КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K36/28 A61K36/87 A61K36/48 A61K36/258 A61P3/04 

Настоящее изобретение относится к комбинациям лекарственных экстрактов растений, полезных в предупреждении и лечении ожирения и избыточной массы тела.

Предшествующий уровень техники

Избыточная масса тела и ожирение распространяются до пугающих масштабов во всех промышленно развитых странах и могут затронуть до 50% населения в следующие 10 лет. Ожирение влияет на здоровье страдающего от него лица, оказывая отрицательное влияние на сердечно-сосудистую, мышечно-скелетную и желудочно-кишечную системы.

Ожирение связано с расстройством липидного метаболизма, на который в свою очередь влияет биохимический и гормональный профиль, включая глюкозу, инсулинорезистентность, дислипидемию и нейровегетативные медиаторы.

Наступление состояния избыточной массы тела/ожирения в молодом возрасте является весьма значительным фактором риска активации процессов, которые во взрослом возрасте могут способствовать метаболическому синдрому, диабету II типа и развитию ожирения во взрослом возрасте. Многие метаболические, сердечно-сосудистые и онкологические расстройства, по-видимому, тесно связаны с инсулинорезистентностью и выработкой воспалительных цитокинов. Таким образом, крайне важно контролировать ожирение эффективными средствами, которые в сочетании с диетой и изменением образа жизни поддерживают организм в ходе стадий потери и поддержания массы тела.

Были обнаружены особые ингибиторы некоторых ферментативных систем, участвующих в этиопатогенезе ожирения, в частности ингибиторы панкреатической липазы микробного происхождения (орлистат) и ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как римонабант и сибутрамин. Однако побочные эффекты указанных лекарственных средств являются таковыми, что их можно применять лишь в серьезных случаях и только небольшой части населения, а их применение у молодых пациентов является особенно неприемлемым.

В WO 2008107184 раскрыты композиции, содержащие экстракты Cynara scolymus и Phaseolus vulgaris для лечения ожирения.

Однако все еще существует необходимость в более эффективных альтернативных лекарственных средствах, с которыми легче обращаться при лечении ожирения.

Описание изобретения

Было обнаружено, что комбинация лекарственных экстрактов растений вызывает снижение массы тела путем сжигания жиров, накопленных в запасающих органах. Комбинация по изобретению содержит экстракты Phaseolus vulgaris, Cynara scolymus, Vitis vinifera, Echinacea angustifolia и, возможно, Panax ginseng.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим или нутрицевтическим композициям, содержащим указанные экстракты, для применения в предупреждении и лечении ожирения и избыточной массы тела вообще, и в частности у молодых людей.

Композиции по изобретению содержат ингибиторы α-глюкозидазы и/или α-амилазы, ингибиторы желудочной и панкреатической липазы, соединения против свободных радикалов, противовоспалительные агенты и соединения, способные увеличить расходование энергии. Таким образом, композиции по изобретению снижают абсорбцию и транспорт глюкозы и липидов, присутствующих в рационе, и стимулируют энергетический метаболизм.

В частности, экстракт Phaseolus vulgaris обладает ингибирующей активностью в отношении α-амилазы, фермента, который расщепляет крахмалы, тем самым способствуя абсорбции глюкозы. Экстракт модулирует аппетит, так как он увеличивает чувство насыщения вследствие присутствия фитогемагглютинина, который связывается с мембранами щеточной каемки клеток кишечника, тем самым стимулируя высвобождение холецистокинина (ССК) и глюкагоноподобных пептидов [Carai М.А.М. Brit. J. of Nutr. 3;1-7, 2011].

Экстракт Cynara scolymus имеет высокое содержание кофеоилхинных кислот, которые, как известно, ингибируют транспорт глюкозы и, следовательно, ее абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. Низкая абсорбция глюкозы является важнейшим параметром для предупреждения постпрандиального пика уровня глюкозы в крови.

Экстракт семян Vitis vinifera обладает ингибирующими свойствами в отношении α-глюкозидазы и панкреатической липазы. Модулирование указанных ферментов является крайне важным аспектом при контроле ожирения. В частности, ингибирование панкреатических липаз, ферментов, которые гидролизуют липиды в кишечном тракте и способствуют их абсорбции, является необходимым для контроля ожирения. Экстракт семян винограда ингибирует липопротеинлипазу (LPL), которая высвобождает липиды в плазму, тем самым помогая снижать абсорбцию липидов и улучшать липидный профиль крови. Эта активность является синергической с активностью против свободных радикалов, обычно присутствующей в пище, богатой жирами, вызывая поддержание хорошего состояния эндотелия кровеносных сосудов и последовательное снижение риска сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [Moreno D.A., Nutrition, 19; 876-879, 2003].

Липофильный экстракт Echinacea spp., предпочтительно Echinacea angustifolia, содержит алкиламиды с активностью, которая ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8). Избыточная масса тела/ожирение зачастую сопровождается генерализованным воспалительным состоянием, при котором воспалительные цитокины содействуют значительному стимулированию состояния, известного как метаболический синдром.

Алкиламиды Echinacea вследствие их липофильной природы и быстрой абсорбции синергически увеличивают противовоспалительную активность других соединений, содержащихся в экстрактах Cynara scolymus и Vitis vinifera.

Panax ginseng (или Panax quinquefolium или другие виды, содержащие те же активные вещества) является известным "адаптогеном", то есть растением, которое благоприятно изменяет многие стрессовые состояния в организме. Гинзенозиды, которые считаются основными активными веществами в экстракте, ингибируют панкреатическую липазу путем снижения абсорбции жиров и улучшения липидного профиля крови. Гинзенозиды также являются индукторами особых белков (UCP-2), которые увеличивают потребление энергии при термогенной активности, индукторами фермента карнитинпальмитоилтрансферазы, который обладает антиадипогенным эффектом и стимулирует синтез антагонистов нейропептида Y с анорексигенным эффектом.

Женьшень также стимулирует синтез белка в печени, что может улучшить липропротеиновое число в зонах накопления [Seung-Hwang K., Pharm. Res., 48; 511-513, 2003].

Указанные экстракты известны и доступны на рынке. Например, экстракт Cynara scolymus раскрыт в WO 2007/006391, получение экстракта Phaseolus vulgaris раскрыто в WO 2007071334, получение экстрактов Echinacea раскрыто в ЕР 1539203, а получение экстрактов Vitis vinifera раскрыто в US 5484594.

Особенно предпочтительными являются экстракт Phaseolus vulgaris с содержанием ингибитора α-амилазы 300 мкг/мг и лектиновым числом 10000 Е/мг, экстракт Cynara scolymus с содержанием кофеоилхинной кислоты в диапазоне от 20 до 70%, предпочтительно 35%, и экстракт Panax ginseng, имеющий содержание гинзенозидов (как определено посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)) 7%.

Стандартные дозы различных экстрактов могут варьироваться в широких пределах ввиду их высокой переносимости. В любом случае указанный ниже список отражает обычные диапазоны дозировок, которые могут быть подобраны согласно содержанию активного ингредиента в экстрактах, конкретной форме введения и терапевтической цели, которую необходимо достичь (например, усиленная начальная доза и поддерживающая доза):

- Phaseolus vulgaris: от 50 до 200 мг, предпочтительно 100 мг;

- Cynara scolymus: от 50 до 200 мг;

- Echinacea angustifolia: от 10 до 50 мг;

- Vitis vinifera: от 100 до 250 мг;

- Panax ginseng: от 20 до 50 мг.

Особенно предпочтительная композиция содержит:

- 100 экстракта Phaseolus vulgaris с содержанием ингибитора α-амилазы 300 мкг/мг и лектиновым числом 10000 Е/мг.

- 40 мг экстракта Panax ginseng с содержанием гинзенозидов (как определено посредством ВЭЖХ) 7%, и от 50 до 200 мг, предпочтительно 100 мг, экстракта Cynara scolymus с содержанием кофеоилхинной кислоты от 20 до 70%, предпочтительно 35%;

- 25 мг экстракта Echinacea angustifolia;

- 200 мг косточек Vitis vinifera.

Композиции также будут содержать традиционные эксципиенты и, возможно ,липофильные экстракты Foeniculum vulgare или Melissa officinalis, где указанный последним снижает метеоризм и спазмы, индуцированные чрезмерной выработкой газов.

Обычно композиции будут вводить один или два раза в сутки, предпочтительно два раза в сутки. При наличии Panax ginseng продукт будут предпочтительно вводить в дневное время, чтобы избежать негативных эффектов в отношении сна.

Композиции по изобретению вместе со снижением постпрандиального уровня глюкозы в крови также вызывают неожиданное снижение суточного системного уровня глюкозы в крови. В результате уровень инсулина в крови благоприятно влияет на гликолипидный метаболизм, который является предпосылкой для контроля избыточной массы тела. Композиции по изобретению также вызывают неожиданное увеличение холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) у субъектов с гиперлипидемией и у тех, чей уровень холестерина ЛПВП находится ниже нормы после лечения лекарственными средствами, снижающими уровень холестерина. В частности, наблюдали снижение примерно на 20% общего холестерина и холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и значительное увеличение на более чем 20% количества холестерина ЛПНП. При целевом исследовании пациентов с общим уровнем холестерина, находящимся в диапазоне от 220 до 280 мг/дл, указанное увеличение было постоянным во времени и, по-видимому, являлось значительно более выраженным, чем сообщалось для традиционных травяных препаратов до настоящего времени.

Композиции по изобретению действуют на весь метаболический профиль как детей, так и взрослых, и являются особенно подходящими для лечения ожирения, избыточной массы тела, метаболического синдрома и диабета II типа, особенно у женщин.

Различные активности компонентов композиций по изобретению, которые модифицируют абсорбцию жиров и углеводов, уровни глюкозы и липидов в крови, накопление жиров в тканях, чувство насыщения и психологический стимул, сочетаются, обеспечивая эффективное решения терапевтической проблемы ожирения, особенно у молодых людей.

Кроме того, защитная активность экстрактов ослабляет окислительные и воспалительные процессы, которые со временем могут вызвать постоянное повреждение аппарата кровообращения. Наконец, преимущество композиции по изобретению заключается в том, что они действуют синергически на несколько факторов без агрессивного воздействия на одну биологическую мишень, тем самым позволяя избежать значительных физических и неврологических побочных эффектов, которые вызывают большинство неблагоприятных исходов традиционных способов лечения.

Согласно предпочтительному аспекту композиции по изобретению будут изготовлены в виде капсул, саше в однократной дозе, традиционных или защищенных от действия желудочного сока таблеток для того, чтобы способствовать местной локальной активности, при этом оставляя пищеварительную функцию неизменной на уровне желудка.

Согласно другому аспекту композиции по изобретению могут быть введены вместе с другими веществами, имеющими полезную или дополнительную активность. В педиатрической медицине предпочтение будет отдано композициям в виде саше вследствие легкости их введения, в то время как капсулы или таблетки будут использоваться в отношении взрослых и детей школьного возраста.

Композиции по изобретению будут изготовлены в виде препаратов согласно традиционным способам, таким как способы, описанные в "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению будут изготовлены в виде препаратов посредством традиционных методик изготовления препаратов из растительных ингредиентов, которые требуют особого внимания для того, чтобы избежать взаимодействий с эксципиентами и матрицами капсул. Примерами пероральных композиций являются таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы.

Примеры, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют изобретение.

Пример 1 - Таблетки

Экстракты:

- Cynara scolymus (кофеоилхинная кислота 30%) 200 мг - Phaseolus vulgaris 100 мг - Panax ginseng 100 мг - Echinacea angustifolia 25 мг - Vitis vinifera 200 мг - Микрокристаллическая целлюлоза 310 мг - Кроскармеллоза натрия 30 мг - Стеарат магния 8 мг - Диоксид кремния 8 мг

Пример 2 - Таблетки

Экстракты:

- Cynara scolymus (кофеоилхинная кислота 30%) 200 мг - Phaseolus vulgaris 100 мг - Echinacea angustifolia 25 мг - Vitis vinifera 200 мг - Микрокристаллическая целлюлоза 410 мг - Кроскармеллоза натрия 30 мг - Стеарат магния 8 мг - Диоксид кремния 8 мг

Пример 3

Для оценки активности Примера 1 вместе с Примером 2 проводили нерандомизированное открытое клиническое исследование. Две таблетки вводили при основных приемах пищи (1 с приемом пищи в середине дня и 2 с вечерним приемом пищи) группе из 10 молодых людей (от 12 до 16 лет) с использованием в качестве критерия отбора индекса массы тела (BMI) от 26 до 30 и отсутствием сопутствующих расстройств.

Формировали 5 групп (группа 1: 200 мг Cynara sc. и 100 мг Phaseolus vulg.; группа 2: 100 мг Panax Gin.; группа 3: 25 мг Echinacea ang.; группа 4: 200 мг Vitis vinif; группа 5: Пример 1 и Пример 2, как описано выше) и индивидуальные экстракты сравнивали с указанными выше примерами, оценивая уровень холестерина в крови, уровень триглицеридов в крови, уровень глюкозы в крови и значения BMI перед лечением и после 1 месяца лечения.

Данные, представленные выше, явно указывают на значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы в крови и уровня глюкозы в крови натощак и улучшение липидного профиля и профиля массы тела (индекс массы тела) после одного месяца лечения. У всех субъектов, получавших лечение, наблюдалось снижение аппетита, что важно для поддержания достигнутого баланса.

Изобретение относится к композиции для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела. Композиция для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела, содержащая: а) от 50 до 200 мг экстракта Phaseolus vulgaris, имеющего содержание ингибитора α-амилазы 300 мкг/мг и лектиновое число 10000 Е/мг; б) от 50 до 200 мг экстракта Cynara scolymus, имеющего содержание кофеоилхинной кислоты, находящееся в диапазоне от 20 до 70%, в) от 10 до 50 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia; г) от 100 до 250 мг экстракта косточек Vitis vinifera; и, возможно, д) от 20 до 50 мг экстракта Panax ginseng, имеющего содержание гинзенозидов 7%, определенное посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); смешанные с подходящими эксципиентами. Вышеописанная композиция эффективна для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела, компоненты композиции действуют синергически. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Композиция для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела, содержащая:

а) от 50 до 200 мг экстракта Phaseolus vulgaris, имеющего содержание ингибитора α-амилазы 300 мкг/мг и лектиновое число 10000 Е/мг;

б) от 50 до 200 мг экстракта Cynara scolymus, имеющего содержание кофеоилхинной кислоты, находящееся в диапазоне от 20 до 70%,

в) от 10 до 50 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia;

г) от 100 до 250 мг экстракта косточек Vitis vinifera

и, возможно,

д) от 20 до 50 мг экстракта Panax ginseng, имеющего содержание гинзенозидов 7%, определенное посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография);

смешанные с подходящими эксципиентами.

2. Композиция по п. 1, в которой содержание кофеоилхинной кислоты в экстракте Cynara scolymus составляет 35%.

3. Композиция по п. 1 или 2 в форме таблеток, драже, мягких или твердых желатиновых капсул или целлюлозных капсул.

4. Композиция по п. 1, содержащая 100 мг экстракта Phaseolus vulgaris, от 50 до 200 мг экстракта Cynara scolymus, 25 мг экстракта Echinacea angustifolia и 200 мг экстракта косточек Vitis vinifera.

5. Композиция по п. 4, дополнительно содержащая 40 мг экстракта Panax ginseng.