3-МЕТИЛ-6-(ПРОП-1-ЕН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКС-3-ЕН-1,2-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию являются ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота и анальгин [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED₅₀), острой токсичности (LD₅₀) и широте терапевтического действия (IS₅₀=LD₅₀/ED₅₀) этих лекарственных средств представлены в [2]. Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного анранулоцитоза.

Наиболее ближайшим к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом - является диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [4], данные о его анальгезирующей активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов (фиг.1).

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD₅₀ составляет 4250 мг/кг.

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 1, 2.5 и 5 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Показано, что ED₅₀ соединения 1 составляет 1.6 мг/кг.

Широта терапевтического действия (IS₅₀) этого вещества составляет более 2650, многократно превосходя аналогичный индекс препаратов сравнения. В таблице представлены данные по анальгетическому действию известных препаратов [2] и предлагаемого соединения.

Препарат ED₅₀, мг/кг LD₅₀, мг/кг IS₅₀ (LD₅₀/ED₅₀) Ацетилсалициловая кислота 155 1600 10.3 Анальгин 55 3300 60.0 Диклофенак натрия 5 370 74.0 Соединение 1 1.6 4250 2656.3

Из таблицы видно, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1) на глине асканит-бентонит.

К суспензии 0.5 г глины асканит-бентонит, прокаленной в течение 3 ч при 120°С, в 8 мл CH₂Cl₂ прибавляют раствор 0.200 г эпоксида вербенола 2 в 7 мл СН₂Сl₂, перемешивают 40 минут при 20°С. Добавляют 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают. Полученную реакционную смесь делят на колонке с 10 г силикагеля, элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 10 до 90%.

Схема синтеза соединения 1 представлена на фиг.2.

Получают 0.094 г (47%) 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1).

Пример 2. Синтез (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1) на глине К10.

К суспензии 30.0 г глины K10 (Fluka), прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 200 мл СН₂Сl₂ прибавляют при перемешивании раствор 11.50 г в 150 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 22°С. Катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом, растворитель отгоняют. Остаток делят колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - раствор этилацетата в гексане от 5 до 100%.

Схема синтеза изомера заявляемого соединения (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1) на глине K10 представлена на фиг.3.

Получают 5.10 г (44%)

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемое соединение 1 в дозах 1, 2.5 и 5 мг/кг вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Установлено, что соединение 1 проявляет достоверный анальгетический эффект на модели «уксусные корчи», ED₅₀ соединения 1 составляет 1.6 мг/кг. Соединение 1 блокирует развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляет высокую анальгетическую активность.

Таким образом, предлагаемое средство обладает высокой анальгезирующей активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. I.V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Helv. Chim. Acta, 2007, V.90, №2, P.353-368.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается анальгезирующего средства, представляющего собой 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 3 ил., 1 табл.

Анальгезирующее средство, представляющее собой 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол общей формулы 1