НЕМОЛИЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА С ЭКСКОРИАЦИЕЙ ОТ УМЕРЕННОЙ ДО ТЯЖЕЛОЙ Российский патент 2021 года по МПК A61K39/395 A61P17/04 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[0001] В данной заявке заявлен приоритет, согласно § 119(e) 35 раздела Кодекса законов США, относительно предварительной заявки США 62/628714, поданной 9 февраля 2018 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В данном документе описаны способы селективного лечения атопического дерматита (АД) у субъекта, имеющего экскориации кожи, фармацевтические композиции для применения при лечении атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, применения немолизумаба или его эквивалента при изготовлении лекарственного средства для лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, и способы идентификации субъекта, имеющего атопический дерматит, который может реагировать на лечение немолизумабом или его эквивалентом.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Последующее описание предусмотрено для того, чтобы помочь читателю понять сущность изобретения и не предназначено для описания или представления предшествующего уровня техники на это.

[0004] Атопический дерматит («АД», также известен как атопическая экзема) является хроническим воспалением кожи, которое может привести к чешущейся (зудящей), опухшей, красной и/или потрескавшейся коже. АД может быть вызван иммунным ответом на антигены, раздражители или механическое раздражение. Пациенты с АД, страдающие зудом, могут проявлять такое поведение, как царапание кожи или растирание кожи. В некоторых случаях пациенты с АД и зудом могут воздерживаться от растирания или царапания. Постоянное царапание кожи может привести к обострению АД, нарушению сна и негативному влиянию на психосоциальное благополучие пациента. У некоторых пациентов с АД зуд присутствует, даже если другие симптомы эффективно устраняются путем лечения.

[0005] Одобренные средства для лечения зуда включают местные глюкокортикоиды и антигистаминные препараты, но их эффекты у пациентов с АД ограничены и/или связаны со значительными побочными эффектами. Одобренные средства для лечения АД включают ингибиторы кальциневрина, смягчающие средства и местные глюкокортикоиды. Тем не менее, эти средства для лечения имеют ограниченную эффективность среди пациентов с АД от умеренной до тяжелой степени АД. Хотя пероральные антигистаминные препараты часто назначают при атопическом дерматите, такие препараты практически не влияют на уменьшение зуда. Немолизумаб (CIM331) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с A рецептором интерлейкина-31 (IL-31RA) на клетках, включая нейроны, для ингибирования передачи сигналов интерлейкина-31. Считается, что интерлейкин-31 играет роль в патогенезе АД и, следовательно, может быть эффективным в лечении АД. Тем не менее, остается необходимость в разработке новых терапевтических режимов для лечения пациентов с АД, особенно тех, кто страдает от экскориаций или проблем со сном, и для выявления пациентов, которые могут отвечать на лечение АД.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В настоящем документе предусмотрены способы селективного лечения атопического дерматита (АД) у субъекта, имеющего экскориации кожи, фармацевтические композиции для применения при лечении атопического дерматита у субъекта, имеющего одну или более экскориаций кожи, применения немолизумаба или его эквивалента при изготовлении лекарственного средства для лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, и способы идентификации субъекта, страдающего атопическим дерматитом, который может реагировать на лечение немолизумабом или его эквивалентом.

[0007] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы селективного лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, способ, включающий, состоящий из или состоящий практически из введения эффективного количества немолизумаба или его эквивалента субъекту.

[0008] В некоторых вариантах воплощения способов, экскориации кожи характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения способов, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг или от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В конкретных вариантах воплощения, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг или приблизительно 2,5 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят местным или парентеральным путем. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят подкожно. В некоторых вариантах воплощения, немолизумаб или его эквивалент вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель или один раз каждые восемь недель.

[0009] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены фармацевтические композиции для применения при лечении атопического дерматита у субъекта, при этом у субъекта определены одна или более экскориаций кожи, причем композиция содержит, состоит из немолизумаба или состоит практически из немолизумаба или его эквивалента.

[0010] В некоторых вариантах воплощения фармацевтических композиций, экскориации кожи характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтическая композиция дополнительно содержит носитель. В некоторых вариантах воплощения, носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.

[0011] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены применения немолизумаба или его эквивалента при изготовлении лекарственного средства для лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего одну или более экскориаций кожи. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0012] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы идентификации субъекта с атопическим дерматитом, который, вероятно, реагирует на лечение немолизумабом или его эквивалентом, причем способ включает, состоит из, или состоит практически из обнаружения одной или нескольких экскориаций кожи субъекта.

[0013] В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают оценку экскориаций как легких, умеренных или тяжелых.

[0014] В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают идентификацию субъекта, который может реагировать на лечение немолизумабом или его эквивалентом, если обнаружены одна или более экскориаций, которые характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0015] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы лечения пациента с атопическим дерматитом, причем этот способ включает, состоит из, или состоит практически из: (а) обследования пациента с атопическим дерматитом на наличие одной или нескольких экскориаций кожи; и (б) лечения пациента, обследованного на стадии (а), путем введения эффективного количества немолизумаба или его эквивалента.

[0016] В некоторых вариантах воплощения способов, экскориации кожи характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения способов, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг или от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В конкретных вариантах воплощения, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг или приблизительно 2,5 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят местным или парентеральным путем. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят подкожно. В некоторых вариантах воплощения, немолизумаб или его эквивалент вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель или один раз каждые восемь недель.

[0017] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы улучшения качества сна у субъекта, страдающего атопическим дерматитом и имеющего одну или более экскориаций кожи, причем способ включает введение эффективного количества немолизумаба или его эквивалента субъекту. В некоторых вариантах воплощения, улучшение качества сна определяется путем обнаружения улучшения одного или более из: времени задержки начала сна, общего времени сна, эффективности сна или времени пробуждения после наступления сна.

[0018] В некоторых вариантах воплощения способов, экскориации кожи характеризуются от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения способов, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг или от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В конкретных вариантах воплощения, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг или приблизительно 2,5 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят местным или парентеральным путем. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят подкожно. В некоторых вариантах воплощения, немолизумаб или его эквивалент вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель или один раз каждые восемь недель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0019] На ФИГ. 1A-1C представлен атлас репрезентативных изображений экскориаций и соответствующих им оценок индекса по шкале атопического дерматита (SCORAD). Изображения взяты из Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis “Severity Scoring of Atopic Dermatitis: The SCORAD Index,” (Stalder, J.F. et al., Dermatology (1993), 186: 23-31). ФИГ. 1A демонстрирует легкие экскориации с оценкой 1. ФИГ. 1B демонстрирует умеренные экскориации с оценкой 2. ФИГ. 1C демонстрирует тяжелые экскориации с оценкой 3. Белые стрелки обозначают типичную экскориацию.

[0020] На ФИГ. 2A-2D. представлены репрезентативные изображения экскориаций на запястье субъекта. Экскориации оцениваются по методу SCORAD, как указано: ФИГ. 2A демонстрирует отсутствующие (то есть экскориации отсутствуют) с оценкой 0. ФИГ. 2B демонстрирует легкие экскориации с оценкой 1. ФИГ. 2C демонстрирует умеренные экскориации с оценкой 2. ФИГ. 2D демонстрирует тяжелые экскориации с оценкой 3.

[0021] На ФИГ. 3A-3D. представлен атлас репрезентативных изображений экскориаций и соответствующих им оценок Индекса площади поражения и степени тяжести экземы (EASI). Экскориации оцениваются по методу EASI, как указано: ФИГ. 3A демонстрирует отсутствующие (то есть экскориации отсутствуют) с оценкой 0. ФИГ. 3B демонстрирует легкие экскориации с оценкой 1. ФИГ. 3C демонстрирует умеренные экскориации с оценкой 2. ФИГ. 3D демонстрирует тяжелые экскориации с оценкой 3.

[0022] На ФИГ. 4. представлено графическое изображение плана исследования. * Пациенты в группе немолизумаба 2,0 мг/кг Q8W получали плацебо на 4 неделе во время части А; во время части В пациенты получали плацебо на 12 неделе, немолизумаб на 16 неделе, а затем чередующиеся дозы плацебо и немолизумаба. ** Число пациентов, которые были рандомизированы для части B. † Число пациентов на 64 неделе. ‡Последующее наблюдение для оценки безопасности проводилось через 12 недель после введения последней дозы исследуемого препарата. FU, последующее наблюдение; TCI, местный ингибитор кальциневрина; TCS, местный глюкокортикостероид; w, неделя.

[0023] На ФИГ. 5. представлено Графическое изображение результатов из части A и части B исследования фазы II.

[0024] На ФИГ. 6. представлены оценки зуда по визуальной аналоговой шкале (VAS). ФИГ. 6A демонстрирует процентное изменение, по сравнению с исходным уровнем в оценке зуда по VAS. Данные представлены в виде средних (SE). ФИГ. 6B демонстрирует долю пациентов с оценкой зуда по VAS менее 30 мм (ретроспективный анализ).

[0025] На ФИГ. 7. представлено Графическое изображение изменений, по сравнению с исходным уровнем в ключевых вторичных и исследовательских конечных точках для популяции, предназначенной для лечения (ITT), получавшей немолизумаб в части A (включает данные после резервной терапии). ФИГ. 7A демонстрирует процентное изменение оценки EASI (среднее значение ± SE). ФИГ. 7B демонстрирует долю пациентов с оценкой SIGA, равной 0 или 1 (в процентах). ФИГ. 7C демонстрирует процентное изменение нарушения сна, по сравнению с исходным уровнем в визуальной аналоговой шкале (VAS) (среднее значение ± SE). ФИГ. 7D демонстрирует долю пациентов с 4-точечным или более значительным снижением DLQI (в процентах; ретроспективный анализ).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0026] Варианты воплощения согласно настоящему раскрытию, будут описаны более полно ниже. Однако аспекты раскрытия могут быть воплощены в различных формах и не должны рассматриваться как ограниченные вариантами воплощения, изложенными в данном документе. Скорее, эти варианты воплощения предусмотрены для того, чтобы это раскрытие было подробным и полным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области техники. Используемая в описании в данном документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов воплощения и не предназначена для ограничения.

[0027] Если не указано иное, все термины (включая технические и научные термины), используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится данное изобретение. Далее будет понятно, что термины, такие как те, которые определены в широко используемых словарях, должны интерпретироваться как имеющие значение, которое соответствует их значению в контексте настоящей заявки и соответствующего уровня техники, и не должны интерпретироваться в идеализированном или чрезмерно формальном смысле, если это прямо не определено в настоящем документе. Хотя эти термины ниже не определены явно, их следует толковать в соответствии с их общим значением.

[0028] Терминология, используемая в описании в данном документе, предназначена только для описания конкретных вариантов воплощения и не предназначена для ограничения изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

[0029] Если контекст не указывает на иное, в частности подразумевается, что различные признаки изобретения, описанные в данном документе, могут использоваться в любой комбинации. Кроме того, раскрытие также предполагает, что в некоторых вариантах воплощения любой признак или комбинация признаков, изложенных в данном документе, могут быть исключены или опущены. В качестве иллюстрации, если в описании указано, что комплекс включает компоненты A, B и C, конкретно подразумевается, что любой из A, B или C или их комбинация может быть опущен и отвергнут по отдельности или в любой комбинации.

[0030] Если явно не указано иное, все указанные варианты воплощения, признаки и термины предназначены для включения как приведенного варианта воплощения, признака или термина, так и их биологических эквивалентов.

Определения

[0031] В контексте данного документа, формы единственного числа обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указано, что они обозначают только единственное число.

[0032] Следует понимать, хотя и не всегда четко указано, что всем числовым обозначениям предшествует термин «приблизительно». Термин «приблизительно» означает, что подразумеваемое число включает, но не ограничивается точным числом, приведенным в данном документе, и предназначен для обозначения указанного числа, а также чисел практически вокруг указанного числа, не выходя за рамки объема изобретения. В контексте данного документа, термин «приблизительно» будет понятен специалистам в данной области техники и будет варьировать до некоторой степени в зависимости от контекста, в котором он используется. Если термин используется в случаях, которые не понятны специалистам в данной области техники, учитывая контекст, в котором он используется, «приблизительно» будет означать до плюс или минус 15, 10, 5, 1, или 0,1% от конкретного значения термина.

[0033] Кроме того, в контексте данного документа, «и/или» относится и охватывает любые возможные комбинации одного или нескольких связанных перечисленных элементов, а также отсутствие комбинаций при интерпретации в альтернативе («или»).

[0034] Термины «вводить», «введение» или «введенный», в контексте данного документа, относятся к (1) обеспечению, предоставлению, дозировке и/или назначению, например, медицинским работником, его уполномоченным представителем или под его руководством, и (2) вводу, приему или потреблению, например, медицинским работником или субъектом. Введение будет включать, без ограничения, введение перорально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, интрацеребровентрикулярно, интрацистернальная инъекция или инфузия, подкожная инъекция или имплантат), путем ингаляционного спрея для носа, влагалища, ректально, сублингвально, уретрально (например, уретральный суппозиторий) или местные способы введения (например, гель, мазь, крем, аэрозоль и т.д.) и может быть составлено по отдельности или вместе в подходящих единичных дозированных составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты, наполнители и носители, подходящие для каждого пути введения. Изобретение не ограничено путем введения, составом или схемой дозирования.

[0035] Термины «лечить», «лечащий» или «лечение», в контексте данного документа, включают облегчение, ослабление или улучшение АД, зуда или одного или нескольких его симптомов, независимо от того, считается ли АД и/или зуд «излеченным»или«вылеченным» и все ли симптомы устранены. Термины также включают уменьшение или предотвращение прогрессирования АД и/или зуда или одного или нескольких его симптомов, затруднение или предотвращение основного механизма АД и/или зуда или одного или нескольких его симптомов и достижение любой терапевтической и/или профилактической пользы.

[0036] Альфа субъединица рецептора интерлейкина 31 («IL-31RA», также известная как NR10, glm-r и GPL) представляет собой белок, который образует гетеродимер с М рецептором онкостатина (OSMR) и функционирует как рецептор IL-31. Существует несколько известных вариантов сплайсинга человеческого IL-31RA (WO 00/075314): NR10.1 состоит из 662 аминокислот и содержит трансмембранный домен. NR10.2 представляет собой растворимый рецептор-подобный белок, состоящий из 252 аминокислот без трансмембранного домена. Между тем, известные варианты сплайсинга IL-31RA, которые функционируют как трансмембранные рецепторные белки, включают NR10.3 и IL-31RAv3. Предпочтительные варианты IL-31RA включают NR10.3 (также называемый ILRAv4 (Nat Immunol 5, 752-60, 2004) и IL-31RAv3. NR 10.3 (IL31RAv4) состоит из 662 аминокислот (WO 00/075314; Nat Immunol 5, 752-60, 2004), а IL31RAv3 состоит из 732 аминокислот (номер доступа в GenBank: NM-139017).

[0037] Аминокислотная последовательность IL31RAv4 представляет собой:

MKLSPQPSCVNLGMMWTWALWMLPSLCKFSLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYTVKRTYAFGEKHDNCTTNSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSHMTYWRLENIAKTEPPKIFRVKPVLGIKRMIQIEWIKPELAPVSSDLKYTLRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDKNQTYNLTGLQPFTEYVIALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLELWRVLKPAEADGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYYPESNTNLTETMNTTNQQLELHLGGESFWVSMISYNSLGKSPVATLRIPAIQEKSFQCIEVMQACVAEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDVDSEPTTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGVPSEGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYIVQVMASTSAGGTNGTSINFKTLSFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPTVPNPAESSIATWHGDDFKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKLVVNFGNVLQEIFTDEARTGQENNLGGEKNGTRILSSCPTSI

Аминокислотная последовательность IL31RAv3 представляет собой:

MMWTWALWMLPSLCKFSLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYTVKRTYAFGEKHDNCTTNSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSHMTYWRLENIAKTEPPKIFRVKPVLGIKRMIQIEWIKPELAPVSSDLKYTLRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDKNQTYNLTGLQPFTEYVIALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLELWRVLKPAEADGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYYPESNTNLTETMNTTNQQLELHLGGESFWVSMISYNSLGKSPVATLRIPAIQEKSFQCIEVMQACVAEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDVDSEPTTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGVPSEGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYIVQVMASTSAGGTNGTSINFKTLSFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPTVPNPAESSIATWHGDDFKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKLVVNFGNVLQEIFTDEARTGQENNLGGEKNGYVTCPFRPDCPLGKSFEELPVSPEIPPRKSQYLRSRMPEGTRPEAKEQLLFSGQSLVPDHLCEEGAPNPYLKNSVTAREFLVSEKLPEHTKGEV

Мышиный IL-31RA включает белки, содержащие аминокислотную последовательность:

MWTLALWAFSFLCKFSLAVLPTKPENISCVFYFDRNLTCTWRPEKETNDTSYIVTLTYSYGKSNYSDNATEASYSFPRSCAMPPDICSVEVQAQNGDGKVKSDITYWHLISIAKTEPPIILSVNPICNRMFQIQWKPREKTRGFPLVCMLRFRTVNSSRWTEVNFENCKQVCNLTGLQAFTEYVLALRFRFNDSRYWSKWSKEETRVTMEEVPHVLDLWRILEPADMNGDRKVRLLWKKARGAPVLEKTFGYHIQYFAENSTNLTEINNITTQQYELLLMSQAHSVSVTSFNSLGKSQEAILRIPDVHEKTFQYIKSMKAYIAEPLLVVNWQSSIPAVDTWIVEWLPEAAMSKFPALSWESVSQVTNWTIEQDKLKPFTCYNISVYPVLGHRVGEPYSIQAYAKEGTPLKGPETRVENIGLRTATITWKEIPKSARNGFINNYTVFYQAEGGKELSKTVNSHALQCDLESLTRRTSYTVWVMASTRAGGTNGVRINFKTLSISVFEIVLLTSLVGGGLLLLSIKTVTFGLRKPNRLTPLCCPDVPNPAESSLATWLGDGFKKSNMKETGNSGDTEDVVLKPCPVPADLIDKLVVNFENFLEVVLTEEAGKGQASILGGEANEYVTSPSRPDGPPGKSFKEPSVLTEVASEDSHSTCSRMADEAYSELARQPSSSCQSPGLSPPREDQAQNPYLKNSVTTREFLVHENIPEHSKGEV

IL-31RA яванской макаки включает белки, содержащие аминокислотную последовательность:

MMWTWALWMFPLLCKFGLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYTAKRTYAFGKKHDNCTTSSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSDMTCWRLEDIAKTEPPEIFSVKPVLGIKRMIRIEWIKPELAPVSSDLKYALRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDTNQTYNLMGLQAFTEYVVALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLELWRVLKPTEVDGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYFPENNTNLTETVNTTNQQLELHLGGESYWVSMISYNSLGKSPVTTLRIPAIQEKSFRCIEVMQACLAEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDMDSEHPTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGIPSKGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYTVRVMASTSAGGINGTSINFKTLSFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPSVPNPAESSIATWRGDDFKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKSVVNFGNVLQEMFTDEARTGQENNLGGEKNEYVTHPFRADCPLGKSFEELPVSPEIPPRKSQYLRSRMPEGTCLEAEEQLLVSGQSLESLAPDHVREAAAPNPYLKNSVTTREFLVSQKLPEHTKGEV

[0038] В контексте данного документа, термин «субъект» используется взаимозаменяемо с «пациентом» и обозначает млекопитающее, в частности человека, лошадь, быка, свинью, кошку, собаку, мышь, крысу или примата, не являющегося человеком. В предпочтительных вариантах, субъектом является человек. Субъект может нуждаться или не нуждаться в оценке царапин на коже и/или экскориаций кожи. В некоторых вариантах воплощения, субъект оценивают на наличие царапин на коже и/или экскориаций кожи перед назначением лечения немолизумабом. В некоторых вариантах воплощения, субъект представляет собой ребенка младше 13 лет, младше 8 лет, младше 5 лет, младше 3 лет, младше 2 лет или младше 1 года. В других вариантах воплощения, субъектом является взрослый человек.

[0039] Термин «атопический дерматит» (то есть «АД»), в контексте данного документа, используется как это принято в данной области и означает хроническое воспаление кожи. Причина АД неизвестна, но может включать генетику, дисфункцию иммунной системы, воздействие окружающей среды и/или трудности с проницаемостью кожи. Симптомы АД включают, но не ограничиваются ими, зуд, сухость кожи, зуд, который может быть очень сильным, особенно ночью, от красных до коричневато-серых пятен на коже, особенно на руках, ногах, лодыжках, запястьях, шее, верхней части груди, веках, внутри изгиба локтей и коленей, а у младенцев на лице и скальпе, небольшие приподнятые бугорки, из которых может течь жидкость и которые могут покрываться коркой при царапании; утолщенную кожу, потрескавшуюся кожу, чешуйчатую кожу, содранную кожу, чувствительную кожу, опухшую кожу и прерывание и/или потерю сна. АД чаще всего начинается в возрасте до 5 лет и может сохраняться в подростковом и взрослом возрасте. У некоторых пациентов АД периодически вспыхивает, после чего наступают периоды очищения, которые могут длиться несколько лет.

[0040] Термин «зуд», в контексте данного документа, используется как это принято в данной области техники и относится к зуду кожи и/или ощущению зуда. Зуд может быть вызван АД или другими заболеваниями или состояниями, такими как сухость кожи. В некоторых случаях зуд включает генерализованный зуд кожи по всему телу. В некоторых случаях зуд локализуется в определенных областях тела, таких как рука или нога. Зуд может быть хроническим или острым. Симптомы зуда включают, но не ограничиваются ими, экскориации кожи, покраснения, выпуклости, пятна, волдыри, сухость кожи, потрескавшуюся кожу и жесткую или чешуйчатую текстуру на коже. В некоторых случаях зуд не приводит к заметным изменениям кожи. Поведенческие реакции на зуд включают, но не ограничиваются ими, царапание кожи и/или растирание кожи. В некоторых случаях царапание кожи может привести к экскориациям, которые варьируют от легких до тяжелых. В некоторых случаях пациенты с зудом воздерживаются от царапания и/или растирания кожи. Традиционные средства для лечения зуда включают, но не ограничиваются ими, увлажнители кожи, местные смягчающие средства, антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин, кортикостероиды, такие как местный крем гидрокортизон, средства, снимающие раздражение, такие как мятное масло, ментол или камфора, кротамитон, противозудное средство, часто используемое для лечения чесотки, местные анестетики, такие как местный крем бензокаин и фототерапия. Обычный тип света, используемый для фототерапии представляет собой UVB.

[0041] В контексте данного документа, термин «антитело» в дальнейшем относится к иммуноглобулинам или иммуноглобулиноподобным молекулам, включая в качестве примера и без ограничения IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, их комбинации или их фрагменты. Фрагменты антител, включая, в качестве примера и без ограничения, Fab-фрагменты и одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv) и подобные молекулы, продуцируются во время иммунного ответа у любого позвоночного, например, у млекопитающих, таких как люди, козы, кролики и мыши, а также у видов, не являющихся млекопитающими, такие как иммуноглобулины акул.

[0042] С точки зрения структуры антител иммуноглобулин обычно имеет тяжелые (H) цепи и легкие (L) цепи, связанные дисульфидными связями. Существует два типа легких цепей: лямбда (λ) и каппа (κ). Существует пять основных классов (или изотипов) тяжелых цепей, которые определяют функциональную активность молекулы антитела: IgM, IgD, IgG, IgA и IgE. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область (области также известны как «домены»). Вариабельные области тяжелой и легкой цепей в комбинации, также называемые «Fab-областью», специфически связывают антиген. Вариабельные области легкой и тяжелой цепи содержат «каркасную» область, прерываемую тремя гипервариабельными областями, также называемыми «областями, определяющими комплементарность» или «CDR». Была определена величина каркасной области и CDR (см. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991, которое включено в настоящее описание посредством ссылки]. База данных по Кабату поддерживается онлайн. Последовательности каркасных областей различных легких или тяжелых цепей относительно консервативны в пределах видов. Каркасная область антитела, то есть комбинированные каркасные области составляющих легкой и тяжелой цепей, в основном принимает конформацию β-листа, а CDR образуют петли, которые соединяют, а в некоторых случаях составляют часть структуры β-листа. Таким образом, каркасные области действуют для формирования каркаса, который обеспечивает позиционирование CDR в правильной ориентации посредством межцепочечных нековалентных взаимодействий.

[0043] CDR в первую очередь ответствены за связывание с эпитопом антигена. CDR каждой цепи обычно обозначают как CDR1, CDR2 и CDR3, пронумерованные последовательно, начиная с N-конца, а также обычно идентифицируются цепью, в которой находится конкретный CDR. Таким образом, CDR3 V_H расположен в вариабельном домене тяжелой цепи антитела, в котором он обнаружен, тогда как CDR1 V_L представляет собой CDR1 из вариабельного домена легкой цепи антитела, в котором он обнаружен. Антитело, которое связывает IL-31RA, будет иметь специфическую последовательность V_H-области и V_L-области и, следовательно, специфические последовательности CDR. Антитела с различной специфичностью (то есть разными сайтами сочетания для разных антигенов) имеют разные CDR. Хотя именно CDR варьируют от антитела к антителу, только ограниченное число положений аминокислот в CDR непосредственно участвует в связывании антигена. Эти положения в пределах CDR называются остатками, определяющими специфичность (SDR). Основание антитела играет роль в модулировании активности иммунных клеток. Эта область называется областью Fc фрагментом (Fc) и состоит из двух тяжелых цепей, которые предоставляют два или три константных домена в зависимости от класса антитела. Fc-область функционирует, чтобы гарантировать, что каждое антитело генерирует соответствующий иммунный ответ для данного антигена путем связывания с определенным классом белков, обнаруженных в определенных клетках, таких как B-лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки, клетки натуральные киллеры, макрофаги, нейтрофилы и т.д. и называются «Fc-рецепторами». Поскольку константные домены тяжелых цепей образуют Fc-область антитела, классы тяжелых цепей в антителах определяют их классовые эффекты. Тяжелые цепи в антителах включают альфа, гамма, дельта, эпсилон и мю и соотносятся с изотипами антител IgA, G, D, E и M, соответственно. Это подразумевает, что разные изотипы антител имеют разные классовые эффекты из-за того, что их разные области Fc связывают и активируют разные типы рецепторов.

[0044] Существует четыре подкласса IgG, который является наиболее распространенным изотипом антител в сыворотке человека. Четыре подкласса, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, являются высококонсервативными. В целом см. всемирную сеть: ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202688/. Аминокислотная последовательность константных областей этих пептидов известна в данной области техники, например, см. Rutishauser, U. et al. (1968) “Amino acid sequence of the Fc region of a human gamma G-immunoglobulin” PNAS 61(4):1414-1421; Shinoda et al. (1981) “Complete amino acid sequence of the Fc region of a human delta chain” PNAS 78(2):785-789; and Robinson et al. (1980) “Complete amino acid sequence of a mouse immunoglobulin alpha chain (MOPC 511)” PNAS 77(8):4909-4913.

Терапевтические антитела

[0045] «Немолизумаб» представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с IL-31RA. Немолизумаб аннотируется следующим образом: иммуноглобулин G2-каппа, анти- [Homo sapiens IL31RA (альфа субъединица рецептора интерлейкина 31)], гуманизированное моноклональное антитело; тяжелая цепь гамма-2 (1-445) [гуманизированный VH (Homo sapiens IGHV1-2*02 (83,70%) -(IGHD)-IGHJ5*01) [8.8.14] (1-121) -Homo sapiens IGHG2*01 (CH1 C10>S (135), R12>K (137), E16>G (141), S17>G (142) (122-219), шарнир C4>S (223) (220-231), CH2 H30>Q (268) (232-340), CH3 R11>Q (355), Q98>E (419) (341-445)) (122-445)], (224- 214')-дисульфид с легкой каппа-цепью (1’-214’) [гуманизированный V-KAPPA (Homo sapiens IGKV1-39*01 (82,10%) - IGKJ4*01) [6.3.9] (1'-107') -Homo sapiens IGKC*01 (108'- 214')]; димер (227-227":230-230")-бисдисульфид. Немолизумаб имеет дисульфидные мостики в следующих местах: Intra-H (C23-C104) 22-96 148-204 261-321 367-425 22''-96'' 148''-204'' 261''-321'' 367''-425''; Intra-L (C23-C104) 23'-88' 134'-194’ 23'''-88''' 134'''-194''‘; Inter-H-L (h 5-CL 126) 224-214' 224''-214'''; Inter-H-H (h 8, h 11) 227-227'' 230-230''. Немолизумаб имеет сайты N-гликозилирования в следующих местах: H CH2 N84.4: 297, 297''. В немолизумабе на Н-цепи отсутствуют С-концевые глицин и лизин (CHS G1>del, K2>del).

[0046] Аминокислотная последовательность тяжелой цепи немолизумаба:

QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GYIMNWVRQA PGQGLEWMGL

INPYNGGTDY NPQFQDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARDG

YDDGPYTLET WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV

KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSNFGTQ

TYTCNVDHKP SNTKVDKTVE RKSCVECPPC PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT

LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTF

RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT

LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPMLDS

DGSFFLYSKL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSP

[0047] Аминокислотная последовательность легкой цепи немолизумаба:

DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASEDIY SFVAWYQQKP GKAPKLLIYN

AQTEAQGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYDSPLTFGG

GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV

DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG

LSSPVTKSFN RGEC

[0048] Вариабельные домены последовательностей тяжелой и легкой цепей показаны жирным шрифтом выше, а последовательности CDR подчеркнуты.

[0049] Эквивалентные антитела к немолизумабу включают, но не ограничиваются ими: (i) антитела с тяжелыми цепями, содержащими по меньшей мере 55%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности аминокислотной последовательности с последовательностью тяжелой цепи немолизумаба, (ii) антитела с легкими цепями, содержащими по меньшей мере 55%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, при по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности аминокислотной последовательности с последовательностью легкой цепи немолизумаба, (iii) антитела с вариабельными областями, содержащими по меньшей мере 55%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности аминокислотной последовательности с последовательностями вариабельной области немолизумаба, (iv) антитела с CDR содержащими по меньшей мере 55%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности аминокислотной последовательности с последовательностями CDR немолизумаба, (v) антитела, которые связываются с той же изоформой IL-31RA, что и немолизумаб (например, IL31-RAv3), необязательно, с тем же эпитопом IL-31RA, (vi) антитела, которые блокируют или нейтрализуют IL-31RA, (vii) антитела, которые связываются с М рецептором онкостатина (OSMR), и (viii) их комбинации. Например, подходящие эквиваленты включают иммуноглобулины или иммуноглобулиноподобные молекулы с такими же или практически сходными аминокислотными последовательностями тяжелой и легкой цепи, что и немолизумаб. Дополнительные типичные эквиваленты немолизумаба описаны, например, в WO 2010/064697.

[0050] Эквивалентами немолизумаба могут быть моноклональные или поликлональные антитела. Такие моноклональные антитела, имеющие IL31-RA-связывающую и/или нейтрализующую активность, могут быть получены, например, следующей процедурой: моноклональные антитела против IL31-RA получают с использованием в качестве антигена IL31-RA или его фрагмент, который получают от млекопитающего, такого как человек или мышь, известными способами, а затем антитела, имеющие IL31-RA-связывающую и/или нейтрализующую активность, выбирают из полученных таким образом моноклональных антител против IL31-RA. В частности, желаемый антиген или клетки, экспрессирующие желаемый антиген, используются в качестве сенсибилизирующего антигена для иммунизации в соответствии с традиционными способами иммунизации. Моноклональные антитела против IL31-RA могут быть получены путем слияния полученных иммунных клеток с известными родительскими клетками с использованием общепринятых способов слияния клеток и их скрининга для обнаружения клеток, продуцирующих моноклональные антитела (гибридомы), с помощью общепринятых способов скрининга. Животные для иммунизации включают, например, млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики, овцы, обезьяны, козы, ослы, коровы, лошади и свиньи. Антиген может быть получен с использованием известной последовательности гена IL31-RA в соответствии с известными способами, например, способами с использованием бакуловируса (например, WO 98/46777).

[0051] Гибридомы могут быть получены, например, согласно способу Milstein et al. (Kohler, G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). Когда иммуногенность антигена низкая, иммунизацию можно проводить после связывания антигена с макромолекулой, которая обладает иммуногенностью, такой как альбумин. Антигены, используемые для получения моноклональных антител, которые обладают связывающей и/или нейтрализующей активностью против человеческого IL31-RA, особенно не ограничены, при условии, что они позволяют получать антитела, которые имеют связывающую и/или нейтрализующую активность против человеческого IL31-RA. Например, известно, что существует ряд вариантов человеческого IL31-RA, и любой вариант можно использовать в качестве иммуногена, если он позволяет получать антитела, которые обладают связывающей и/или нейтрализующей активностью против человеческого IL31-RA. Альтернативно, при тех же условиях пептидный фрагмент IL31-RA или белок, в котором искусственные мутации были введены в природную последовательность IL31-RA, можно использовать в качестве иммуногена. Человеческий IL31-RA.3 является одним из предпочтительных иммуногенов при получении антител, которые обладают активностью связывания и/или нейтрализации IL31-RA в настоящем описании.

[0052] IL-31-RA-связывающая активность эквивалентных антител может быть определена способами, известными специалистам в данной области техники. Способы определения антигенсвязывающей активности антитела включают, например, ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), EIA (иммуноферментный анализ), RIA (радиоиммуноанализ) и флуоресцентный метод для антител. Например, при использовании иммуноферментного анализа образцы, содержащие антитела, такие как очищенные антитела и культуральные супернатанты антителопродуцирующих клеток, добавляют в покрытые антигеном планшеты. Добавляют вторичное антитело, меченное ферментом, таким как щелочная фосфатаза, и планшеты инкубируют. После промывки добавляют ферментный субстрат, такой как п-нитрофенилфосфат, и измеряют абсорбцию для оценки антигенсвязывающей активности. Связывающую и/или нейтрализующую активность эквивалентного антитела против IL31-RA можно измерить, например, наблюдая эффект подавления роста IL-31-зависимой клеточной линии. Например, активность очищенного мышиного антитела к IL-31 может быть проанализирована путем оценки IL-31-зависимого роста клеток Ba/F3, трансфицированных мышиным α рецептором IL-31 мыши и генами OSMR мыши.

Экскориации как биомаркер для ответа на лечение немолизумабом

[0053] Авторы изобретения выдвинули гипотезу о том, что противозудное лекарственное средство может оказывать большее влияние на АД у пациентов, которые страдают от царапания кожи из-за зуда, чем у пациентов, которые не царапаются. Не будучи связанными теорией, считается, что цикл зуд-царапина является не только симптомом АД, но и усугубляющим фактором АД в подгруппе пациентов с АД, которые царапают свою кожу в ответ на зуд. В цикле зуд-царапина сильное царапание способствует восприимчивости к усилению зуда и обострению поражений кожи, которые называются экскориациями.

[0054] Объективный способ определения объектов, которые страдают от царапин на коже из-за зуда, состоит в том, чтобы идентифицировать объекты с экскориациями, вызванными царапинами. Экскориации относятся к повреждению кожи, вызванному травмой, такой как царапина или ссадина. В некоторых вариантах воплощения способов, описанных в настоящем документе, экскориации могут быть идентифицированы по наличию, количеству и/или интенсивности повреждений с одной или несколькими из следующих характеристик: линейность, трещина или разрыв на поверхности кожи, струпья, серозная корка, кровь, покраснение, ссадина или разрыв кожи. Треснувшие экскориации представляют собой экскориации с линейным разрывом через эпидермис в нижележащую дерму.

[0055] В некоторых вариантах воплощения, экскориации оцениваются как отсутствующие, легкие, умеренные или тяжелые. «Отсутствующий», «легкий», «умеренный» и «тяжелый» представляют собой термины, описывающие наличие, степень и/или интенсивность экскориаций. Специалисты в данной области техники знают суть и границы этих терминов. Например, способы оценки атопического дерматита, используемые медицинскими работниками и включающие оценку экскориаций, такую как отсутствующие, легкие, умеренные и тяжелые, включают, но не ограничиваются: Показатель оценки атопического дерматита (ADAM), Индекс площади поражения и степени тяжести экземы (EASI), выполняемый самостоятельно EASI (SA-EASI), SCORing атопический дерматит (SCORAD), Индекс степени тяжести атопического дерматита шести областей, шести признаков (SASSAD), простая система оценки (SSS) и три степени тяжести (TIS). В некоторых вариантах воплощения, оценка отсутствующие обозначается числом ноль, оценка легкие - цифрой один, оценка умеренные - цифрой два, а оценка тяжелые - цифрой три.

[0056] В контексте данного документа, термин «от отсутствующей до легкой» относится к экскориации (экскориациям) на коже, которые оценивается как отсутствующие, легкие или в их пределах. В некоторых вариантах воплощения изобретения «от отсутствующей до легкой» относится к экскориации(экскориациям) кожи, которая оценивается как 0, 1, 1,5, от 0 до 1, 1 и менее или менее 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения, «от отсутствующей до легкой» относится к диапазону оценок экскориации кожи от приблизительно 0 до приблизительно 1. В контексте данного документа, термин «от умеренной до тяжелой» относится к экскориации(экскориациям) кожи, которая оценивается как умеренная, тяжелая или между ними. В некоторых вариантах воплощения, «от умеренной до тяжелой» относится к экскориациям кожи, оцениваемым как 2, 2,5, 3, от 2 до 3 или 2 и более. В некоторых вариантах воплощения, «от умеренной до тяжелой» относится к диапазону оценок экскориаций кожи от приблизительно 2 до приблизительно 3.

[0057] В некоторых вариантах воплощения, экскориации оцениваются согласно одному или нескольким из следующих способов: SCORAD (раскрыт в Stalder, J.F. et al., Dermatol (1993), 186: 23-31, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), SCORAD, ориентированный на пациента (раскрыто в Vourc’h-Jourdain, M. et al., Dermatology (2009) 218: 246-51, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), ADAM (раскрыто в Charman, D. et al., J. Outcome Measure. (1999) 3: 21-34, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), EASI (раскрыто в Tofte, S.J. et al., J Eur Acad Dermatol Venereol (1998) 11: S197, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), SA-EASI (раскрыто в Housman T.S. et al., Br J Dermatol (2002) 147: 1192-8, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), SASSAD (раскрыто в Berth-Jones, J., Br J Dermatol (1996) 135: 25-30, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), SSS (раскрыто в Costa, C. et al., Acta Derm Venereol (1989) 69: 42-5, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), и TIS (раскрыто в Wolkerstorfer, A. et al., Acta Derm. Venereol. (1999) 79: 356-59, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки). В предпочтительных вариантах воплощения, экскориации оцениваются в соответствии с методом SCORAD и/или PO-SCORAD.

[0058] Методы SCORAD (SCORAD и PO-SCORAD) представляют собой методы определения степени тяжести АД, включающие оценку экскориаций как отсутствующие (оценка=0), легкие (оценка=1), умеренные (оценка=2) или тяжелые (оценка=3) на основании наличия и интенсивности экскориаций на репрезентативном участке экскориации. Репрезентативным участком экскориации является участок, содержащий экскориацию(экскориации) средней интенсивности для субъекта. Оценка экскориации, выполненная в соответствии с методом SCORAD, не включает оценку за фракцию (например, оценку за пол-точки, такую как 0,5, 1,5 или 2,5). Типичные изображения экскориаций, оцененных в соответствии с методом оценки экскориации SCORAD, представлены на ФИГ. 1A-1C, ФИГ. 2A-2D, Stalder et al. (1993), и Oranje, A.P. et al. (Pediatr. Allergy Immunol. (1997) 8: 28-34, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки).

[0059] Методы EASI (EASI и SA-EASI) представляют собой методы определения степени тяжести экземы, включающие оценку экскориаций как отсутствующие (оценка=0), легкие (оценка=1), умеренные (оценка=2) или тяжелые (оценка=3) на основе средней интенсивности экскориаций в каждой из четырех областей тела: голова и шея, туловище, верхние и нижние конечности. Области тела с экскориациями, которые отсутствуют, оцениваются как отсутствующие (оценка=0), экскориациями, которые являются просто ощутимыми, скудными и/или поверхностными, оцениваются как легкие (оценка=1), экскориациями, включающими множество поверхностных и/или несколько глубоких экскориаций, оцениваются как умеренные (оценка=2), а диффузные, обширные поверхностные экскориации и/или много глубоких экскориаций - как тяжелые (оценка=3). Половинные оценки (например, 2,5) допустимы в методе EASI. Тем не менее, оценка 0,5 не допускается, потому что минимальная оценка для нынешних экскориаций по методу EASI является умеренной (оценка=1). Атлас репрезентативных изображений экскориаций, оцененных методом EASI, представлен на ФИГ. 3A-3D.

[0060] Метод ADAM представляет собой метод определения степени тяжести АД, включающий оценку экскориаций на основе общего количества экскориаций, присутствующих на коже субъекта. Менее, чем 5 экскориаций оценивается как 0, от 5 до 20 экскориаций оценивается как 1, больше, чем 20 экскориаций оценивается как 2, а треснувшие экскориации оцениваются как 3.

[0061] Метод SASSAD представляет собой метод определения степени тяжести АД, включающий оценку экскориаций как отсутствующие (оценка=0), легкие (оценка=1), умеренные (оценка=2) или тяжелые (оценка=3) на основе выпуклости экскориаций в наиболее пораженном месте экскориации в каждой из шести областей субъекта: кисти, руки, ступни, ноги, голова/шея и туловище. Метод SASSAD определяет экскориации как любое повреждение кожи, вызванное царапанием, но не вызванное эритемой или окрапивлением. В соответствии с методом SASSAD, отсутствующие экскориации не могут быть достоверно обнаружены даже после тщательного осмотра, легкие экскориации представляют собой присутствующие экскориации, которые требуют тщательного осмотра, чтобы их можно было наблюдать, умеренные экскориации представляют собой присутствующие экскориации, которые становятся очевидными сразу, а серьезные экскориации представляют собой присутствующие ярко выраженные экскориации.

[0062] Метод SSS представляет собой метод определения степени тяжести АД, включающий оценку экскориаций и растрескивания как отсутствие (оценка=0), легкое (оценка=1), умеренное (оценка=2) или тяжелое (оценка=3) на основе тяжести в каждом из 20 участков субъекта: коже головы, ушей, перибуккальных, периокулярных, лице, шее, груди, животе, спине, локтях, руках, подмышечных впадинах, кистях и тыльной стороне запястья, ладонях и кистях, ягодицах и паху, подколенном пространстве, бедрах, ногах, сводах стопы и подошвах.

[0063] Как и SCORAD, метод TIS представляет собой метод определения степени тяжести АД, включающий оценку экскориаций по шкале от нулевой (оценка=0), легкой (оценка=1), средней (оценка=2) или тяжелой (оценка=3) на основании наличия и интенсивности экскориаций на наиболее репрезентативном участке экскориации. Репрезентативным участком экскориации является участок, содержащий экскориацию(экскориации) средней интенсивности для субъекта. Оценка экскориации, выполненная в соответствии с методом TIS, не включает оценку за фракцию (например, оценку за пол-точки, такую как 0,5, 1,5 или 2,5).

[0064] Чтобы проверить гипотезу о том, что пациенты с АД, которые страдают от царапин на коже из-за зуда, являются подгруппой респондентов, принимающих лечение немолизумабом, для определения эффекта лечения у пациентов с признаками царапин были проанализированы опубликованые данные исследования взрослых с АД от средней до тяжелой степени тяжести, получавших подкожный немолизумаб (Ruzicka, T. et al. N. Engl. J. Med. (2017), 376: 826-35, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки). Пациенты с АД из исследования немолизумаба Ruzicka et al. были разделены на две группы на основе экскориаций кожи: (i) пациенты с АД, имеющие от отсутствующих до легких экскориаций на исходном уровне; и (ii) пациенты с АД, имеющие от средних до тяжелых экскориаций на исходном уровне. Экскориации оценивали согласно методу SCORAD. Параметры исследования были затем повторно проанализированы, сравнивая относительный эффект лечения в каждой популяции, по сравнению с плацебо.

[0065] Исследование немолизумаба Ruzicka et al. представляло собой фазу 2, рандомизированное двойное невидимое плацебо-контролируемое исследование, продолжавшееся 12 недель и включающее 264 пациента (клиническое исследование № NCT01986933). Подходящими пациентами были взрослые с умеренным или тяжелым атопическим дерматитом, который не контролируется адекватно местными способами лечения. Пациенты не были подходящими для участия в исследовании, если у них были активные дерматологические заболевания, сопутствующие АД. Зарегистрированные пациенты получали подкожный немолизумаб или плацебо в дозе 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг или 2,0 мг/кг каждые 4 недели. Некоторые пациенты альтернативно получали дозу 2,0 мг/кг каждые 8 недель. Первичной конечной точкой исследования было улучшение оценки зуда по визуально аналоговой шкале (VAS). Дополнительные конечные точки включали улучшения в поверхности-области тела атопического дерматита и Индекс площади и степени тяжести экземы (EASI). По завершении исследования наибольшее процентное изменение показателя EASI за 12 недель, -42,3%, произошло в группе, получавшей 0,5 мг/кг немолизумаба каждые 4 недели. Эта доза также представляла лучший профиль соотношения «польза/риск» Тем не менее, улучшения в показателях EASI также наблюдались в других дозированных группах (-23,0% в группе 0,1 мг и -40,9% в группе 2,0 мг). Улучшения также наблюдались в шкале VAS для каждой дозы.

[0066] Результаты исследования согласно изобретения Ruzicka et al. немолизумаба представлено в Таблице 1 и Таблице 2 ниже. Оценки зуда по VAS варьируют от 0 (без зуда) до 100 (худший вообразимый зуд) и ежедневно регистрировались пациентами с помощью инструмента электронной отчетности. Отрицательные изменения в оценке по VAS указывают на улучшение. Оценки EASI варьируют от 0 до 72, причем более высокие оценки указывают на худшую степень тяжести заболевания. Оценки совокупной оценки исследователей (IGA) варьируют от 0 (чисто) до 5 (очень тяжелое заболевание) и представлены как процент пациентов в указанной популяции. Сон относится к измерениям сна, которые были записаны с помощью актиграфии, которая документирует движение всего тела и является проверенным способом обнаружения движения для записи измерений сна, включая эффективность сна. Эффективность сна представляет собой общее время сна, деленное на общее время в постели. Оценки дерматологического индекса качества жизни (DLQI) варьируют от 0 до 30, причем более высокие показатели указывают на более низкое качество жизни. Для того, чтобы быть подходящими для исследования Ruzicka et al. пациенты должны были иметь исходный уровень оценки EASI по меньшей мере 10, исходный уровень оценки зуда по VAS по меньшей мере 50 мм и исходный уровень оценки IGA по меньшей мере 3.

[0067] Как показано в Таблице 1, две группы пациентов с АД в исследовании показали сопоставимый уровень зуда, DLQI и эффективности сна. Хотя EASI и IGA не были сбалансированы между двумя группами, как и предполагалось, , потому что на эти два параметра влияет наличие или отсутствие экскориаций.

Таблица 1: Исходные клинические характеристики

ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ Экскориации от отсутствующих до легких Экскориации от умеренных до тяжелых (n=44) (n=220) Зуд по VAS Среднее мм 78,9 78,8 Очень тяжелые (%) 29,5 27,3 DLQI Среднее 13,3 15,1 Эффективность сна Среднее (%) 67,3 66,7 EASI Среднее 20,2 31,3 Умеренные (%) 68,2 26,8 Тяжелые (%) 31,8 61,8 Очень тяжелые (%) 0 11,4 IGA Умеренные (%) 65,9 42,3 Тяжелые (%) 34,1 44,1 Очень тяжелые (%) 0 13,6

[0068] Как показано в Таблице 2, наличие экскориаций повлияло на эффективность лечения немолизумабом у пациентов с АД. Исход лечения через 12 недель улучшился по всем параметрам в популяции пациентов с экскориациями от умеренных до тяжелых. Эти результаты были получены путем сравнения чистого эффекта (эффект немолизумаба - эффект плацебо) между двумя группами. Например, после лечения немолизумабом у пациентов, имеющими экскориации от отсутствующих до легких, наблюдалось улучшение эффективности сна на 13%. Напротив, у пациентов с экскориациями от умеренных до тяжелых отмечалось улучшение эффективности сна на 39%, что в три раза лучше, чем у популяции с экскориациями от отсутствующих до легких.

Таблица 2: Результат лечения

НЕДЕЛЯ 12 Экскориации
от отсутствующих до легких Экскориации
от умеренных до тяжелых Плаце-бо
(n=8) Немолизумаб 0,5 мг/кг
(n=9) Чис-тый эф-фект Чис-тый эф-фект Плаце-бо
(n=35) Немолизумаб 0,5 мг/кг
(n=36) Зуд по VAS Среднее изменение -25 -50,8 -25,8 -35,7 -20,4 -56,1 Среднее уменьшение 32 62,6 30,6 42,1 26,5 68,6 DLQI Среднее изменение -3,9 -5,8 -1,9 -2,6 -3,9 -6,5 Сон Среднее изменение -27,3 -40,8 -13,5 -39,9 -15,2 -55,1 EASI Среднее изменение -9,6 -10 -0,4 -2,1 -10,4 -12,5 Среднее уменьшение 51,3 57 5,7 14,9 31,8 46,7 IGA % успеха 12,5 22,2 9,7 16,6 2,9 19,5

[0069] Данные, представленные в Таблице 2, демонстрируют, что наличие от умеренных до тяжелых экскориаций является биомаркером для прогнозирования эффективности лечения немолизумабом у пациентов с АД.

[0070] Соответственно, в данном документе предоставлены способы идентификации субъекта, страдающего атопическим дерматитом, который, вероятно, отвечает на лечение немолизумабом или его эквивалентом, причем способ включает, состоящий, или состоящий практически из обнаружения одной или нескольких экскориаций кожи у субъекта. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем документе представлены способы определения того, может ли субъект, страдающий атопическим дерматитом, отвечать на лечение немолизумабом или лечение его эквивалентом, включающие, состоящие из, или состоящие практически из обнаружения одной или нескольких экскориаций кожи субъекта. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем документе представлены способы прогнозирования того, может ли субъект, страдающий атопическим дерматитом, отвечать на лечение немолизумабом или лечение его эквивалентом, включающие, состоящие из, или состоящие практически из выявления одной или нескольких экскориаций кожи субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи были вызваны зудом.

[0071] В некоторых вариантах воплощения, способы содержат обнаружение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40, или 50, или более экскориаций кожи. В некоторых вариантах воплощения, степень экскориаций кожи определяют путем определения общей площади пораженной поверхности кожи, количества и/или размера пораженных областей или процента пораженной площади поверхности тела. В некоторых вариантах воплощения, экскориации обнаруживаются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по средней интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации обнаруживаются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными наихудшей (т.е. наиболее серьезной) интенсивности экскориаций. В некоторых вариантах воплощения, средняя интенсивность или наихудшая интенсивность экскориаций обнаруживается на одном или нескольких из следующих участков субъекта: кисти, руки, стопы, ноги, голова, шея, голова и шея, туловище, верхние конечности, нижние конечности, кожа головы, уши, перибуккальные участки, периокулярные участки, лицо, шея, грудь, живот, спина, локти, руки, подмышечные впадины, кисти рук и тыльная сторона запястья, ладони и запястья, ягодицы и пах, подколенное пространство, бедра, ноги, своды стоп и подошвы. В некоторых вариантах воплощения, экскориации обнаруживаются медицинским работником. В некоторых вариантах воплощения, экскориации обнаруживаются субъектом или взрослым опекуном субъекта.

[0072] В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают оценку экскориаций как легких, умеренных или тяжелых, в соответствии со стандартами, описанными в данном документе. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оцениваются как отсутствующие (с оценкой 0), легкие (с оценкой 1), умеренные (с оценкой 2) или тяжелые (с оценкой 3) согласно методу SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS и/или TIS. В предпочтительных вариантах воплощения, экскориации оцениваются в соответствии с методом SCORAD или PO-SCORAD. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оцениваются медицинским работником. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оцениваются субъектом или взрослым опекуном субъекта.

[0073] В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают идентификацию субъекта, который с большой вероятностью отвечает на лечение немолизумабом или его эквивалентом, если обнаруживаются экскориации, которые оцениваются как умеренные или тяжелые. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают определение того, что субъект, страдающий атопическим дерматитом, вероятно, отвечает на лечение немолизумабом или лечение его эквивалентом, если обнаруживаются экскориации, которые оцениваются как умеренные или тяжелые. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают прогнозирование того, что субъект, страдающий атопическим дерматитом, вероятно, отвечает на лечение немолизумабом или лечение его эквивалентом, включая, если обнаруживаются экскориации, которые оцениваются как умеренные или тяжелые.

[0074] В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают идентификацию субъекта, который вряд ли ответит на лечение немолизумабом или его эквивалентом, если не обнаружено никаких экскориаций, оцененных как отсутствующие или легкие. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают определение того, что субъект, страдающий атопическим дерматитом, вряд ли будет отвечать на лечение немолизумабом или лечение его эквивалентом, если не обнаружено ни одной экскориации, оцененной как отсутствующая или легкая. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают прогнозирование того, что субъект, страдающий атопическим дерматитом, вряд ли будет отвечать на лечение немолизумабом или его лечение его эквивалентом, включая, если не выявлено ни одной экскориации, оцененной как отсутствующая или легкая.

Фармацевтические композиции

[0075] В настоящем документе представлены фармацевтические композиции для применения при лечении атопического дерматита у субъекта, у которого определена одна или более экскориаций кожи, причем композиция содержит, состоит из, или практически состоит из немолизумаба или его эквивалента. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим средствам для лечения АД, которые содержат немолизумаб или его эквивалент в качестве активного ингредиента.

[0076] В некоторых вариантах воплощения, экскориации были ранее обнаружены и/или оценены медицинским работником, субъектом или взрослым опекуном субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оценивали в соответствии с одним или несколькими методами SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS и/или TIS. В предпочтительном варианте воплощения, экскориации оценивали по методу SCORAD или PO-SCORAD. В некоторых вариантах воплощения, экскориации характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения, экскориации имеют оценку от 2 до 3. В некоторых вариантах воплощения, у субъекта нет экскориаций кожи, которые оцениваются как отсутствующие или легкие. В некоторых вариантах воплощения, экскориации не имеют оценки от 0 до 1. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи являются не легкими. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по средней интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по наихудшей интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи были вызваны зудом. В некоторых вариантах воплощения, субъект имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40, или 50, или более экскориаций кожи, которые характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0077] Фраза «включает немолизумаб или его эквивалент в качестве активного ингредиента» означает, что композиция включает немолизумаб или его эквивалент в качестве по меньшей мере одного из активных ингредиентов и не ограничивает долю антитела. Кроме того, терапевтические средства для лечения АД в настоящем изобретении могут также включать в сочетании с немолизумабом или его эквивалентом другие ингредиенты, которые усиливают лечение АД. Например, композиция может содержать один или более ингибиторов кальциневрина (например, местный ингибитор кальциневрина), смягчающие средства, местные стероиды, такие как местные глюкокортикоиды, и пероральные антигистаминные препараты.

[0078] Фармацевтические композиции немолизумаба или его эквивалента, по настоящему изобретению, могут быть приготовлены в виде составов, в соответствии со стандартными способами (см., например, Remington's Pharmaceutical Science, Mark Publishing Company, Истон, США). В некоторых вариантах воплощения, фармацевтические композиции содержат носитель и/или добавку. В некоторых вариантах воплощения, носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Например, в некоторых вариантах воплощения, фармацевтическая композиция содержит одно или более поверхностно-активных веществ (например, ПЭГ и Твин), наполнители, антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту), красители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, буферные средства (например, фосфорная кислота, лимонная кислота и другие органические кислоты), хелатирующие средства (например, ЭДТА), суспендирующие средства, изотонизирующие средства, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, катализаторы текучести, корригенты, легкую безводную кремниевую кислоту, лактозу, кристаллическую целлюлозу, маннит, крахмал, кармелозу кальция, кармелозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливинилпирролидон, желатин, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло 60, сахарозу, карбоксиметилцеллюлозу и соль кукурузы, кукурузный крахмал. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтическая композиция содержит один или более других низкомолекулярных полипептидов, белков, таких как сывороточный альбумин, желатин и иммуноглобулин, и аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин и лизин.

[0079] Когда немолизумаб или его эквивалент готовят в виде водного раствора для инъекций, немолизумаб или его эквивалент можно растворить в изотоническом растворе, содержащем, например, физиологический раствор, декстрозу или другие адъюванты. Адъюванты могут включать, например, D-сорбит, D-маннозу, D-маннит и хлорид натрия. Кроме того, соответствующие солюбилизирующие средства, например спирты (например, этанол), полиспирты (например, пропиленгликоли и ПЭГ) и неионные детергенты (полисорбат 80 и HCO-50) могут использоваться одновременно.

[0080] При необходимости, немолизумаб или его эквивалент может быть инкапсулирован в микрокапсулы (микрокапсулы, изготовленные из гидроксиметилцеллюлозы, желатина, полиметилметакрилата и тому подобное) и превращен в компоненты коллоидных систем доставки лекарств (липосомы, микросферы альбумина, микроэмульсии, нано-частицы и нанокапсулы) (например, см. “Remington's Pharmaceutical Science 16th edition” &, Oslo Ed. (1980)). Кроме того, известны способы изготовления лекарств с замедленным высвобождением, и они могут применяться для немолизумаба или его эквивалента (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. (1981) 15, 167-277; Langer, Chem. Tech. (1982) 12, 98-105; патент США № 3773919; заявка на Европейский патент (EP) № 58481; Sidman et al., Biopolymers (1983) 22, 547-56; EP 133,988).

[0081] Фармацевтические композиции, по настоящему изобретению, можно вводить перорально или парентерально, но предпочтительно вводить парентерально. В частности, фармацевтические композиции вводят пациентам путем инъекции или введением через кожу. Инъекции включают, например, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции и подкожные инъекции для системного или местного введения. Фармацевтические композиции могут вводиться в места, где воспаление должно быть подавлено, или в участки, окружающие эти места путем местной инфузии или внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтические композиции вводят в месте одной или нескольких экскориаций кожи или в непосредственной близости от места одной или нескольких экскориаций кожи.

[0082] Способы введения могут быть надлежащим образом подобраны в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза для однократного введения может быть выбрана, например, в пределах от 0,0001 до 100 мг активного ингредиента на кг массы тела. Альтернативно, например, когда вещества вводят пациентам-людям, дозу активного ингредиента можно выбирать в диапазоне от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах воплощения, композиция составлена для введения дозы немолизумаба или его эквивалента, содержащей, например, от приблизительно 0,01 до 50 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг/кг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,15 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,6 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, от приблизительно 0,25 мг/кг до приблизительно 0,75 мг/кг, от приблизительно 0,4 мг/кг до приблизительно 0,8 мг/кг, от приблизительно 0,4 мг/кг до приблизительно 1,8, от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 мг/кг, от приблизительно 0,8 до приблизительно 2,2 мг/кг, от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг/кг, от приблизительно 1 до приблизительно 3,5 мг/кг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 4 мг/кг, от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 10 до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг/кг, от приблизительно 25 до приблизительно 75 мг/кг, от приблизительно 50 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг или от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг массы тела. В предпочтительных вариантах воплощения, доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мг/кг, от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 мг/кг или от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения, доза составляет приблизительно 0,01 мг/кг, приблизительно 0,02 мг/кг, приблизительно 0,03 мг/кг, приблизительно 0,04 мг/кг, приблизительно 0,05 мг/кг, приблизительно 0,06 мг/кг, приблизительно 0,07 мг/кг, приблизительно 0,08 мг/кг, приблизительно 0,09 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,2 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,6 мг/кг, приблизительно 0,7 мг/кг, приблизительно 0,8 мг/кг, приблизительно 0,9 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,1 мг/кг, приблизительно 1,2 мг/кг, приблизительно 1,3 мг/кг, приблизительно 1,4 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 1,6 мг/кг, приблизительно 1,7 мг/кг, приблизительно 1,8 мг/кг, приблизительно 1,9 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 2,1 мг/кг, приблизительно 2,2 мг/кг, приблизительно 2,3 мг/кг, приблизительно 2,4 мг/кг, приблизительно 2,5 мг/кг, приблизительно 2,6 мг/кг, приблизительно 2,7 мг/кг, приблизительно 2,8 мг/кг, приблизительно 2,9 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 3,5 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 4,5 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 7 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 9 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг, приблизительно 25 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 75 мг/кг, приблизительно 100 мг/кг, приблизительно 500 мг/кг или приблизительно 1,000 мг/кг. В конкретных вариантах воплощения, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг или приблизительно 2,5 мг/кг. В предпочтительном варианте воплощения, доза составляет приблизительно 0,5 мг/кг.

[0083] В некоторых вариантах воплощения, доза для однократного введения может быть выбрана, например, в пределах от 1 до 100 мг активного ингредиента (т.е. немолизумаба или его эквивалента) или, более конкретно, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 80 мг, от приблизительно 25 до приблизительно 70 мг или от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг. Например, в некоторых вариантах воплощения, доза для однократного введения может составлять приблизительно 1 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 95 мг или приблизительно 100 мг.

[0084] В некоторых вариантах воплощения, доза для однократного введения может изменяться со временем. Например, субъект может получить начальную «нагрузочную дозу (дозы)», которая выше, чем «поддерживающая доза (дозы)», вводимая впоследствии. В некоторых вариантах воплощения, субъекту можно вводить одну или более начальных нагрузочных доз 60 мг немолизумаба (или его эквивалента) с последующими поддерживающими дозами 30 мг. В других вариантах воплощения, начальная доза и последующие дозы могут быть одинаковыми. Например, начальная доза и последующие дозы могут составлять 60 мг. В любом из этих вариантов воплощения, антитело (немолизумаб или его эквивалент) можно вводить субъекту со вторым активным агентом или без него, таким как местный стероид или местный ингибитор кальциневрина.

Способы лечения

[0085] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы селективного лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего одну или более экскориаций кожи, способ, включающий, состоящий или состоящий практически из введения эффективного количества немолизумаба или его эквивалента субъекту.

[0086] В некоторых вариантах воплощения, экскориации были ранее обнаружены и/или оценены медицинским работником, субъектом или взрослым опекуном субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оценивали в соответствии с одним или несколькими методами SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS и/или TIS. В предпочтительном варианте воплощения, экскориации оценивали по методу SCORAD или PO-SCORAD. В некоторых вариантах воплощения, экскориации характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения, экскориации имеют оценку от 2 до 3. В некоторых вариантах воплощения, у субъекта нет экскориаций кожи, которые оцениваются как отсутствующие или легкие. В некоторых вариантах воплощения, экскориации не имеют оценки от 0 до 1. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи являются не легкими. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по средней интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по наихудшей интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи были вызваны зудом. В некоторых вариантах воплощения, субъект имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40, или 50, или более экскориаций кожи, которые характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0087] «Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения полезных или желаемых результатов, таких как уменьшение по меньшей мере одного или нескольких симптомов АД и/или зуда. В контексте данного документа, эффективное количество будет также включать количество, достаточное для того, чтобы задержать развитие АД и/или зуда, изменить течение симптомов АД и/или зуда (например, эффективность сна) или обратить вспять симптом АД и/или зуда. Таким образом, невозможно указать точное «эффективное количество». Однако для любого конкретного случая соответствующее «эффективное количество» может быть определено специалистом в данной области техники с использованием только обычных экспериментов.

[0088] Эффективное количество можно вводить в одном или нескольких введениях, применениях или дозировках. Такая доставка зависит от ряда показателей, включая период времени, в течение которого должна использоваться отдельная единица дозы, биодоступность терапевтического средства, путь введения и т.д. Однако понятно, что конкретные уровни дозы терапевтических средств, по настоящему изобретению, для любого конкретного субъекта зависят от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств и тяжесть конкретного расстройства, подвергаемого лечению, и форму введения. Дозы лечения, как правило, могут быть подобраны для оптимизации безопасности и эффективности. Дозировка может быть определена лечащим врачом и модифицироваться при необходимости, чтобы удовлетворить наблюдаемые эффекты лечения. Как правило, взаимосвязь доза-эффект из тестов in vitro и/или in vivo первоначально может обеспечить полезное руководство по правильным дозам для введения пациенту. В целом, желательно вводить количество соединения, которое эффективно для достижения сывороточного уровня, соразмерного с концентрациями, которые оказались эффективными in vitro. Определение этих параметров хорошо известно специалистам в данной области. Эти соображения, а также эффективные составы и процедуры введения хорошо известны в данной области и описаны в стандартных учебниках.

[0089] В некоторых вариантах воплощения, доза немолизумаба или его эквивалента, вводимая субъекту, находится в диапазоне от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах воплощения, доза немолизумаба или его эквивалента составляет от приблизительно 0,01 до 50 мг/кг, приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,05 мг/кг до 0,15 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,6 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 0,25 мг/кг до приблизительно 0,75 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг до приблизительно 0,8 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг до приблизительно 1,8 мг/кг, приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 мг/кг, приблизительно 0,8 мг/кг до приблизительно 2,2 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 3,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 25 мг/кг до приблизительно 75 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг или приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг или приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг массы тела. В предпочтительных вариантах воплощения, доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мг/кг, от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 мг/кг или от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения, доза составляет приблизительно 0,01 мг/кг, приблизительно 0,02 мг/кг, приблизительно 0,03 мг/кг, приблизительно 0,04 мг/кг, приблизительно 0,05 мг/кг, приблизительно 0,06 мг/кг, приблизительно 0,07 мг/кг, приблизительно 0,08 мг/кг, приблизительно 0,09 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,2 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,6 мг/кг, приблизительно 0,7 мг/кг, приблизительно 0,8 мг/кг, приблизительно 0,9 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,1 мг/кг, приблизительно 1,2 мг/кг, приблизительно 1,3 мг/кг, приблизительно 1,4 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 1,6 мг/кг, приблизительно 1,7 мг/кг, приблизительно 1,8 мг/кг, приблизительно 1,9 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 2,1 мг/кг, приблизительно 2,2 мг/кг, приблизительно 2,3 мг/кг, приблизительно 2,4 мг/кг, приблизительно 2,5 мг/кг, приблизительно 2,6 мг/кг, приблизительно 2,7 мг/кг, приблизительно 2,8 мг/кг, приблизительно 2,9 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 3,5 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 4,5 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 7 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 9 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг, приблизительно 25 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 75 мг/кг, приблизительно 100 мг/кг, приблизительно 500 мг/кг или приблизительно 1,000 мг/кг. В конкретных вариантах воплощения, эффективное количество немолизумаба или его эквивалента составляет приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг или приблизительно 2,5 мг/кг. В предпочтительном варианте воплощения, доза составляет приблизительно 0,5 мг/кг.

[0090] В некоторых вариантах воплощения, доза для однократного введения может быть выбрана, например, в пределах от 1 до 100 мг активного ингредиента (т.е. немолизумаба или его эквивалента) или, более конкретно, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 80 мг, от приблизительно 25 до приблизительно 70 мг или от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг. Например, в некоторых вариантах воплощения, доза для однократного введения может составлять приблизительно 1 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 95 мг или приблизительно 100 мг.

[0091] В некоторых вариантах воплощения, доза для однократного введения может изменяться со временем. Например, субъект может получить начальную «нагрузочную дозу (дозы)», которая выше, чем «поддерживающая доза (дозы)», вводимая впоследствии. В некоторых вариантах воплощения, субъекту можно вводить одну или более начальных нагрузочных доз 60 мг немолизумаба (или его эквивалента) с последующими поддерживающими дозами 30 мг. В других вариантах воплощения, начальная доза и последующие дозы могут быть одинаковыми. Например, начальная доза и последующие дозы могут составлять 60 мг. В любом из этих вариантов воплощения, антитело (немолизумаб или его эквивалент) можно вводить субъекту со вторым активным агентом или без него, таким как местный стероид или местный ингибитор кальциневрина.

[0092] В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят местным или парентеральным путем. В некоторых вариантах воплощения способов, немолизумаб или его эквивалент вводят подкожно. В некоторых вариантах воплощения, дозу вводят подкожно в или вблизи места одной или нескольких экскориаций.

[0093] В некоторых вариантах воплощения, немолизумаб или его эквивалент вводят ежедневно, через день, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в пять недель, раз в шесть недель, раз в семь недель, раз в восемь недель, раз в девять недель, раз в 10 недель, раз в 11 недель, раз в 12 недель, два раза в год, один раз в год и/или по мере необходимости на основании появления симптомов атопического дерматита или зуда. В предпочтительных вариантах воплощения, немолизумаб или его эквивалент вводят каждые четыре недели или каждые восемь недель.

[0094] В конкретных вариантах воплощения, как доза, так и режим дозирования могут быть определены до начала способа лечения. Например, субъекту можно вводить от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг немолизумаба или его эквивалента один раз каждые две недели (Q2W), один раз каждые три недели (Q3W), один раз каждые четыре недели (Q4W), один раз каждые пять недель (Q5W), один раз каждые шесть недель (Q6W), один раз каждые семь недель (Q7W) или один раз каждые восемь недель (Q8W), отдельно или в комбинации со вторым активным агентом (например, местным стероидом или местным ингибитором кальциневрина). В некоторых вариантах воплощения, субъекту можно вводить начальную нагрузочную дозу немолизумаба или его эквивалента 60 мг и после этого получать поддерживающие дозы 30 мг немолизумаба или его эквивалента один раз каждые четыре недели (Q4W). В некоторых вариантах воплощения, поддерживающие дозы могут вводиться так редко, как один раз каждые восемь недель (Q8W). Такой режим лечения можно назначать с одновременным применением местного стероида или местного ингибитора кальциневрина или без него. В другом варианте воплощения, субъекту можно вводить дозу немолизумаба или его эквивалента 60 мг один раз каждые четыре недели (Q4W) без снижения дозы с течением времени. В некоторых вариантах воплощения, дозы могут вводиться так редко, как один раз каждые восемь недель (Q8W). Такой режим лечения можно назначать с одновременным применением местного стероида или местного ингибитора кальциневрина или без него.

[0095] Альтернативно, дозы для конкретного режима можно вводить в соответствии с весом субъекта (например, мг/кг), а не с предварительно установленной дозой. Например, субъекту можно вводить от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 мг/кг немолизумаба или его эквивалента один раз каждые две недели (Q2W), один раз каждые три недели (Q3W), один раз каждые четыре недели (Q4W), один раз каждые пять недель (Q5W), один раз каждые шесть недель (Q6W), один раз каждые семь недель (Q7W) или один раз каждые восемь недель (Q8W), отдельно или в комбинации со вторым активным агентом (например, местным стероидом или местным ингибитором кальциневрина). В некоторых вариантах воплощения, субъекту можно вводить начальную нагрузочную дозу немолизумаба или его эквивалента 0,1, 0,5 или 2,0 мг/кг, и после этого он получает поддерживающие дозы немолизумаба или его эквивалента один раз в четыре недели (Q4W), которые меньше, чем начальная нагрузочная доза. В некоторых вариантах воплощения, поддерживающие дозы могут вводиться так редко, как один раз каждые восемь недель (Q8W). Такой режим лечения можно назначать с одновременным применением местного стероида или местного ингибитора кальциневрина или без него. В другом варианте воплощения, субъекту можно вводить дозу немолизумаба или его эквивалента 0,1, 0,5 или 2,0 мг/кг один раз каждые четыре недели (Q4W) без снижения дозы с течением времени. В некоторых вариантах воплощения, дозы могут вводиться так редко, как один раз каждые восемь недель (Q8W). Такой режим лечения можно назначать с одновременным применением местного стероида или местного ингибитора кальциневрина или без него.

[0096] В некоторых вариантах воплощения, продолжительность лечения составляет приблизительно одного дня, приблизительно одной недели, приблизительно двух недель, приблизительно трех недель, приблизительно четырех недель, приблизительно пяти недель, приблизительно шести недель, приблизительно семи недель, приблизительно восьми недель, приблизительно девяти недель, приблизительно 10 недель, приблизительно 11 недель, приблизительно 12 недель, приблизительно 13 недель, приблизительно 14 недель, приблизительно 15 недель, приблизительно 16 недель, приблизительно 17 недель, приблизительно 18 недель, приблизительно 19 недель, приблизительно 20 недель, приблизительно 24 недель, приблизительно 30 недель, приблизительно 36 недель, приблизительно 40 недель, приблизительно 48 недель, приблизительно 50 недель, приблизительно одного года, приблизительно двух лет, приблизительно трех лет, приблизительно четырех лет, приблизительно пяти лет или по мере необходимости на основании появления симптомов атопического дерматита. В предпочтительных вариантах воплощения, продолжительность лечения составляет от приблизительно 12 недель до приблизительно 24 недель, от приблизительно 12 до приблизительно 36 недель, от приблизительно 12 до приблизительно 48 недель или от приблизительно 24 до приблизительно 36 недель.

[0097] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены применения немолизумаба или его эквивалента при изготовлении лекарственного средства для лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего одну или более экскориаций кожи. В некоторых вариантах воплощения, экскориации были ранее обнаружены и/или оценены медицинским работником, субъектом или взрослым опекуном субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оценивали в соответствии с одним или несколькими методами SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS и/или TIS. В предпочтительном варианте воплощения, экскориации оценивали по методу SCORAD или PO-SCORAD. В некоторых вариантах воплощения, экскориации характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения, экскориации имеют оценку от 2 до 3. В некоторых вариантах воплощения, у субъекта нет экскориаций кожи, которые оцениваются как отсутствующие или легкие. В некоторых вариантах воплощения, экскориации не имеют оценки от 0 до 1. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи являются не легкими. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по средней интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по наихудшей интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи были вызваны зудом. В некоторых вариантах воплощения, субъект имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40, или 50, или более экскориаций кожи, которые характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0098] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы лечения пациента с атопическим дерматитом, причем этот способ включает, состоит из, или состоит практически из: (а) обследования пациента с атопическим дерматитом на наличие экскориаций кожи; и (б) лечения пациента, обследованного на стадии (а), путем введения эффективного количества немолизумаба или его эквивалента. В некоторых вариантах воплощения, пациент, обследованный на стадии (а), имеет экскориации кожи. В некоторых вариантах воплощения, скрининг включает обнаружение и/или оценку экскориаций. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оцениваются в соответствии с одним или несколькими методами SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS и/или TIS. В предпочтительном варианте воплощения, экскориации оцениваются в соответствии с методом SCORAD или PO-SCORAD. В некоторых вариантах воплощения, экскориации характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения, экскориации имеют оценку от 2 до 3. В некоторых вариантах воплощения, у пациента нет экскориаций кожи, которые оцениваются как отсутствующие или легкие. В некоторых вариантах воплощения, экскориации не имеют оценки от 0 до 1. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи являются не легкими. В некоторых вариантах воплощения экскориации обнаруживаются в конкретной области или участке кожи пациента, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по средней интенсивности экскориаций пациента. В некоторых вариантах воплощения, экскориации обнаруживаются в конкретной области или участке кожи пациента, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по наихудшей интенсивности экскориаций пациента. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи были вызваны зудом. В некоторых вариантах воплощения, пациент имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 или 50 или более экскориаций кожи, которые характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0099] В соответствии с некоторыми вариантами воплощения, предусмотрены способы улучшения качества сна у субъекта, страдающего атопическим дерматитом и имеющего одну или более экскориаций кожи, причем способ включает введение эффективного количества немолизумаба или его эквивалента субъекту. В некоторых вариантах воплощения, улучшение качества сна определяется путем обнаружения улучшения одного или нескольких из: времени задержки начала сна, общего времени сна, эффективности сна или времени пробуждения после наступления сна. Как описано выше, эффективность сна определяется как количество общего времени сна, деленное на общее время в постели. В некоторых вариантах воплощения, качество сна записывается или определяется одним или несколькими способами: актиграфией, распознаванием движения, видеонаблюдением и/или самоотчетностью. В некоторых вариантах воплощения, экскориации были ранее обнаружены и/или оценены медицинским работником, субъектом или взрослым опекуном субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации оценивали в соответствии с одним или несколькими методами SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS и/или TIS. В предпочтительном варианте воплощения, экскориации оценивали по методу SCORAD или PO-SCORAD. В некоторых вариантах воплощения экскориации характеризуются степенью от умеренных до тяжелых. В некоторых вариантах воплощения, экскориации имеют оценку от 2 до 3. В некоторых вариантах воплощения, у субъекта нет экскориаций кожи, которые оцениваются как отсутствующие или легкие. В некоторых вариантах воплощения, экскориации не имеют оценки от 0 до 1. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи являются не легкими. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по средней интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, оцененные экскориации являются в конкретной области или участке кожи субъекта, который содержит экскориации, которые являются репрезентативными по наихудшей интенсивности экскориаций субъекта. В некоторых вариантах воплощения, экскориации кожи были вызваны зудом. В некоторых вариантах воплощения, субъект имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40, или 50, или более экскориаций кожи, которые характеризуются степенью от умеренных до тяжелых.

[0100] Успешность лечения с помощью немолизумаба или его эквивалента может быть определена или оценена путем выявления улучшения, уменьшения, абляции или уменьшения интенсивности АД, зуда или одного или нескольких симптомов каждого из них. Например, успех может быть определен путем выявления улучшения одного или нескольких из следующих показателей: количества экскориаций кожи, интенсивности экскориаций кожи, оценки экскориаций, оценки зуда субъекта по VAS, оценки DLQI субъекта, эффективности сна, латентности начала сна, общего времени сна, пробуждения после наступления сна, процента площади пораженной поверхности тела, оценки EASI субъекта, оценки IGA субъекта, степени или величины сухой кожи, частоты или наличия зуда, выраженности зуда, покраснения кожи, частоты приподнятых бугорков, степени или величины утолщенной кожи, степени или величины потрескавшейся кожи, степени или величины чешуйчатой кожи, степени или величины содранной кожи, степени или величины чувствительности кожи и/или степени или величины опухшей кожи. В некоторых вариантах воплощения, успех не зависит от того, считается ли АД и/или зуд «излеченным» или «вылеченным», а также от того, все ли симптомы устранены.

ПРИМЕР

[0101] Было проведено рандомизированное двойное невидимое плацебо-контролируемое исследование с выявлением дозы для оценки долгосрочной эффективности и безопасности непрерывного подкожного приема немолизумаба при введении каждые четыре недели (Q4W) или каждые 8 недель (Q8W) у пациентов с атопическим дерматитом от умеренного до тяжелого, который недостаточно контролировался местными способами лечения. Исследование было опубликовано в Kabashima, et al., J Allergy Clin Immunol (2018) 142 (4) 1121, публикация которого, включая фигуры, полностью включена в данный документ посредством ссылки. В первичном анализе конечной точки, немолизумаб, вводимый каждые 4 недели (Q4W), значительно улучшал зуд, по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе, что оценивалось с использованием визуальной аналоговой шкалы зуда (VAS). Процентное снижение оценок зуда по VAS на минус 44% в группе 0,1 мг/кг, минус 60% в группе 0,5 мг/кг и минус 63% в группе 2,0 мг/кг было зарегистрировано, по сравнению с минус 21% в группе плацебо (P меньше 0,01 для всех сравнений). Улучшение тяжести заболевания АД и поражения поверхности тела, а также нарушения сна также наблюдались на 12 неделе, по сравнению с плацебо.

Способы

[0102] План исследования. Это исследование было выполнено в 2 частях (ФИГ. 4). В части А немолизумаб представлял собой 12-недельный анализ 4 режимов приема немолизумаба, 0,1, 0,5 или 2,0 мг/кг, вводимого подкожно Q4W, и 2,0 мг/кг, вводимого подкожно Q8W, или плацебо, вводимых подкожно Q4W. После завершения части A пациенты вступили в фазу двойного невидимого дополнения фазы и продолжали получать немолизумаб в ранее назначенной дозе в течение еще 52 недель (недели 12-64, часть B). Пациенты, рандомизированные ранее в плацебо группе в части A, были повторно рандомизированы в группу немолизумаба (0,1, 0,5 или 2,0 мг/кг подкожно Q4W) в часть B в соотношении 1:1:1 с использованием централизованной интерактивной голосовой или онлайн-системы ответа (пациенты, получавшие плацебо, не были повторно рандомизированы на немолизумаб 2,0 мг/кг Q8W). Все пациенты должны были войти в Часть B в течение 7 дней после последнего прохождения в Части A. Для поддержания невидимости в Части B, группа мониторинга исследования, персонал исследовательской площадки и другой персонал исследовательской площадки/компании оставались слепыми в отношении распределения лечения до тех пор, пока окончательная база данных после окончания исследования была заблокирована. Исследование проводилось в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Для каждого исследовательского центра было получено одобрение местного комитета по этике или институциональной контрольной комиссии. Всеми пациентами было предоставлено письменное информированное согласие.

[0103] Популяция для исследования. Ключевые критерии включения описаны на ФИГ. 4. Пациенты должны были завершить период лечения по части А и предоставить письменное информированное согласие на участие в продлении фазы для входа в часть B.

[0104] Процедуры исследования. В части B исследования пациенты получали лечение одной из трех доз немолизумаба (0,1, 0,5 или 2,0 мг/кг), вводимого подкожно Q4W, или немолизумаба 2,0 мг/кг, вводимого подкожно Q8W в течение 52 недель. Для поддержания состояния невидимости пациентам, получавшим немолизумаб Q8W, вводили плацебо на 12 неделе (последний визит для части А), немолизумаб на 16 неделе, а затем чередующиеся дозы плацебо и немолизумаба. Пациентам было разрешено использовать смягчающие средства, местное лечение (например, глазные капли), умеренные местные глюкокортикостероиды (включая преднизолон), местные ингибиторы кальциневрина и антигистаминные препараты (исключая неселективные антигистаминные препараты H1). Пациентам с незначительным улучшением или без улучшения оценок зуда по VAS (диапазон от 0 мм [без зуда] до 100 мм [наихудший вообразимый зуд]) и со статическими оценками совокупной оценки исследователей (sIGA) (диапазон от 0 [чисто] до 5 [очень тяжелое заболевание]), по мнению исследователя, было разрешено использовать «мощный» местный глюкокортикостероид, такой как мометазона фуроат 0,1%, в качестве резервной терапии в части А (на или после 4-й недели) и «мощный» или «очень мощный» местный глюкокортикостероид, такой как пропионат клобетазола 0,05%, в части B.

[0105] Оценка исследований. Оценки исходных уровней пациентов, повторно рандомизированных из плацебо в группу немолизумаба в части B, были выполнены при заключительном посещении части A или при отдельном посещении. Пациенты приходили на исследовательские визиты Q4W с 12-й до 64-й недели и последующий визит для оценки безопасности через 12 недель (± 5 дней) после последней дозы исследуемого препарата. Для согласованности пациенты оценивались одним и тем же экспертом по оценке (когда это возможно) во всех посещениях. Была проведена подготовка экспертов по оценке для минимизации различий между участками и между исследователями. Оценки эффективности проводили Q4W с 16 по 64 неделю и во время визита отмены как можно скорее после прекращения приема препарата. Оценку зуда по VAS, по вербальной оценочной шкале зуда (VRS; которая измеряет интенсивность зуда по шкале от 0 [без зуда] до 4 [очень сильный зуд]) и нарушения сна по VAS (которое вариирует от 0 [без потери сна] до 100 [неспособность вообще спать]) пациенты делали каждые 7 дней в течение части В.

[0106] Конечные точки исследования. Первичная конечная точка эффективности, процентное улучшение, по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе в оценке зуда по VAS, были оценены во время части A. Вторичные конечные точки эффективности, оцененные в части B (недели 12-64), включали улучшение, по сравнению с исходными значениями в следующем: оценка зуда по VAS, Индекс площади и степени тяжести экземы (EASI) (диапазон 0-72, с более высокими оценками, указывающими на худшую степень тяжести заболевания), SCORing атопический дерматит (SCORAD; диапазон 0-103, с более высокими оценками, указывающими на более тяжелое заболевание), площадь поверхности тела (BSA) пораженной АД, и оценка нарушения сна по VAS. Вторичные конечные точки также включали долю пациентов с 25, 50 и 75% улучшением, по сравнению с исходным уровнем в оценках зуда VAS и EASI; долю пациентов с 2-балльным или более значительным улучшением, по сравнению с исходным уровнем в оценках sRSA и зуда VRS; и долю пациентов, получающих резервную терапию. Доля пациентов, которые достигли оценки зуда по VAS менее 30 мм (без зуда или с легким зудом), была исследована в ретроспективном анализе. Результаты исследования эффективности в части B включали частоту, продолжительность и количество местного глюкокортикостероида, используемого в качестве резервной терапии, и оценку дерматологического индекса качества жизни (DLQI; измеряется по шкале от 0 до 30, причем более высокие оценки представляют большее ухудшение). В ретроспективном анализе изучалось изменение оценки DLQI на 4 балла или более, которое считалось минимальным клинически значимым различием. Был также оценен долгосрочный профиль безопасности.

[0107] Статистический анализ. Вторичные и исследовательские конечные точки в части B были обобщены с использованием описательной статистики, а в части B не проводили формального статистического сравнения. Подстановки данных для недостающих данных не проводилось. Данные, измеренные во время или после резервной терапии, были включены в анализы. Для анализа эффективности использовали популяцию, предназначенную для лечения, которая включала всех рандомизированных пациентов, которые получили по меньшей мере 1 дозу немолизумаба в части A или B и имели по меньшей мере 1 оценку эффективности после введения дозы. Все пациенты, которые получили по меньшей мере 1 дозу немолизумаба в частях А или В, были включены в анализ безопасности. Анализ эффективности и безопасности проводился отдельно для пациентов, получавших немолизумаб в течение 64-недельного периода исследования (пациентов, рандомизированных на немолизумаб в частях А и В) и пациентов, которые перешли с плацебо на немолизумаб на 12 неделе (пациентов, рандомизированных на плацебо в части А и повторно рандомизированных в немолизумаб в части B).

Результаты

[0108] Всего 264 пациента были рандомизированы в часть А; из них 216 завершили часть A, и 191 участвовали в части B, в том числе 38 были повторно рандомизированы из группы плацебо (см. FIG. 5). Из 191 пациента, участвовавших в части B, 131 (69%) завершили часть B. Наиболее частыми причинами прекращения участия в части B были отстранение пациента от исследования (33/191 [17%]) с последующим отсутствием эффективности (10/191 [5%]) и AEs (8/191 [4%]). Популяция, предназначенная для лечения, включала 248 пациентов (211 пациентов, рандомизированных в группу немолизумаба в части A, и 37 пациентов, повторно рандомизированных в группу немолизумаба, которые получали плацебо в части A [1 повторно рандомизированный пациент не имел оцениваемых данных об эффективности после введения дозы]). Популяция безопасности включала 249 пациентов (211 рандомизированных в немолизумаб в части A и 38 повторно рандомизированных в немолизумаб, которые получали плацебо в части A). В целом, 84% (222/264) пациентов, которые вошли в исследование в Части A или B, завершили наблюдение для оценки безопасности через 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.

[0109] У пациентов отмечался интенсивный зуд на исходном уровне в соответствии с оценкой зуда зрительной аналоговой шкалы (VAS) и заболевание от умеренной до тяжелой степени в соответствии со статической совокупной оценкой исследователей (sIGA), площадью поверхности тела (BSA), пораженной АД, а также оценок индекса площади и степени тяжести экземы (EASI). Средние исходные уровни общего сывороточного IgE приведены в Таблице 3. Наиболее распространенной сопутствующей аллергией в настоящее время был аллергический ринит (n=91), а наиболее частой в истории аллергии была астма (n=34). Демография, исходные характеристики и исходная тяжесть АД среди пациентов, получавших плацебо в Части А, которые были повторно рандомизированы для лечения немолизумабом Q4W в Части В, были сходными между группами.

Таблица 3. Исходные уровни общего сывороточного IgE в популяции, предназначенной для лечения (ITT).

Немолизумаб Плацебо (n=53)∗∗ 0,1 мг/кг Q4W (n=53) 0,5 мг/кг Q4W (n=54) 2,0 мг/кг Q4W (n=52) 2,0 мг/кг Q8W (n=52) Уровни общего сывороточного IgE (кЕд/л) (n=53) (n=53) (n=54) (n=51) (n=52) Среднее 6 338 10 599 5 496 6 247 8 997 SD 11 389 15 919 9 074 17 182 20 433

[0110] Улучшение, по сравнению с исходным уровнем оценки зуда по VAS, наблюдаемое в части A, сохранялось или увеличивалось с 12 до 64 недели у пациентов, рандомизированных для получения немолизумаба в течение 64-недельного периода исследования (см. ФИГ. 6). Наибольшее улучшение в течение всего исследования наблюдалось в группе немолизумаба 0,5 мг/кг (см. Таблицу 4). Доля пациентов, достигших оценки зуда по VAS менее 30 мм, сохранялась до 64 недели (ФИГ. 6B и 4). Среднее ± SD процентное изменение, по сравнению с исходным уровнем в оценке EASI, SCORing по атопическому дерматиту (SCORAD), по шкале BSA и по шкале нарушения сна VAS и доля пациентов с 2-балльным или более значительным улучшением в sIGA или оценкам вербальной шкалы зуда (VRS) также сохранялись или увеличивались с 12 до 64 недели у пациентов, которые получали немолизумаб в части A (ФИГ. 7A-C и Таблица 4 ниже). Примерно две трети (68, 68 и 66%) пациентов в группах немолизумаба Q4W в дозе 0,1; 0,5 и 2,0 мг/кг, соответственно, и почти три четверти (74%) пациентов в группе Q8W с дозой 2,0 мг/кг, которая оставалась на терапии на 64 неделе, имела улучшение оценки EASI на 75% (Таблица 5 ниже).

Таблица 4. Процентное изменение, по сравнению с исходным уровнем во вторичных и исследовательских конечных точках на 12-й и 64-й неделях в популяции, предназначенной для лечения (ITT), которые получали немолизумаб в части A.

Немолизумаб 0,1 мг/кг Q4W (n=53) 0,5 мг/кг Q4W (n=54) 2,0 мг/кг Q4W (n=52) 2,0 мг/кг Q8W (n=52) Процентное изменение в оценке зуда по VAS, среднее±SD Неделя 12 (n=45)−48,6±28,3 (n=45)-66,3±33,7 (n=46)-66,3±29,0 (n=39)-64,1±31,6 Неделя 64 (n=29)−73,0 ± 28,4 (n=26)-89,6±11,2 (n=28)-74,7±28,4 (n=18)-79,1±24,2 Пациенты с оценкой зуда по VAS <30мм,∗ кол. (%) Неделя 12 (n=45)14 (31) (n=45)30 (67) (n=47)29 (62) (n=39)23 (59) Неделя 64 (n=29)22 (76) (n=26)25 (96) (n=28)21 (75) (n=18)14 (78) Процентное изменение в оценке по EASI, среднее±SD Неделя 12 (n=45)-35,1±47,9 (n=46)-47,8±45,4 (n=46)-46,8±35,2 (n=37)-42,1±40,8 Неделя 64 (n=31)-68,5±41,6 (n=28)-75,8±25,4 (n=29)-78,9±24,3 (n=19)-69,3±44,0 Процентное изменение в оценке по SCORAD, среднее±SD Неделя 12 (n=39)-36,4±22,2 (n=40)-42,2±30,7 (n=41)-42,6±27,1 (n=32)-41,9±20,8 Неделя 64 (n=28)-56,6±28,3 (n=23)-64,0±27,7 (n=26)-66,6±19,9 (n=18)-63,1±28,0 Пациенты с ≥2-балльным улучшением в оценке sIGA, кол. (%) Неделя 12 (n=45)12 (27) (n=46)16 (35) (n=46)11 (24) (n=37)7 (19) Неделя 64 (n=31)18 (58) (n=28)18 (64) (n=29)19 (66) (n=19)9 (47) Пациенты с оценкой sIGA 0 или 1, кол. (%) Неделя 12 (n=45)3 (7) (n=46)9 (20) (n=46)8 (17) (n=37)3 (8) Неделя 64 (n=31)11 (35) (n=28)9 (32) (n=29)11 (38) (n=19)6 (32) Процентное изменение в BSA, пораженной АД, среднее±SD Неделя 12 (n=45)-24,5±49,8 (n=46)-25,3±63,4 (n=46)-25,9±44,4 (n=37)-18,6±52,3 Неделя 64 (n=31)-62,5±40,9 (n=28)-66,0±36,4 (n=29)-63,4±40,4 (n=19)-60,5±56,0 Пациенты с ≥2-балльным улучшением в оценке зуда по VRS, кол. (%) Неделя 12 (n=45)10 (22) (n=44)24 (55) (n=46)17 (37) (n=39)21 (54) Неделя 64 (n=29)17 (59) (n=26)20 (77) (n=28)17 (61) (n=18)13 (72) Процентное изменение в оценке нарушения сна по VAS, среднее±SD Неделя 12 (n=45)-56,9±34,4 (n=44)-67,8±42,5 (n=46)-62,0±52,2 (n=39)-66,9±34,4 Неделя 64 (n=29)-81,5±31,9 (n=26)-92,2±11,9 (n=28)-72,5±38,1 (n=18)-79,5±32,2 Пациенты с ≥4-балльным уменьшением в оценке DLQI,∗ кол. (%) Неделя 12 (n=43)31 (72) (n=44)27 (61) (n=44)34 (77) (n=37)25 (68) Неделя 64 (n=30)28 (93) (n=27)22 (81) (n=28)25 (89) (n=18)15 (83)

* Ретроспективный анализ

Таблица 5. Пациенты с 25%, 50% и 75% улучшением, по сравнению с исходными уровнями оценок зуда по VAS и EASI на 12 неделе и 64 неделе для популяции, предназначенной для лечения (ITT), которая получала немолизумаб в части A (данные представлены в процентном выражении). Включает данные после резервной терапии.

Конечная точка Немолизумаб 0,1 мг/кг Q4W (n=53) 0,5 мг/кг Q4W (n=54) 2,0 мг/кг Q4W (n=52) 2,0 мг/кг Q8W (n=52) Неделя 12 Неделя 64 Неделя 12 Неделя 64 Неделя 12 Неделя 64 Неделя 12 Неделя 64 Зуд по VAS (n=45) (n=29) (n=45) (n=26) (n=46) (n=28) (n=39) (n=18) 25% 35 (78) 26 (90) 38 (84) 26 (100) 42 (91) 26 (93) 33 (85) 17 (94) 50% 22 (49) 23 (79) 32 (71) 26 (100) 31 (67) 22 (79) 29 (74) 16 (89) 75% 8 (18) 19 (66) 24 (53) 24 (92) 21 (46) 19 (68) 18 (46) 14 (78) EASI (n=45) (n=31) (n=46) (n=28) (n=46) (n=29) (n=37) (n=19) 25% 27 (60) 27 (87) 32 (70) 28 (100) 34 (74) 27 (93) 27 (73) 17 (89) 50% 21 (47) 23 (74) 25 (54) 20 (71) 22 (48) 26 (90) 16 (43) 15 (79) 75% 13 (29) 21 (68) 18 (39) 19 (68) 11 (24) 19 (66) 8 (22) 14 (74)

[0111] У пациентов, которые получали плацебо в части A и переключались на немолизумаб на 12 неделе, ответ на лечение по шкале зуда VAS наблюдался к 16 неделе (т.е. через 4 недели после перехода на активное лечение) и сохранялся в течение 64 недели (1 год после переключения для активного лечения, см. Таблицу 6 ниже). Как правило, среднее ± SD процентное изменение от исходного уровня 12 недели до 16 недели по шкале SCORAD, по шкале EASI, по шкале BSA и по шкале нарушения сна VAS указывает на улучшение, которое сохранялось или увеличивалось с 16 до 64 недели (см. Таблицу 6). Однако, эти данные были искажены исключением значений небольшого числа пациентов, включенных в каждую группу, с высокой степенью вариабельности, наблюдаемой при каждом визите (см. Таблицу 6).

Таблица 6. Процентное изменение, по сравнению с исходным уровнем (12 неделя) во вторичных и исследовательских конечных точках на 16 неделе (4 недели после первой дозы немолизумаба в части B) и на 64-й неделе для популяции, предназначенной для лечения (ITT), получавшей плацебо в части A (включает данные после резервной терапии).

Конечная точка Пациенты повторно рандомизированы с плацебо на немолизумаб в части B 0,1 мг/кг Q4W (n=12) 0,5 мг/кг Q4W (n=12) 2,0 мг/кг Q4W (n=13) Процентное изменение в оценке зуда по VAS, среднее±SD Неделя 16 (n=12)-33,3±35,4 (n=12)-39,3±33,1 (n=13)-55,5±30,3 Неделя 64 (n=8)-44,7±32,0 (n=5)-41,3±64,2 (n=6)-47,5±72,7 Процентное изменение в оценке по EASI, среднее±SD Неделя 16 (n=12)-5,9±45,2 (n=12)-27,8±33,6 (n=11)30,4±156,5 Неделя 64 (n=8)-62,7±19,4 (n=7)6,3±171,2 (n=7)-52,9±65,2 Процентное изменение в оценке по SCORAD, среднее±SD Неделя 16 (n=10)-12,3±19,2 (n=11)-22,5±25,5 (n=11)-21,6±34,4 Неделя 64 (n=6)-40,6±17,9 (n=6)-9,3±86,5 (n=7)-46,2±60,9 Процентное изменение в BSA, пораженной АД, среднее±SD Неделя 16 (n=12)30,1±134,9 (n=12)-6,2±28,1 (n=11)21,4±100,2 Неделя 64 (n=8)-33,0±29,6 (n=7)-50,4±59,4 (n=7)-64,6±42,0 Процентное изменение в нарушении сна по VAS, среднее±SD Неделя 16 (n=12)-20,5±41,0 (n=12)-46,6±40,1 (n=13)-52,5±33,9 Неделя 64 (n=8)-47,2±34,8 (n=5)9,4±162,0 (n=6)-72,5±30,4 Доля пациентов с ≥4-балльным уменьшением в оценке DLQI, ∗ кол. (%) Неделя 16 (n=12)6 (50) (n=12)8 (67) (n=12)10 (83) Неделя 64 (n=8)6 (75) (n=7)8 (86) (n=8)8 (100)

* Ретроспективный анализ

[0112] У пациентов, рандомизированных для получения немолизумаба в течение 64-недельного периода исследования, средняя продолжительность местного применения глюкокортикостероидов была ниже с увеличением дозы немолизумаба на уровне или более 0,5 мг/кг, начиная с 27,0 недель (диапазон 1-62 недели) в группе Q4W 0,1-мг/кг до 8,0 недель (диапазон 1-57 недель) и 7,5 недель (диапазон 1-59 недель) в группах Q4W 0,5 и 2,0 мг/кг, соответственно, и 3,0 недели (диапазон 1- 48 недель) в группе Q8W 2,0 мг/кг (см. Таблицу 7).

Таблица 7. Продолжительность использования и кумулятивная доза местных глюкокортикостероидов в течение всего периода исследования от исходного (*) до эндо-лечения в общем и по мощности (*) у популяции, предназначенной для лечения, которая получала немолизумаб в части A (данные представлены в виде средних значений).

Применение местного глюкокортикостероида† Немолизумаб 0,1мг/кгQ4W (n=53) 0,5мг/кгQ4W (n=54) 2,0мг/кгQ4W (n=52) 2,0мг/кгQ8W (n=52) В общем (n=18) (n=17) (n=20) (n=11) Продолжительность применения (нед) 27,0 (1-62) 8,0 (1-57) 7,5 (1-59) 3,0 (1-48) Примененное кумулятивное количество (г) 137,4 (2-2 245) 60,7 (2-822) 55,8 (1-1 174) 44,7 (10-250) По мощности Очень мощный (n=1) (n=2) (n=0) (n=0) Продолжительность применения (нед) 1,0 40,0 (40-40) - - Примененное кумулятивное количество (г) 1,9 129,1 (60-198) - - Мощный (n=13) (n=9) (n=12) (n=7) Продолжительность применения (нед) 14,0 (2-62) 4,0 (1-23) 5,5 (1-24) 3,0 (1-4) Примененное кумулятивное количество (г) 72,0 (24-1 015) 19,2 (2-38) 21,2 (1-166) 32,8 (12-200) Умеренной мощности (n=9) (n=8) (n=6) (n=4) Продолжительность применения (нед) 24,0 (3-62) 6,0 (2-51) 6,0 (1-59) 2,5 (2-4) Примененное кумулятивное количество (г) 70,2 (3-214) 63,2 (6-586) 50,7 (2-1 174) 7,1 (2-39) Слабый (n=3) (n=5) (n=4) (n=4) Продолжительность применения (нед) 28,0 (21-52) 23,0 (1-36) 9,0 (4-13) 3,5 (1-9) Примененное кумулятивное количество (г) 581,0 (96-620) 41,5 (6-635) 108,1 (18-271) 11,6 (2-80) Неизвестно (n=4) (n=5) (n=2) (n=3) Продолжительность применения (нед) 22,5 (3-52) 8,0 (3-52) 50,5 (49-52) 29,0 (4-48) Примененное кумулятивное количество (г) 87,4 (33-2 218) 9,5 (2-320) 415,8 (89-743) 100,0 (45-105)

†Мощность местных глюкокортикостероидов, как определено Национальным институтом здравоохранения и клинического совершенствования (см. Atopic eczema in children. Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years. Clinical guideline. 2007.

*Значения исходного уровня недоступны (ноль), поскольку пациентам не разрешалось использовать мощные или очень мощные местные глюкокортикостероиды в течение 2 недель до рандомизации или легкие или умеренной мощности местные глюкокортикостероиды в течение 1 недели до рандомизации. Использование местных глюкокортикостероидов не разрешалось в течение части А исследования, за исключением случаев, когда проводилась неотложная терапия на 4 неделе или позже.

[0113] Средняя кумулятивная доза местной терапии глюкокортикостероидами также была ниже при увеличении дозы немолизумаба до 0,5 мг/кг или более, от 137,4 г (диапазон 2-2 245 г) в группе Q4W 0,1 мг/кг до 60,7 г (диапазон 2-822 г), 55,8 г (диапазон 1-1,174 г) и 44,7 г (диапазон 10-250 г) в группах Q4W 0,5 и 2,0 мг/кг и Q8W 2,0 мг/кг, соответственно (см. Таблицу 7). При этом, среди пациентов наблюдалась высокая степень вариабельности продолжительности и дозы местной терапии глюкокортикостероидами, а количество оцениваемых пациентов в общем числе пациентов, получавших терапию глюкокортикостероидами, было ограниченным (18/30, 17/24 и 20/27 в группах Q4W в дозе 0,1, 0,5 и 2,0 мг/кг, соответственно, и в группе Q8W в дозе 2,0 мг/кг, соответственно, 11/24). Доля пациентов, получавших «очень мощные» местные глюкокортикостероиды, была одинаковой среди групп, тогда как доля пациентов, получавших «мощные» препараты, была наибольшей в группе с самым низким уровнем немолизумаба Q4W (63% [19/30] в группе 0,1 мг/кг) 42% [10/24] в группе 0,5 мг/кг и 56% [15/27] в группе 2,0 мг/кг). Продолжительность использования и кумулятивная доза местных глюкокортикостероидов у поддающихся оценке пациентов, как правило, была ниже с увеличением дозы для пациентов, получающих «мощные», «умеренно мощные» и «слабые» препараты (см. Таблицу 7); доступные данные были ограничены для «очень мощных» веществ.

[0114] Суммарный показатель по дерматологическому индексу качества жизни (DLQI) постепенно снижался на протяжении всего исследования у пациентов, рандомизированных на немолизумаб Q4W и Q8W, в течение 64-недельного периода, причем большая доля пациентов демонстрировала снижение общего балла на 4 или более баллов на неделе 64, по сравнению с 12-й неделей (ФИГ. 7 и Таблица 4). Аналогичная тенденция наблюдалась у пациентов, получавших плацебо в части А (см. Таблицу 6).

[0115] В целом, никаких новых проблем безопасности не было выявлено после длительного использования Немолизумаба. У пациентов, рандомизированных для получения немолизумаба в течение периода исследования (64 недели), аналогичная пропорция имела, по крайней мере, 1 нежелательное явление (от 83% до 89% пациентов) или, по крайней мере, 1 связанную с лечением нежелательного явления (от 37% до 48%) в течение курса исследования (см. Таблицу 8 ниже). Наиболее распространенными нежелательным явлением у этих пациентов (≥5% пациентов, рандомизированных на немолизумаб в течение всего периода исследования) были назофарингит (27%), обострение АД (25%), повышение креатинфосфокиназы крови (11%), инфекция верхних дыхательных путей (9%), головная боль (8%), периферические отеки (6%) и импетиго (6%). Наиболее распространенными связанными с лечением нежелательных явлений (2% и более пациентов, рандомизированных с немолизумабом в течение всего периода исследования) были обострение АД (8%), инфекция верхних дыхательных путей (4%), ринофарингит (4%), периферические отеки (3%) повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови (3%) и реакция в месте инъекции (2%). Все связанные с лечением нежелательных явлений, кроме назофарингита и реакций в месте инъекции, встречались с несколько большей частотой в группе Q4W 2,0 мг/кг, чем в других группах исследования. Доля пациентов, рандомизированных для получения немолизумаба в течение 64-недельного периода исследования, которые испытывали новообразования нежелательных явлений, со временем уменьшилась, причем большинство нежелательных явлений, зарегистрированных в первые 12 недель исследования (см. Таблицу 9 ниже). Большинство нежелательных явлений во время исследования были легкой или средней интенсивности. Серьезные нежелательные явления возникали у 9 (17%) пациентов, получавших 2,0 мг/кг немолизумаба Q8W против 3-4 (от 6% до 8%) пациентов в группах лечения Q4W (см. Таблицу 8). Шесть серьезных нежелательных явлений, сообщенные у 5 пациентов, были сочтены связанными с изучаемой терапией. У пяти пациентов (1 в группе Q4W 0,5 мг/кг, 2 в группе Q4W 2,0 мг/кг и 2 в группе Q8W 2,0 мг/кг) было 1 серьезное нежелательное явление в виде обострения АД, которое считалось связанным с лечением у 1 пациента.

Таблица 8. Нежелательные явления в течение всего 64-недельного периода исследования у пациентов, рандомизированных на немолизумаб в течение всего периода исследования.

Немолизумаб Плацебо*
(n=53) 0,1 мг/кг Q4W (n=53) 0,5 мг/кг Q4W (n=54) 2,0 мг/кг Q4W (n=52) 2,0 мг/кг Q8W (n=52) Общий период воздействия (пациент-годы) 11,4 45,6 42,4 45,1 35,0 Нежелательные явления Пациенты с 1 и более нежелательными явлениями, кол. 36 47 45 45 42 Общее кол. нежелательных явлений, кол. 105 208 193 211 172 Явление/100 пациент-годов 924,1 455,9 455,1 468,3 491,3 Назофарингит 70 70 68 49 60 Обострение АД 70 42 35 36 34 Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови 26 11 14 31 11 Повышение RTI 62 18 19 20 14 Головная боль - 13 21 11 9 Периферические отеки - 7 7 18 9 Импетиго - 13 7 - 9 Серьезные нежелательные явления Пациенты с 1 и более серьезными нежелательными явлениями, кол. 1 2 2 4 8 Общее кол. серьезных нежелательных явлений 1 2 2 6 10 Явление/100 пациент-годов 8,8 4,4 4,7 13,3 28,6

* Пациенты, которые получали плацебо во время части A

[0116] Доля пациентов, у которых впервые появились серьезные нежелательные явления, была равномерно распределена по продолжительности исследования (см. Таблицу 9 ниже). После коррекции на воздействие лекарственного средства показатели нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений у пациентов, рандомизированных на немолизумаб в течение 64-недельного периода исследования, были выше в группе с 2,0 мг/кг Q8W, чем в группах с 0,1, 0,5 и 2,0 мг/кг Q4W (Таблица 10); однако никакого увеличения специфических нежелательных явлений не наблюдалось. Прекращение исследуемой терапии из-за нежелательных явлений у пациентов, рандомизированных на прием немолизумаба в течение 64-недельного периода исследования, наблюдалось у 7 (13%), 3 (6%), 5 (10%) и 6 (12%) пациентов в группах немолизумаба Q4W в дозе 0,1, 0,5 и 2,0 мг/кг и Q8W в дозе 2,0 мг/кг, соответственно (см. Таблицу 11). Десять пациентов, все в части A, преждевременно прекратили исследование из-за обострения АД.

Таблица 9. Новые нежелательные явления и серьезные нежелательные явления в зависимости от периода времени у пациентов, рандомизированных для получения немолизумаба в течение всего периода исследования (группа безопасности).

Период Любой период 0-12нед >12-24нед >24-36нед >36-48нед >48-64нед Последующее наблюдение Нежелательные явления Немолизумаб, 0,1мг/кг Q4W Кол. пациентов 53 53 41 38 33 32 51 Пациенты с любым нежелательным явлением, кол. (%) 47 (89) 37 (70) 6 (15) 3 (8) 1 (3) - - Немолизумаб, 0,5мг/кг Q4W Кол. пациентов 54 54 38 34 30 30 49 Пациенты с любым нежелательным явлением, кол. (%) 46 (85) 37 (69) 5 (13) 1 (3) - 2 (7) 1 (2) Немолизумаб, 2,0мг/кг Q4W Кол. пациентов 52 52 39 36 33 32 49 Пациенты с любым нежелательным явлением, кол. (%) 45 (87) 39 (75) 2 (5) 1 (3) 2 (6) - - Немолизумаб, 2,0мг/кг Q8W Кол. пациентов 52 52 35 30 25 20 43 Пациенты с любым нежелательным явлением, кол. (%) 43 (83) 38 (73) 1 (3) 3 (10) - - 1 (2) Серьезные нежелательные явления Немолизумаб, 0,1мг/кг Q4W Кол. пациентов 53 53 41 38 33 32 51 Пациенты с любым серьезным нежелательным явлением, кол. (%) 3 (6) 1 (2) - - 1 (3) - 1 (2) Немолизумаб, 0,5мг/кг Q4W Кол. пациентов 54 54 38 34 30 30 49 Пациенты с любым серьезным нежелательным явлением, кол. (%) 3 (6) - - - - 2 (7) 1 (2) Немолизумаб, 2,0мг/кг Q4W Кол. пациентов 52 52 39 36 33 32 49 Пациенты с любым серьезным нежелательным явлением, кол. (%) 4 (8) 3 (6) 1 (3) - - - - Немолизумаб, 2,0мг/кг Q8W Кол. пациентов 52 52 35 30 25 20 43 Пациенты с любым серьезным нежелательным явлением, кол. (%) 9 (17) 4 (8) 2 (6) 1 (3) 1 (4) 1 (5) 1 (2)

Таблица 10. Нежелательные явления с поправкой на возействие представлены как количество явлений на 100 пациентов-лет на основе соотношения наблюдаемого количества явлений к общему количеству пациентов-лет воздействия.

Немолизумаб∗ Плацебо † (n=53) 0,1 мг/кг Q4W (n=53) 0,5 мг/кг Q4W (n=54) 2,0 мг/кг Q4W (n=52) 2,0 мг/кг Q8W (n=52) Общий период воздействия (пациент-годы) 11,4 45,6 42,4 45,1 35,0 Нежелательные явления Пациенты с 1 и более нежелательными явлениями, кол. 36 47 45 45 42 Общее кол. нежелательных явлений, кол. 105 208 193 211 172 Явление/100 пациент-годов 924,1 455,9 455,1 468,3 491,3 Назофарингит 70 70 68 49 60 Обострение АД 70 42 35 36 34 Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови 26 11 14 31 11 Повышение RTI 62 18 19 20 14 Головная боль - 13 21 11 9 Периферические отеки - 7 7 18 9 Импетиго - 13 7 - 9 Серьезные нежелательные явления Пациенты с 1 и более серьезными нежелательными явлениями, кол. 1 2 2 4 8 Общее кол. серьезных нежелательных явлений 1 2 2 6 10 Явление/100 пациент-годов 8,8 4,4 4,7 13,3 28,6

*Пациенты, которые получали немолизумаб во время части A и части B. † Пациенты, которые получали плацебо во время части A.

Таблица 11. Нежелательныя явления, которые приводят к отказу от лечения у пациентов с рандомизированным приемом немолизумаба в течение всего периода исследования.

Явление Немолизумаб 0,1 мг/кг Q4W (n=53) 0,5 мг/кг Q4W (n=54) 2,0 мг/кг Q4W (n=52) 2,0 мг/кг Q8W (n=52) Пациенты с нежелательными явлениями, ведущими к отказу от лечения, кол. (%) 7 (13) 3 (6) 5 (10) 6 (12)∗ Общее кол. явлений 7 5 8 7 Обострение АД 2 3 3 2 Импетиго 1 0 0 1 Квариолиформный пустулез Капоши 1 0 0 1 Лимфаденопатия 1 0 1 0 Инфекция кожи 0 1 1 0 Астма 1 0 0 0 Атопический кератоконъюнктивит 0 0 1 0 Кожная киста 1 0 0 0 Эксфолиативный дерматит 0 0 0 1 Бешиха 0 0 1 0 Большой судорожный припадок 0 0 0 1 Мигрирующий артрит 0 0 1 0 Ажитация 0 1 0 0 Синусовая тахикардия 0 0 0 1

* Один пациент вышел из исследования из-за нежелательных явлений после последней инъекции исследуемого препарата и не указан в списке.

[0117] У пациентов, повторно рандомизированных из плацебо в группу немолизумаба в части B, нежелательные явления отмечались у 67-92% пациентов в группах лечения (см. Таблицу 12). Наиболее частые нежелательные явления были похожи на те, которые наблюдались во время исследования в целом (см. Таблицу 12). Об одном SAE сообщалось у 1 пациента, получавшего плацебо во время части A. Два пациента, получавших плацебо во время части A, прекратили лечение из-за АЕ после рандомизации с немолизумабом в части B. Большинство связанных с инъекцией реакций (IRR) происходило во время части A исследования, без тенденции эффекта, связанного с дозой (12 пациентов имели 13 событий в части A и 4 пациента имели 5 событий в части B). Почти все IRR были локальными реакциями, преимущественно легкой степени тяжести, и в основном считались связанными с лечением. Один IRR привел к прекращению лечения (эксфолиативный дерматит).

Таблица 12. Нежелательные явления у пациентов части B, рандомизированных для получения плацебо в части A (безопасная популяция).

Явление Пациенты повторно рандомизированы с плацебо на немолизумаб в части B 0,1 мг/кг Q4W (n=13) 0,5 мг/кг Q4W (n=12) 2,0 мг/кг Q4W (n=13) Общее кол. нежелательных явлений 37 27 57 Пациенты с 1 и более нежелательными явлениями, кол. (%) 9 (69) 8 (67) 12 (92) Связанные с изучением лечения, кол. (%) 4 (31) 1 (8) 4 (31) Пациенты с 1 и более серьезными нежелательными явлениями, кол.(%) 0 0 1 (8)∗ Связанные с изучением лечения, кол. (%) 0 0 1 (8) Пациенты с нежелательными явлениями, ведущими к отказу от лечения, кол. (%) 1 (8)† 0 1 (8)‡ Связанные с изучением лечения, кол. (%) 1 (8) 0 1 (8) Нежелательные явления у 2 и более пациентов, кол. (%) Назофарингит 2 (15) 3 (25) 4 (31) Обострение АД 2 (15) 3 (25) 1 (8) Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови 2 (15) 1 (8) 2 (15) головная боль 2 (15) 1 (8) 1 (8) Абдоминальная боль 1 (8) 0 1 (8) Астма 1 (8) 1 (8) 0 Боль в спине 0 1 (8) 1 (8) Контактный дерматит 1 (8) 0 1 (8) Контузия 0 0 2 (15) Кашель 1 (8) 0 1 (8) Отек века 1 (8) 0 1 (8) Опоясывающий герпес 0 0 2 (15) Импетиго 1 (8) 1 (8) 0 Наружный отит 0 2 (17) 0 Периферические отеки 0 0 2 (15)

*Серьезное нежелательное явление дивертикулита, †Астма, ‡Бронхиальная гиперреактивность

Обсуждение

[0118] В этом исследовании оценивалась эффективность и переносимость немолизумаба, анти-IL-31-рецептора A mAb, для лечения пациентов с АД, не контролируемым местной терапией. Исследование продемонстрировало, что улучшение показателей зуда, дерматита и показателей сна, по сравнению с плацебо в 12-недельной плацебо-контролируемой части исследования (часть A), сохранялось или прогрессивно увеличивалось при длительном лечении до 64 недель (фаза удлинения: Часть B). В соответствии с результатами Части A, хотя исследование не было предназначено для формального сравнения групп с различными дозами, не было никаких доказательств того, что 2,0 мг/кг немолизумаба, который вводили Q4W или Q8W, было более эффективным, чем доза 0,5 мг/кг. В части B пациентам было разрешено использовать умеренные актуальные глюкокортикостероиды, с сильными или очень сильными местными глюкокортикостероидами, разрешенными в качестве спасательной терапии. В ходе исследования продолжительность и накопленная доза сопутствующей местной терапии глюкокортикостероидами была ниже у пациентов, получавших более высокие (≥0,5 мг/кг) дозы немолизумаба; однако ограниченное количество пациентов исключает какие-либо выводы. Эти данные свидетельствуют о том, что отсутствие дозозависимого ответа, которое могло бы привести к повышению эффективности при более высоких дозах немолизумаба, могло быть обусловлено более широким использованием местной терапии глюкокортикостероидами у пациентов в группе 0,1 мг/кг.

[0119] АД и сопутствующий зуд ухудшают качество жизни (QoL) у пациентов с этим заболеванием. Снижение показателей дерматологического индекса качества жизни (DLQI), наблюдаемое в течение части А исследования, сохранялось в течение длительного периода времени, что свидетельствует о длительном ослаблении влияния симптомов на повседневную жизнь. Эти данные согласуются с ранним улучшением зуда, наблюдаемым в течение 1 недели после лечения немолизумабом в части A исследования.

[0120] В общем, немолизумаб хорошо переносился в течение 64 недель. Профиль безопасности был сопоставим с тем, который наблюдался в Части А, при этом в расширенном исследовании не наблюдалось новых нежелательных явлений. Частота IRR была ниже в части B, что свидетельствует о том, что переносимость инъекций немолизумаба со временем улучшилась.

[0121] Таким образом, немолизумаб был эффективным и в целом хорошо переносимым при введении на срок до 64 недель у пациентов с АД от средней до тяжелой степени, который неадекватно контролировался предыдущей местной терапией. Лечение с помощью немолизумаба привело к клинически значимому снижению зуда и дерматита. Никаких новых проблем безопасности не было выявлено при длительном применении немолизумаба.

В данном документе раскрыты способы селективного лечения атопического дерматита (АД) у субъекта, имеющего экскориации кожи, фармацевтические композиции для применения при лечении атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, применения немолизумаба или его эквивалента при изготовлении лекарственного средства для лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, и способы идентификации субъекта, имеющего атопический дерматит, который может реагировать на лечение немолизумабом или его эквивалентом. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 12 табл., 7 ил.

1. Способ селективного лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего одну или более от умеренных до тяжелых экскориаций кожи, включающий введение эффективного количества немолизумаба субъекту.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что экскориации кожи характеризуются умеренной степенью.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что экскориации кожи характеризуются тяжелой степенью.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что экскориациям кожи присвоена оценка по меньшей мере 2 по шкале SCORAD.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что эффективное количество немолизумаба составляет от 30 до 60 мг.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что немолизумаб вводят подкожно.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что немолизумаб вводят один раз каждые четыре недели.

8. Способ идентификации субъекта, страдающего атопическим дерматитом, который, вероятно, отвечает на лечение с немолизумабом, причем способ включает обнаружение одной или нескольких экскориаций кожи у субъекта; оценку экскориаций как легких, умеренных или тяжелых или оценку экскориаций как 1, 2 или 3 по шкале SCORAD; и идентификацию субъекта, который, вероятно, ответит на лечение немолизумабом, если обнаружено одно или более экскориаций, характеризующихся степенью от умеренной до тяжелой, или идентификацию субъекта, который, вероятно, ответит на лечение немолизумабом, если одно или более экскориаций оцениваются как 2 или 3 по шкале SCORAD.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что дополнительно включает введение эффективного количества немолизумаба субъекту, который идентифицирован как вероятный для ответа на лечение немолизумабом.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что эффективное количество немолизумаба составляет от 30 до 60 мг.

11. Способ по пп.9 или 10, отличающийся тем, что немолизумаб вводят подкожно.

12. Способ по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что немолизумаб вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель или один раз каждые восемь недель.

13. Способ лечения пациента с атопическим дерматитом, при этом способ включает:

(a) обследования пациента с атопическим дерматитом на наличие одной или нескольких экскориаций кожи; и

(б) лечения пациента, обследованного на стадии (а), путем введения эффективного количества немолизумаба, если у пациента наблюдаются экскориации, характеризующиеся степенью от умеренной до тяжелой или экскориациям на коже была присвоена оценка по меньшей мере 2 по шкале SCORAD.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что эффективное количество немолизумаба составляет от 30 до 60 мг.

15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что эффективное количество немолизумаба вводят подкожно.

16. Способ по любому из пп.13-15, отличающийся тем, что эффективное количество немолизумаба вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель или один раз каждые восемь недель.

17. Способ улучшения качества сна у субъекта, страдающего атопическим дерматитом и имеющего одну или более от умеренных до тяжелых экскориаций кожи, причем способ включает введение эффективного количества немолизумаба субъекту.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что экскориации кожи характеризуются умеренной степенью.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что экскориации кожи характеризуются тяжелой степенью.

20. Способ по п.17, отличающийся тем, что экскориациям кожи была присвоена оценка по меньшей мере 2 по шкале SCORAD.

21. Способ по любому из пп.17-20, отличающийся тем, что эффективное количество немолизумаба составляет от 30 до 60 мг.

22. Способ по любому из пп.17-21, отличающийся тем, что немолизумаб вводят подкожно.

23. Способ по любому из пп.17-22, отличающийся тем, что немолизумаб вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель или один раз каждые восемь недель.

24. Способ по любому из пп.17-23, отличающийся тем, что улучшение качества сна определяется путем обнаружения улучшения одного или нескольких из: времени задержки начала сна, общего времени сна, эффективности сна или времени пробуждения после наступления сна.