8-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗО[f][1,2,3,4,5]ПЕНТАТИЕПИН-6-АМИН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/385 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию являются ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота и анальгин [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED₅₀), острой токсичности (LD₅₀) и широте терапевтического действия (IS₅₀=LD₅₀/ED₅₀) этих лекарственных средств представлены в [2]. Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом является диклофенак натрия [3]. Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1,

включая его фармацевтически приемлемые соли.

Соединение 1 было впервые получено и описано в работах [4, 5], оно проявляет противосудорожную и анксиолитическую активности [4, 5]. Данные о его анальгетической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано из 1-хлор-4-(трифторметил)бензола 2 с использованием коммерчески доступных реагентов в соответствии со схемой 1 [4, 5].

Соединение 1 является умерено токсичным веществом (LD₅₀>1000 мг/кг) [4, 5].

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 0.5, 1.0 и 10.0 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили внутрибрюшинным введением 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Показано, что ED₅₀ соединения 1 составляет 0.9 мг/кг. Наилучшая эффективность (снижение количества корч в два раза и более) была зафиксирована в дозах 0.5 и 1 мг/кг.

Широта терапевтического действия (IS₅₀) этого вещества превышает 1110, многократно превосходя аналогичный индекс препаратов сравнения. В таблице 1 представлены данные по анальгетическому действию известных препаратов [2] и предлагаемого соединения.

Таблица 1 Препарат ED₅₀, мг/кг LD₅₀, мг/кг IS₅₀ (LD₅₀/ED₅₀) Ацетилсалициловая кислота 155 1600 10.3 Анальгин 55 3300 60.0 Диклофенак натрия 5 370 74.0 Соединение 1 0.9 >1000 >1110

Из таблицы видно, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Соединение 1 может применяться для анальгезии как в виде свободного основания, так и в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Например, применение гидрохлорида 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина (1·HCl) в дозе 10 мг/кг в тесте «уксусные корчи» не привело к уменьшению анальгетической активности по сравнению с использованием соединения 1 в дозе 10 мг/кг.

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность и низкую токсичность и может после проведения соответствующих испытаний использоваться как в чистом виде, так и в качестве основы новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина 1.

Соединение 3 может быть получено из 1-хлор-4-(трифторметил)бензола 2 в соответствии с известными методиками [6, 7]. К раствору 2.56 г (9.1 ммоль) 4-нитро-6-(трифторметил)бензо[d]дитиол-2-она 3 в 35 мл ДМСО при перемешивании при 25°C прибавили 3.29 г (70% NaHS, 41 ммоль) NaHS·H₂O, перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Добавили 100 мл H₂O, добавили соляную кислоту (конц.) до нейтральной реакции, экстрагировали хлористым метиленом 3×30 мл, промыли водой 3×50 мл, высушили Na₂SO₄. После удаления растворителя в вакууме получили 2.77 г остатка, который делили методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-200µ), элюент гексан/бензол (1:1). Получили 1.504 г (52%) 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина (1). Спектр ЯМР ¹Н соединения 1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 2. Синтез гидрохлорида 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина(1·HCl).

К раствору 0.366 г 8-(трифторметил)-1,2,3,4,5-бензопентатиепин-6-амина 1 в 6 мл диэтилового эфира прибавили при перемешивании 0.540 г 10%-ного раствора HCl в абсолютном этаноле, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, получили 0.272 г (67%) гидрохлорида 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина (1·HCl). Т.пл. 90-92°C (с разложением). Найдено: m/z 318.8893 [M-HCl]⁺ C₇H₄NF₃S₅. Вычислено: M-HCl=318.8899. Найдено (%): C, 23.80; H, 1.39; Cl, 9.89; C₇H₄NF₃S₅·HCl. Вычислено (%) C 23.62; H, 1.42; Cl, 9.96. ЯМР ¹H (ДМСО-d₆): 7.14 (ш.д, J=2.0) и 7.17 (ш.д, J=2.0) - H-C(9) и H-C(11). ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆): 113.74 (д, ³J(C,F)=4.0, C(9)); 117.27 (д, ³J(C,F)=3.5, C(11)); 122.99 (к, ¹J(C,F)=273.3, C(12)); 124.71 (с, С(7)); 131.15 (c, ²J(C,F)=32.3, C(10)); 146.21 (c, C(1)); 153.37 (c, C(8)).

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений 1 и (1·HCl) в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемое соединение 1 в дозах 0.5, 1.0 и 10.0 мг/кг, а соединение (1·HCl) в дозе 10 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Полученные результаты приведены в табл.2.

Таблица 2 Анальгетическое действие соединений 1 и (1·HCl) Группа/агент (доза) Уксусные корчи, количество (изменение количества корч по сравнению с контролем) Контроль 13.9±0.6 1 (10 мг/кг) 9.9±0.6* (-29%)   Контроль 13.8±0.8 1 (1 мг/кг) 6.3±1.8* (-54%)   Контроль 12.6±1.3 1 (0.5 мг/кг) 6.3±1.7* (-50%)   Контроль 10.7±0.5 (1·HCl) (10 мг/кг) 5.9±0.7* (-45%) * - Р<0.001; относительно контроля

Установлено, что соединения 1 и (1·HCl) проявляют достоверный анальгетический эффект на модели «уксусные корчи», ED₅₀ соединения 1 составляет 0.9 мг/кг. Соединение 1 и его гидрохлорид блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Хим.-фарм. журн. 1986, Т.20, 33.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Хоменко Т.М., Корчагина Д.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Патент Ru 2341521. 20.12.2008.

5. Khomenko Т.М., Tolstikova T.G., Bolkunov A.V., Dolgikh M.P., Pavlova A.V., Korchagina D.V., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F. Letters in Drug Design & Discovery. 2009, Vol.6, 464.

6. Ягупольский Л.М., Моспан B.C. Украинский химический журнал, 1955, Т.21, 81.

7. Rasheed K., Warkentin J.D. J. Org. Chem. 1979, Vol.44, 267.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1 в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью и низкой токсичностью. 2 табл., 3 пр.

Применение 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1:

включая его фармацевтически приемлемые соли, в качестве анальгезирующего средства.