аналогом гормона тимуса. Известно, что гормоны тимуса и надпочечников находятся между собой в антагонистических отношениях. Так, на фоне введения тималина (экстракта тимуса) наблюдалось достоверное снижение концентрации кортизола [Г.М.Яковлев и др. Механизмы биорегуляции. СПб, «Наука», 1992, с.20; см. также: Малинин В.В. Коррекция пептидными препаратами тимуса и костного мозга, вторичных иммунодефицитных состояний. Автореферат дисс.1992, 22 стр.]. Поэтому отсутствие антагонизма между препаратами и выраженная суммация лечебных свойств композиции, включающей глицирризиновую кислоту и дипептид, оказались неожиданными и не вытекающими из известных специалистам данных.

В состав композиции также входят вспомогательные вещества (мазевая основа) в следующих количествах в расчете на 100% основы:

парафин жидкий 12,0-16,0 вазелин 2,0-7,0 полиэтиленгликоля сорбитан 3,0-5,0 глицерол 2,0-6,0 сорбитана моностеарат 1,5-5,0 стеариловый спирт 2,0-5,0 цетиловый спирт 1,0-3,0 диэтиленгликоля моноэтиловый эфир 1,0-3,0 метилпарагидрокарбоксибензоат 0,1-0,4 ксантановая камедь 0,1-0,4 пропил парагидрокарбоксибензоат 0,05-0,15 вода очищенная до 100,0

Композиция получена на обычном смесительном оборудовании, причем действующие компоненты вводились в форме водного раствора.

Заявляемая композиция исследовалась на примерах лечения атопического дерматита средней тяжести в отделении аллергодерматозов кожи клиники ГУП ФМБЛ Института иммунологии. Исследования проводились на шести группах взрослых больных. Каждая группа включала 10 больных. Все препараты два раза в сутки наносили тонким слоем на очаги атопического дерматита. Продолжительность курса составляла 21 сутки. Сопутствующую антигистаминную терапию проводили всем больным по одной схеме.

Определялась субъективная оценка клинической эффективности больными: улучшение, без изменений, ухудшение, а также исследовательская глобальная оценка (ИГО) и выраженность зуда в баллах. ИГО - это принятый в дерматологии интегральный метод оценки эффективности лечения АД.

Первая группа больных применяла крем (мазь), включающий 0,05 мас.% альфа-глутамил-триптофана в форме натриевой соли и мазевую основу - группа А.

Вторая группа больных получала крем, содержащий 2 мас.% натриевой соли глицирризиновой кислоты и мазевую основу - группа Б.

Третья группа больных получала заявляемую композицию, включающую 0,05 мас.% альфа-глутамил-триптофана и 2 мас.% глицирризиновой кислоты в форме аммонийной соли - группа В.

Четвертая группа больных получала заявляемую композицию, включающую 0,10 мас.% лизил-глутамина и 5 мас.% глицирризиновой кислоты в форме натриевой соли - группа Г.

Контрольная группа больных получала плацебо - мазевую основу композиции.

Результаты клинических исследований приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Субъективная оценка клинической эффективности топических препаратов Группы Субъективная оценка результата лечения Улучшение Без изменений ухудшение А (n=10) 4 (40%) 6 (80%) 0 Б (n=10) 5 (50%) 5 (50%) 0 В (n=10) 9 (90%) 1 (10%) 0 Г (n=10) 8 (80%) 2 (20%) 0 Контроль (плацебо) (n=10) 0 6 (60%) 4(40%)

Таблица 2 Изменение абсолютного показателя исследовательской глобальной оценки (ИГО) до и после применения заявляемой композиции и препаратов сравнения Группы Показатель ИГО До лечения После лечения А (n=10) 2,95±0,56 2,03±0,41 Б (n=10) 3,10±0,57 1,74±0,52 В (n=10) 2,96±0,54 1,12±0,42* Г (n=10) 2,84±0,76 1,32±0,39* Плацебо (n=10) 3,05±0,63 2,45±0,57 * Достоверные различия с плацебо.

Шестая группа больных (7 пациентов) получала заявляемую композицию, такую же, как группа В, но дополнительно содержащую 2 мас.% сукцината натрия. Композиции оценивали по выраженности зуда при нанесении их на пораженную кожу.

Результаты испытаний приведены в табл.3.

Таблица 3 Влияние дополнительного внесения 2% сукцината натрия в заявляемую композицию на выраженность зуда при нанесении композиции на пораженную кожу больных атопическим дерматитом Препарат Выраженность зуда, баллы До лечения В процессе лечения Заявляемая композиция (n=10) 5,70±0,34 2,93±0,21* То же с добавлением 2% сукцината натрия (n=7) 5,70±0,34 1,95±0,29 Мазевая основа (n=10) 5,70±0,34 5,80±0,39 * Достоверные различия с плацебо.

Из таблиц видно, что как субъективная оценка, так и ИГО показывают большую эффективность заявляемой композиции по сравнению с композициями, включающими действующие вещества по отдельности.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам в форме мази, и может найти применение при лечении атопического дерматита. Фармацевтическая композиция включает 0,05-0,10 мас.% дипептида на основе глутаминовой кислоты и вспомогательные компоненты. Дополнительно композиция включает 1,0-10,0 мас.% глицирризиновой кислоты в форме тринатриевой или триаммонийной соли. В качестве дипептида она содержит натриевую соль дипептида, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан и лизил-глутамин. Тем самым достигается повышение ее эффективности при лечении атопического дерматита за счет снижения зуда. 4 з.п.ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита, включающая натриевую соль дипептида на основе глутаминовой кислоты и мазевую основу, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит глицирризиновую кислоту в форме тринатриевой или триаммонийной соли, а в качестве натриевой соли дипептида она содержит соль дипептида, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан и лизилглутамин, при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:
натриевая соль дипептида 0,05-1,0 глицирризиновая кислота 1,0-10,0 мазевая основа остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает 1,0-3,0 мас.% фумарата натрия.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1,0-3,0 мас.% сукцината натрия.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1,0-3,0 мас.% кверцитина.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 0,3-0,7 мас.% альфа-аминоуксусной кислоты.