ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/45 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию являются ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота и анальгин [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED₅₀), острой токсичности (LD₅₀) и широте терапевтического действия (IS₅₀ = LD₅₀/ED₅₀) этих лекарственных средств представлены в [2]. Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

В качестве прототипа нами выбран диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [1], данные о его фармакологической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 взаимодействием эпоксида вербенола 2 или 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 с кротоновым альдегидом в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины [1].

Схема 1

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединений 2 и 3, в том числе и обладающие оптической активностью.

Эпоксид вербенола 2 и соединение 3, в свою очередь, могут быть синтезированы в соответствии со схемой 2, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].

Схема 2

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD₅₀ превышает 1000 мг/кг.

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 1, 5 и 10 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Для предлагаемого агента обнаружен дозозависимый эффект и на модели «уксусные корчи» была определена ED₅₀. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

По данным таблицы 1 видно, что на модели «уксусные корчи» соединение 1 в дозах 5 и 10 мг/кг проявляет высокую анальгетическую активность, сравнимую с диклофенаком натрия. Следует заметить, что и диклофенак натрия, и заявляемое соединение не проявили активность на модели термического раздражения.

Установлено, что ED₅₀ соединения 1 в тесте «уксусные корчи» составляет 4.2 мг/кг (табл.2), а широта терапевтического действия (IS₅₀=LD₅₀/ED₅₀) этого вещества превышает 238, значительно превосходя аналогичный индекс препаратов сравнения. В таблице 2 представлены данные по анальгетическому действию известных препаратов [2] и предлагаемого соединения.

Таким образом, соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для использования его в качестве эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1 исходя из эпоксида вербенола 2

К суспензии 1.5 г глины асканит-бентонит, прокаленной в течение 3 ч при 120°С, в 15 мл CH₂Cl₂ прибавили раствор 0.4 г кротонового альдегида в 5 мл CH₂Cl₂, затем прибавили по каплям раствор 0.400 г эпоксида вербенола 2 в 5 мл CH₂Cl₂, перемешивали 60 минут при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 50%). Выделили 0.043 г (14%) 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1.

Пример 2. Синтез (2S,4R,4aR,8R,8aR,E)-4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1 на глине К10

К суспензии 3.5 г глины К10, прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 20 мл CH₂Cl₂ прибавили при перемешивании раствор 1.0 г (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 и 1.2 г кротонового альдегида в 10 мл CH₂Cl₂. Растворитель отогнали, остаток выдержали 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили 50 мл ацетона, катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. К полученному остатку добавили 10 мл этилацетата, выпал белый осадок. Осадок отфильтровали, промыли этилацетатом. Фильтрат упарили, к остатку добавили этилацетат, выпавший осадок отфильтровали. Операцию повторили несколько раз. Получили 0.56 г (40%) (2S,4R,4aR,8R,8aR,E)-4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1.

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи»

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемое соединение 1 в дозах 1, 5 и 10 мг/кг вводилось однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Эталонами сравнения служил диклофенак натрия. Установлено, что соединение 1 на модели «уксусные корчи» в дозах 5 и 10 мг/кг проявляет высокий анальгетический эффект, сравнимый с диклофенаком натрия (табл.1). Следует отметить, что ED₅₀ заявляемого соединения 1 превосходит таковой показатель известных лекарственных препаратов от 3 до 20 раз и составляет 4.2 мг/кг. Результаты представлены в таблице 2.

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка»

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемое соединение 1 вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозах 1, 5 и 10 мг/кг. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1 Анальгетическая активность предлагаемого агента Препарат Доза, мг/кг «Уксусные корчи» (кол-во) «Горячая пластинка» (с) Соединение 1 1 5.9±1.2 28.6±4.4 5 0.62±0.3* 18.4±2.2 10 1.0±0.1* 22.0±2.6 Диклофенак натрия 10 0.75±0.41* 33.4±2.3 Контроль   6.8±0.84 31.4±2.2 *Р<0,001 по отношению к контролю

Таблица 2 Токсико-фармакологические характеристики известных препаратов и предлагаемого соединения Препарат ED₅₀, мг/кг LD₅₀, мг/кг IS₅₀ (LD₅₀/ED₅₀) Ацетилсалициловая кислота [3] 155 1600 10.3 Анальгин [3] 55 3300 60.0 Диклофенак натрия 5 370 74.0 Соединение 1 4.2 >1000 >238

Установлено, что соединение 1 на модели «уксусные корчи» проявляет высокую анальгетическую активность, сравнимую с диклофенаком натрия, и значительно превосходит последний по терапевтическому индексу.

На модели «горячая пластинка», также как и диклофенак натрия, соединение 1 не проявило анальгетической активности.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. № 1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Il'ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta. 2007. V.90. № 2. P.353-368.

5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 2 табл.

Применение 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1:

в качестве анальгезирующего средства.