Экстракты CYNARA SCOLYMUS для лечения дислипидемии Российский патент 2017 года по МПК A61K36/28 A61P1/14 A61P3/10 A61P9/12 

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к получению нового экстракта Cynara scolymus с высоким содержанием флавоноидов и сесквитерпенов, извлекаемого из листьев отобранных культиваров. Экстракты по изобретению увеличивают уровень холестерина HDL (холестерина липопротеинов высокой плотности) и полезны в лечении дислипидемии у пациентов с риском сердечнососудистых заболеваний. Наряду с нормализацией липидного и углеводного балансов экстракты по изобретению также полезны для регуляции диспепсии и неалкогольного стеатоза печени. В частности, применение экстрактов обеспечило значительное увеличение уровня холестерина HDL у пациентов, имеющих значения параметров ниже средних, вследствие благоприятного изменения соотношения LDL(липопротеины низкой плотности)/ HDL.

Предшествующий уровень техники

Экстракты артишока (Cynara scolymus) известны своими холеретическим, желчегонным, антидиспепсическим и снижающим в мягкой степени уровень холестерина действиями; уменьшение уровня холестерина является умеренным (не более чем приблизительно на 10%). Опубликованные исследования различаются с точки зрения качества протоколов и состава используемых экстрактов.

При получении экстрактов Cynara scolymus главной проблемой является воспроизводимость, поскольку содержание активного ингредиента не является неизменным от препарата к препарату. Ввиду этого оценка терапевтической активности экстрактов оказывается проблематичной, и сравнение с другими известными лекарственными средствами затруднительным или даже невозможным. Низкая воспроизводимость экстрактов обусловлена рядом факторов, таких как выбор растительной биомассы и условия, используемые при сушке и в процессе экстракции. Получение биомассы имеет решающее значение, поскольку условия сушки, которые важны для поддержания содержания активного ингредиента, зависят от вегетационного периода растения.

Активными компонентами экстрактов артишока являются кофеоилхинные кислоты, которые демонстрируют холеретическое, снижающее содержание сахара в крови и гепатопротекторное действия; флавоноиды, которые демонстрируют гиполипемическое действие, связанное с синтезом холестерина, и цинаропикрин, который демонстрирует противовоспалительное действие вследствие взаимодействия с ядерным фактором NFkB и TNF-α (фактором некроза опухоли α).

Описание изобретения

В настоящее время обнаружено, что экстракт с содержанием активного ингредиента, гарантирующим заметную, постоянную терапевтическую активность, может быть получен из листьев отобранных культиваров артишока. Помимо этого обнаружено, что присутствующий в экстракте по изобретению цинаропикрин также действует на уровне печени на ферменты, которые регулируют биосинтез HDL.

Для получения экстракта по изобретению используют молодые листья отобранного культивара артишока, предпочтительно Cynara scolymus или Cynara carduncolus, предпочтительно Cynara scolymus. Предпочтительно использовать листья примерно через месяц после прорастания семян или после пересаживания рассады. Виды Cynara предпочтительно выращивают с использованием технологий органического земледелия, избегая использования пестицидов и проводя мониторинг их отсутствия в среде для роста, так как удаление пестицидов было бы невозможно без одновременного нанесения ущерба в отношении содержания активных липофильных ингредиентов, ответственных за модуляцию образования липопротеинов HDL.

Особенно предпочтительной разновидностью артишока является колючая пурпурная разновидность Cynara scolymus. Растительную биомассу, которая легко сушится при температурах от 60 до 100°С, предпочтительно при 80°С, получают из растения, выращенного до высоты листвы 20 см.

Отобранный культивар предпочтительно должен иметь содержание кофеоилхинных кислот 3,8%, флавоноидов лютеолина 1,5% и цинаропикрина 3%. После сушки осуществляют экстракцию биомассы известными способами, описанными, например, в WO 2007/006391 и WO 2008/107183.

Полученные экстракты имеют содержание кофеоилхинных кислот от до 45%, предпочтительно 35±2%, содержание флавоноидов от 8 до 16%, предпочтительно 12±2%, и содержание цинаропикрина от 10 до 18%, предпочтительно 13±2%.

Указанные экстракты продемонстрировали неожиданную активность в отношении уменьшения уровней общего холестерина, холестерина LDL и глюкозы в крови и увеличения уровня cHDL (холестерина HDL). Более конкретно, настоящий экстракт значительно уменьшает уровень глюкозы в крови натощак, уровни общего холестерина и холестерина LDL на 20%, повышает диурез, способствуя тем самым снижению кровяного давления, и вносит вклад в уменьшение степени стеатоза печени.

В частности, следует подчеркнуть, что неожиданно большое увеличение уровня холестерина HDL наблюдается как у индивидуумов с гиперлипемией, так и у тех, у кого уровень холестерина HDL ниже нормы обусловлен лечением статинами или приемом лекарственных средств, уменьшающих уровень холестерина. В литературе сообщалось об умеренных, неустойчивых увеличениях уровня холестерина HDL после введения экстрактов Cynara scolymus, но без каких-либо доказательств воспроизводимости или постоянства. Фактически, в этих исследованиях (Naturmed, 13, 17-24, 1998, Arzneim - Forschung, 50, 260-65, 2000, The Cochrane Library, 2002, Issue 3) приводятся противоречивые данные, имеющие низкую практическую значимость.

С другой стороны, эксперименты с композициями по изобретению свидетельствуют об уменьшении приблизительно на 20% уровней общего холестерина и холестерина LDL и о значительном увеличении на 19% уровня холестерина HDL. Такое увеличение, которое, как было установлено, является постоянным во времени при клиническом наблюдении пациентов с уровнем общего холестерина в диапазоне от 200 до 280 мг/дл, не наблюдается для известных растительных препаратов.

Экстракт по изобретению также доказал эффективность в отношении различных параметров у пациентов, страдающих от метаболического синдрома, при этом наблюдали нормализацию таких параметров, как уровень глюкозы в крови, липидные параметры и повышенное кровяное давление.

Из экстрактов по изобретению будут изготовлены подходящие для введения формы, такие как капсулы или обычные либо гастрозащищенные таблетки.

Предпочтительными носителями являются масла, богатые ω-3-жирными кислотами, которые облегчают всасывание цинаропикрина, присутствующего в экстракте.

Согласно дополнительному аспекту композиции по изобретению можно вводить в комбинации с другими веществами, обладающими полезной или комплементарной активностью.

Композиции по изобретению будут изготовлены в соответствии с традиционными способами, такими как описанные в "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению будут изготовлены в соответствии с традиционными технологиями приготовления растительных ингредиентов, которые требуют проявления особой предосторожности, чтобы избежать взаимодействий с эксципиентами и матрицами капсул. Примерами пероральных композиций являются таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы. Средняя доза соответствует 100-500 мг экстракта от одного до трех раз в сутки.

Следующие ниже примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример 1 - Целлюлозные капсулы, подходящие для содержания в них масел

Состав стандартной капсулы

Экстракт Cynara scolymus 200 мг Глицерилмоностеарат 10 мг Льняное масло сколько необходимо для 800 мг Соевый лецитин 10 мг

Пример 2 - Мягкие желатиновые капсулы

Состав стандартной капсулы

Экстракт Cynara scolymus 300 мг Глицерилмоностеарат 10 мг Льняное масло сколько необходимо для 700 мг Соевый лецитин 10 мг

Пример 3 - Таблетки

Состав стандартной таблетки

Экстракт Cynara scolymus 200 мг Микрокристаллическая целлюлоза 300 мг Лактоза 190 мг Диоксид кремния 5 мг Стеарат магния 5 мг

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту из листьев разновидностей вида Cynara и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента экстракт листьев разновидностей вида Cynara, которые полезны в лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени. Вышеописанные экстракт и композиция характеризуются значительным повышением уровня холестерина HDL. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Экстракт из листьев разновидностей вида Cynara, полезный в лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени, имеющий содержание кофеоилхинных кислот 30-45%, содержание флавоноидов 8-16% и содержание цинаропикрина 10-18%.

2. Экстракт по п. 1, где содержание кофеоилхинных кислот составляет 35±2%, содержание флавоноидов составляет 12±2% и содержание цинаропикрина составляет 13±2%.

3. Экстракт по п. 1, получаемый из молодых листьев отобранных культиваров Cynara scolymus или Cynara carduncolus.

4. Экстракт по п. 3, получаемый из культиваров Cynara scolymus.

5. Экстракт по п. 4, где культиваром является колючая пурпурная разновидность.

6. Экстракт по любому из пп. 1-5 для применения в фармакологическом лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени.

7. Экстракт по п. 6, где лечение достигается посредством изменения соотношения LDL/HDL (липопротеины низкой плотности/липопротеины высокой плотности) с увеличением уровня холестерина HDL.

8. Фармацевтическая композиция, полезная в лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени, содержащая экстракт по любому из пп. 1-5 в качестве активного ингредиента в смеси с по меньшей мере одним эксципиентом или носителем.

9. Композиция по п. 8, где носитель представляет собой масло, содержащее омега-3-ненасыщенные жирные кислоты.