КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТЫ CYNARA SCOLYMUS И PHASEOLUS VULGARIS, КОТОРЫЕ ПОЛЕЗНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K36/48 A61K36/28 A61P3/04 A61P3/10 

Область изобретения

Настоящее изобретение касается композиций, содержащих экстракт Cynara scolymus, предпочтительно с высоким содержанием кофеоилхинных кислот, и экстракт Phaseolus vulgaris в соотношении от 1:0,25 до 1:1.

Эта композиция полезна для уменьшения ожирения, так как она снижает содержание холестерина, триглицеридов, глюкозы в крови и уменьшает аппетит.

Предпосылки изобретения

В настоящее время ожирение является одной из основных проблем здоровья, особенно в индустриальных странах, с серьезными последствиями в отношении кардиоциркуляционных и скелетных показателей.

Углеводы являются важным источником калорий и вносят вклад в синтез жиров у субъектов, предрасположенных к ожирению или диабету типа II. Поскольку гипергликемия ведет к повышению отложения энергии, очень важным является наличие веществ, которые уменьшают содержание биодоступной глюкозы. Так как крахмалы являются основным источником глюкозы, исследованы специфические ингибиторы α-гликозидазы и α-амилазы, полученные из растительных материалов или посредством синтеза. Давно известно, что некоторые семена и зернобобовые культуры содержат вещества, которые могут оказывать вредные воздействия на пищу, если их едят до того, как они сварены до полной готовности. Многие бобовые растения содержат ингибиторы протеазы, ингибиторы амилазы и вещества, которые препятствуют дальнейшему их использованию хищниками, снижая аппетит. Эти вещества, называемые фитогемагглютининами, в высоких дозах могут вызывать гиперплазию поджелудочной железы, но в низких дозах могут быть полезны для регулирования аппетита.

В высоких дозах эти лектины выдерживают кишечный транзит и связываются с энтероцитами, где они вызывают секрецию холецитокинина, трофического гормона, который стимулирует секрецию поджелудочной железой, вызывая тем самым ее увеличение. Холецитокинин также оказывает благоприятные воздействия, так как он уменьшает аппетит, снижая желудочную моторику.

Из литературы известно, что водные или водно-спиртовые экстракты Cynara scolymus обладают гипохолестеринемической, желчегонной и антидиспепсической активностью. Гипохолестеринемическая активность, о которой сообщалось в течение многих лет, связана с двумя классами веществ: цинарином, дикофеоилхинной кислотой и флавоноидами, производными лютеолина, которые, как продемонстрировано in vitro, ингибируют синтез холестерина в печени. Частично активность связана с желчегонным действием, специфическим для экстрактов Cynara scolymus. Способ экстракции Cynara scolymus описан в WO 2007/006391.

Описание изобретения

В настоящее время обнаружено, что при объединении экстрактов Cynara scolymus с экстрактами Phaseolus vulgaris получают неожиданные эффекты по снижению массы тела, пропорциональные вводимой дозе; данные для крыс предполагают, что эффект по снижению массы тела связан не только с понижением уровня глюкозы в крови, но также с определенным уменьшением потребления пищи. Различные фармакологические эксперименты демонстрируют, что данное уменьшение приема пищи, несмотря на неограниченный доступ к еде, связано не только с токсическим действием, но и с модификацией потребности в еде.

Комбинация экстракта артишока, который помогает увеличить удаление жиров и глюкозы посредством модификации транспорта глюкозы в кишечнике и печени, с веществами, которые снижают метаболизм крахмала, является особо важной для поддержания массы тела и препятствует ее увеличению.

Подробное описание изобретения

Экстракты, которые можно применять согласно данному изобретению, представляют собой коммерческие экстракты артишока, экстракты, описанные в WO 2007/006391, или экстракт артишока с высоким содержанием кофеоилхинных кислот и гликозидов лютеолина, получаемый экстракцией из невысушенных съедобных шишек C₁-C₃ спиртами или их смесями с водой.

Экстракцию из невысушенных съедобных шишек Cynara scolymus предпочтительно проводят этанолом или смесями этанол/вода, главным образом, смесью этанол/вода с соотношением 7:3 об./об. После очистки получают экстракт, который отличается от известных экстрактов, благодаря высокому содержанию в нем кофеоилхинных кислот и флавоноидов, представленных гликозидами лютеолина. Данный экстракт также обладает гипогликемической активностью. Экстракт можно получить из различных сортов артишока, предпочтительно из колючих сортов и еще более предпочтительно из Сардинского колючего сорта.

Предпочтительный экстракт артишока имеет содержание кофеоилхинных кислот в диапазоне от 30 до 60%, предпочтительно около 45% и содержание флавоноидов, представленных гликозидами лютеолина, в диапазоне от 2 до 5%, предпочтительно около 2,5%.

Можно применять коммерческий экстракт, например экстракт Phaseolus vulgaris; однако предпочтительным является экстракт Phaseolus vulgaris, описанный в PCT/EP2006/012012. Указанный экстракт получается экстракцией из вида Phaseolus смесями этанола и воды и характеризуется содержанием ингибитора альфа-амилазы от 1200 до 1600 ед. USP/мг (ВЭЖХ-титр от 7 до 14% мас./мас.) и содержанием фитогемагглютинина от 12000 до 30000 гемагглютинирующих ед./г. Указанный экстракт можно получить способом, который включает:

a) экстракцию вида Phaseolus водными буферами, имеющими pH в диапазоне от 3 до 6,5, и последующее отделение экстракта от биомассы, которую, вероятно, можно дополнительно экстрагировать буфером до извлечения ингибиторов альфа-амилазы и фитогемагглютинина;

b) фильтрование или центрифугирование объединенных экстрактов и концентрирование до объема, соответствующего примерно 10% биомассы исходного экстракта после центрифугирования;

c) дробное осаждение концентрированного водного экстракта разбавленным этанолом до конечной концентрации от 60 до 70% об./об.;

d) отделение осадка и переосаждение из деминерализованной воды 60% этанолом или диафильтрование на мембране с порогом 10000 Da и сушка остатка после осаждения. Комбинация двух экстрактов при соотношении от 1:0,25 до 1:1 составляет дозы от 50 до 500 мг на дозу для экстракта Cynara scolymus предпочтительно 200 мг, и от 50 до 200 мг на дозу для экстракта Phaseolus vulgaris предпочтительно 100 мг, принимаемые перед едой или всякий раз при приеме пищи, богатой углеводами.

Гипогликемическая активность композиции согласно изобретению неожиданно превосходит гипогликемическую активность двух ее составных частей по отдельности. В таблице приведены результаты, полученные согласно способу, описанному в работе Tormo MA и др., Br. J. Nutr. 96, 539, 2006.

Таблица
Эффект очищенного экстракта артишока, экстракта Phaseolus vulgaris и их комбинации на гликемию у крыс Wistar, получающих ограниченное количество пищи при ограниченном доступе к еде
1 час/день. Очищенный экстракт артишока,
мг/кг перорально Экстракт
Phaseolus vulgaris,
мг/кг перорально AUC уровней глюкозы
в плазме (мг/дл) 0 0 30800±950 50 0 25100±700 * (-18%) 0 50 27700±600 (-10%) 25 25 19800±800 ** (-36%) Количество животных в группе: 8;
* p<0,05, ** p<0,01 относительно контролей.

Композиция по изобретению подходит для включения в фармацевтические препаративные формы, такие как таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы. Экстракты предпочтительно готовят в маслах, богатых полиненасыщенными ω3/ω6 кислотами, например в масле Oenothera biennis (примулы вечерней).

Результаты, наблюдаемые на лабораторных животных, подтверждены аналогичными результатами для людей в дозах от 50 до 1000 мг в день.

Следующие примеры подробно иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1 - Получение экстракта Cynara scolymus колючего сорта

Загружают 2 кг шишек Cynara scolymus, Сардинского колючего сорта, порубленного и замороженного во время сбора урожая, в перколятор с нагревательной рубашкой и покрывают 4760 мл 95° EtOH, получая содержание спирта примерно 70% (учитывая 85% содержание воды в растении). Выдерживают смесь в контакте в течение 3 час при 70°C, затем выгружают. При последующих экстракциях проводят экстракцию 70% (об./об.) этиловым спиртом при 70°С, покрывая растительный материал, при минимальном времени контакта 3 час. Всего проводят 5 экстракций, используя примерно 15 л растворителя.

Продукты перколляции объединяют и концентрируют в вакууме при 35°C примерно до 15% сухого остатка.

Продукт оставляют охлаждаться при температуре окружающей среды, отделяют нерастворимую фракцию и загружают прозрачный водный раствор в колонку, набитую 530 мл смолы XAD-7 HP.

Промывают колонку сначала 530 мл воды (удаляя элюат) и затем 1325 мл 90% этилового спирта. Водно-этанольный элюат концентрируют и сушат при 50°C в вакууме в течение 24 час. Получают 18,59 г очищенного экстракта. ВЭЖХ-титры: кофеоилхинные кислоты 49,13%, флавоноиды 2,68%.

Пример 2 - Препаративная форма экстрактов Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris в виде масляной суспензии для мягких желатиновых капсул

Состав композиции:

экстракт Cynara scolymus 100 мг экстракт Phaseolus vulgaris 100 мг глицерилмоностеарат 30 мг соевый лецитин 10 мг масло Oenothera biennis сколько требуется   до 700 мг

Способ получения

- Нагревают масло Oenothera biennis примерно до 70°C и плавят в нем глицерилмоностеарат при перемешивании.

- Добавляют к полученному раствору соевый лецитин.

- Диспергируют экстракты Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris в полученном растворе, обеспечивая равномерное распределение.

- Постепенно охлаждают полученный раствор, сохраняя перемешивание.

Пример 3 - Препаративная форма экстрактов Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris в виде твердых желатиновых капсул

Состав композиции:

экстракт Cynara scolymus
экстракт Phaseolus vulgaris
микрокристаллическая целлюлоза
лактоза
диоксид кремния 150 мг
50 мг
200 мг
95 мг
5 мг

Способ получения

- Смешивают экстракты, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и диоксид кремния.

- Делят полученную смесь между твердыми желатиновыми капсулами.

Пример 4 - Препаративная форма экстрактов Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris в виде гранул с модифицированным высвобождением

Состав композиции:

экстракт Cynara scolymus
экстракт Phaseolus vulgaris
микрокристаллическая целлюлоза
повидон
натрий карбоксиметилцеллюлоза
сополимер метакриловой кислоты
триэтилцитрат
тальк
симетикон 100 мг
50 мг
100 мг
10 мг
8 мг
50 мг
3,2 мг
8 мг
0,3 мг

Способ получения

- Гранулируют экстракты, микрокристаллическую целлюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу с водным раствором повидона.

- Высушивают и калибруют полученный гранулированный продукт.

- Наносят на гранулы покрытие из водной суспензии сополимера метакриловой кислоты, триэтилцитрата, талька и симетикона.

Пример 5 - Препаративная форма экстрактов Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris в виде гранул с немедленным высвобождением

Состав композиции:

экстракт Cynara scolymus
экстракт Phaseolus vulgaris
микрокристаллическая целлюлоза
повидон
натрийкарбоксиметилцеллюлоза 100 мг
50 мг
100 мг
10 мг
8 мг

Способ получения

- Гранулируют экстракты, микрокристаллическую целлюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу с водным раствором повидона.

- Сушат и калибруют полученный гранулированный продукт.

Пример 6 - Смесь гранулированных экстрактов Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris с различными профилями высвобождения

Способ получения

- Смешивают 50% гранулированного продукта, описанного в примере 4, с 50% гранулированного продукта, описанного в примере 5.

- Делят полученную смесь между твердыми желатиновыми капсулами.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей гипогликемическим действием и активностью против ожирения. Композиция, обладающая гипогликемическим действием и активностью против ожирения, содержащая экстракт Cynara scolymus и экстракт Phaseolus vulgaris, взятые в определенном соотношении. Применение композиции для получения лекарственных средств с гипогликемическим действием и активностью против ожирения. Вышеописанная композиция проявляет высокое гипогликемическое действие и активность против ожирения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Композиция, обладающая гипогликемическим действием и активностью против ожирения, содержащая экстракт Cynara scolymus и экстракт Phaseolus vulgaris с соотношением от 1:0,25 до 1:1, в которой экстракт Cynara scolymus имеет содержание кофеоилхинных кислот в диапазоне от 30 до 60% и содержание гликозидов лютеолина в диапазоне от 2 до 5%, и в которой экстракт Phaseolus vulgaris характеризуется содержанием ингибитора альфа-амилазы от 1200 до 1600 ед. USP/мг (ВЭЖХ-титр от 7 до 14% мас./мас.) и содержанием фитогемагглютинина в диапазоне от 12000 до 30000 гемагглютинирующих ед./г.

2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая масло Oenothera biennis.

3. Применение композиции, определенной по любому из пп.1 или 2, для получения лекарственных средств с гипогликемическим действием и активностью против ожирения.