СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ С СИНХРОННЫМИ ОТДАЛЕННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ Российский патент 2012 года по МПК A61N5/02 A61N5/10 A61K31/10 A61K31/282 A61K31/417 A61K31/505 A61K31/519 A61P35/00 A61B17/32 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами.

Заявляемый способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами разработан для пациентов с резектабельной первичной опухолью и резектабельными отдаленными метастазами.

Известны способы лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, при которых на первом этапе выполнялось удаление первичной опухоли с последующим проведением послеоперационной полихимиотерапии (R. Adam, The importance of visceral metastasectomy in colorectal cancer. An. Oncol., 2000, Vol.11, p.29-36; G. Poston, Overview of colorectal cancer with synchronous liver metastases: what order of treatment, European Jour. of SURGICAL ONCOLOGY 14^th Congress of the ESSO Hague, Netherlands, 2008, Vol.9, poster 175, p.1040; Симонов H.H., Хирургическое лечение рака прямой кишки при наличии отдаленных метастазов, Ж. "Практическая онкология", 2002, №2, том 3, с.130-133; Ю.А.Барсуков с соавт. Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке, Ж. «Вестник РОНЦ им. H.H.Блохина РАМН», 2007, №3 с.15-18.

Недостатки таких способов: неполное воздействие комбинированного лечения на опухолевый процесс и невозможность выполнения радикальных сфинктеросохраняющих операций с удалением первичной опухоли и отдаленных метастазов.

Известен способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, при котором проводили облучение первичной опухоли с последующей химиотерапией (Бердов Б.А., Почуев Т.П., Роль лучевой терапии в лечении первичной опухоли у больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень «V съезд онкологов и радиологов СНГ», Материалы съезда, Ташкент, 2008, с.503).

Недостатком данного способа является низкая эффективность лечения, обусловленная тем, что химиотерапия проводилась одним препаратом 5-фторурацилом и без последующего оперативного вмешательства.

Известен способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, при котором проводили предоперационную химиотерапию FOLFOX6 с использованием препаратов платины и фторпиримидинового ряда с включением таргетных моноклональных препаратов или без них (J.Y.Douillard, Synchronous resectable metastases with asymptomatic primary: up-front resection chemotherapy versus resection, J. Annals of Oncology, vol.21, 2010, supplement 1, abstract 011.02, р.18).

Недостатком данного способа является неэффективность противоопухолевого воздействия на первичную опухоль, так как не использовалась локальная лучевая терапия.

Известен способ лечения рака прямой кишки, разработанный для локализованных первично операбельных опухолей без отдаленных метастазов, при котором проводят дистанционную лучевую терапию в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией, внутриректальным введением метронидазола (МЗ) в составе композитной смеси с последующим оперативным вмешательством (патент РФ №2367489).

Лечение по данному способу эффективно только при локализованных формах рака и не пригодно для лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами ввиду отсутствия системного противоопухолевого воздействия.

Известен способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами с использованием пролонгированного облучения первичной опухоли до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр в течение 4-х недель в сочетании с двухнедельным курсом предоперационной химиотерапии (J. Suarez et al, Chemotherapy vs chemoradiotherapy as neoadjuvant treatment for metastatic rectal cancer: a study of local control, J. Annals of Oncology, vol.21, 2010, supplement 1, post 85, p.46).

При данном способе лечения не оказывается достаточного системного противоопухолевого воздействия на отдаленные метастазы, т.к. используется только один курс химиотерапии. Кроме того, в способе не предполагается выполнения радикального хирургического удаления первичной опухоли и отдаленных метастазов.

Известен способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, включающий высокие дозы химиопрепаратов платины и 5-фторурацила в виде 48-часовой инфузии, всего 4 курса (F. Maindrault-Goebel et al, Oxalliplatin with high-dose leucovorin (LV) and 5-Fluorouracil 48-hour infusion in pretreated metastatic colorectal cancer (FOLFOX6), J. Annals of Oncology, vol.4, 1998, supplement 4, p.36).

В данном способе лечения используется только системная химиотерапия, недостаточная для воздействия на первичную опухоль, т.к. не применяется локальная дистанционная лучевая терапия.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату (прототип) является способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами с применением коротких курсов облучения первичной опухоли в разовой очаговой дозе (РОД) 5 Гр, СОД 25 Гр с последующим, начиная с 3 недели лечения, проведением предоперационной системной полихимиотерапии XELOX, включающей трехнедельные курсы препарата фторпиримидинового ряда (Кселода), однократное введение оксалиплатина и таргетного моноклонального препарата бевацизумаба 1 раз в три недели (Т.Н. Van Dijk et al. Short-curse radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and radical resection of primary tumour and metastases in primary stage IV rectal cancer, J. Annals of Oncology, vol.21, 2010, supplement 1, post 98, p.51).

Недостатки прототипа: высокая токсичность III-IV степени, длительность предоперационной химиотерапии, низкая эффективность локального воздействия на первичную опухоль прямой кишки, низкий процент выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.

Задачей заявляемого изобретения является создание нового, эффективного, менее токсичного способа лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, применение которого позволит повысить радикальность оперативного вмешательства в более ранние сроки и сократить общую продолжительность лечения.

Поставленная задача решается тем, что предложен новый способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами путем одновременного воздействия на первичную опухоль дистанционной лучевой терапии в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией (ГТ), МЗ в составе композитной смеси, вводимой внутриректально, и системной химиотерапии FOLFOX6. Использование синергического действия вышеуказанных радиосенсибилизирующих агентов усиливает лечебный эффект за счет реализации механизмов радиосенсибилизации, хемосенсибилизации и синергизма агентов.

После окончания химиотерапии выполняют хирургическое удаление первичной опухоли и отдаленных метастазов.

Способ осуществлялся следующим образом.

5-дневный курс лучевой терапии проводили на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы: РОД 5 Гр, СОД 25 Гр на фоне радиомодификаторов.

С первого дня облучения параллельно проводили двухдневный курс интенсивной полихимиотерапии, включающий оксалиплатин в дозе 100 мг/м² в 400 мл 5% раствора глюкозы, внутривенно капельно в течение 2 часов (день 1), лейковорин в дозе 400 мг/м² в 200 мл 0,9%-физиологического раствора, внутривенно капельно в течение 30 минут (день 1); 5-фторурацил (5-ФУ) в дозе 400 мг/м², внутривенно струйно (день 1); 5-ФУ в дозе 2400 мг/м² внутривенно капельно 48-часовая инфузия (дни 1 и 2). Затем, начиная с 3-го дня облучения, в 3, 4, 5 дни лучевой терапии добавляли радиомодификаторы: локальную СВЧ-гипертермию (ГТ), которую проводили на аппарате Яхта-4 в режиме СВЧ-волн частотой 460 МГц при температуре 42,5-43°С в течение 60 минут непосредственно после сеанса лучевой терапии; МЗ в дозе 10 мг/м² в составе 200 мл композитной смеси вводили внутриректально с экспозицией 5 часов в 3-й и 5-й дни облучения. Состав композитной смеси при следующих соотношениях ингредиентов масс/% содержит: МЗ 12-22, альгинат натрия 4-6, диметилсульфоксид - 2, вода дистиллированная - до 100 (патент РФ №2234318, «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях»).

Через 14 дней после завершения данного этапа лечения проводили 3 курса химиотерапии FOLFOX6 с интервалом 14 дней. Затем после контрольного обследования пациентов с оценкой эффекта лечения при стабилизации опухолевого процесса или положительном эффекте лечения выполняли сфинктеросохраняющее оперативное вмешательство с удалением первичного очага и отдаленных метастазов.

Примеры заявляемого способа

Пример 1.

Пациент К., 49 лет, №ИБ 2009/15735.

Площадь поверхности тела пациента=1,8 м².

Диагноз: Рак среднеампулярного отдела прямой кишки с синхронными метастазами в правую долю печени. Стадия T₃N₂M₁. Гистологический диагноз: Умереннодифференцированная аденокарцинома. При пальцевом обследовании прямой кишки определялась подвижная опухоль, на высоте 8 см от переходной складки, циркулярно суживающая просвет, без инфильтрации внутреннего сфинктера. По данным ирригографии протяженность опухоли составила 6,4 см. При компьютерной томографии (КТ) размеры опухоли составили 4×5 см, в параректальной клетчатке лимфатические узлы не увеличены. В правой доле печени выявлен солитарный метастаз размерами 2,1×2,0 см, верифицированный цитологическим исследованием.

Больному проводили курс химиотерапии FOLFOX6: оксалиплатин в дозе 180 мг (100 мг/м²) внутривенно капельно, в течение 2 часов, день первый; лейковорин в дозе 720 мг (400 мг/м²), внутривенно капельно, в течение 30 минут, день первый; 5-ФУ в дозе 720 мг (400 мг/м²), внутривенно струйно; 5-ФУ в дозе 4320 мг (2400 мг/м²) 48-часовая инфузия одновременно с лучевой терапией на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы РОД 5 Гр, СОД 25 Гр. Начиная с 3-го дня облучения использовали радиомодификаторы: локальную СВЧ - ГТ в 3, 4, 5 дни на аппарате Яхта-4; МЗ в дозе 18 мг (10 мг/м²) в составе композитной смеси вводили внутриректально с экспозицией 5 часов в 3-й и 5-й дни лучевой терапии. Через 14 дней после завершения курса химиолучевой терапии проведены 3 курса химиотерапии FOLFOX6 с интервалом 14 дней:

После завершения предоперационной химиолучевой терапии пациент обследован. При пальцевом исследовании в среднеампулярном отделе прямой кишки опухоль не определялась. При ирригографии выявлено, что размеры опухоли уменьшились до 5 см. По данным КТ печени размеры метастаза уменьшились до 1,8 см.

Через 12 недель от начала лечения больному выполнена сфинктеросохраняющая брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением в анальный канал сигмовидной кишки и формированием первичного колоанального анастомоза, резекция 6-го и 7-го сегментов правой доли печени. При гистологическом исследовании удаленного операционного материала обнаружена опухоль, прорастающая все слои прямой кишки, врастающая в жировую клетчатку, представленная умереннодиференцированной аденокарциномой, в мезоректальной клетчатке обнаружены метастазы в 7 регионарных лимфатических узлах. В печени зарегистрирован полный лечебный патоморфоз.

Лечение по заявляемому способу проведено в полном объеме. Токсические эффекты лечения: лейкопения I степени, лучевой эпителиит промежности I степени. Пациент выписан через 20 дней после операции, признаков рецидива заболевания нет.

Пример 2.

Пациент Б., 31 г., №ИБ 2010/117909.

Площадь поверхности тела=1,7 м².

Диагноз: Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки с синхронными метастазами в правую долю печени. Стадия T₃N₁M₁. Гистологический диагноз: Умереннодифференцированная аденокарцинома. При пальцевом обследовании опухоль определялась на высоте 4 см от переходной складки, подвижная, циркулярно суживающая просвет кишки, не исключалась инфильтрация внутреннего сфинктера. При ирригографии размеры опухоли составили 5 см. При КТ прямой кишки выявлена опухоль размерами 4×5 см. В параректальной клетчатке увеличенные лимфатические узлы не определялись. В правой доле печени выявлены два метастаза размерами 2,1×2,0 см и 1,7×1,5 см, верифицированные цитологическим исследованием.

Больному проводили курс химиотерапии FOLFOX6: оксалиплатин в дозе 170 мг (100 мг/м²) внутривенно капельно, в течение 2 часов (день первый); лейковорин в дозе 680 мг (400 мг/м²), внутривенно капельно, в течение 30 минут (день первый); 5-ФУ в дозе 680 мг (400 мг/м²), внутривенно струйно; 5-ФУ в дозе 4080 мг (2400 мг/м²) 48-часовая инфузия одновременно с лучевой терапией на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы РОД 5 Гр, СОД 25 Гр. Начиная с 3-го дня облучения использовали радиомодификаторы: локальную СВЧ - ГТ в 3, 4, 5 дни на аппарате Яхта-4; МЗ в дозе 17 мг (10 мг/м²) в составе композитной смеси вводили внутриректально с экспозицией 5 часов в 3-й и 5-й дни облучения.

Через 14 дней после завершения курса химиолучевой терапии проведены еще 3 курса химиотерапии FOLFOX6 с интервалом 14 дней с последующим контрольным обследованием.

При пальцевом исследовании в нижнеампулярном отделе опухоль уменьшилась в размерах до 3 см, сфинктерный аппарат свободен от опухоли. При ирригографии: размеры опухоли уменьшились до 3 см. При КТ печени размеры метастазов уменьшились до 0,6 см-0,8 см, соответственно. Зарегистрирована положительная динамика.

Сфинктеросохраняющая брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением в анальный канал сигмовидной кишки и формированием первичного колоанального анастомоза и правосторонняя гемигепатэктомия выполнены через 10 недель от начала лечения.

При гистологическом исследовании операционного материала в прямой кишке обнаружена остаточная опухоль в пределах мышечной стенки, представленная умереннодиференцированной аденокарциномой с выраженным лечебным патоморофозом (III степени), в мезоректальной клетчатке диагностирован метастаз в 1 лимфатическом узле. В печени элементов опухоли не найдено. Лечение проведено в полном объеме.

Побочные эффекты лечения не выявлены. Пациент выписан на 20-е сутки после операции.

Лечение по заявляемому способу проведено 29 пациентам. Всем больным проведен полный курс предоперационный химиолучевой терапии. Токсических осложнений лечения, влияющих на сроки выполнения хирургического вмешательства, не было. 25 (86,3%) пациентам выполнены оперативные вмешательства, из них сфинктеросохраняющие операции - у 16 (64%) пациентов. Циторедуктивные операции в полном объеме выполнены у 9 (36%) больных. Лечебный патоморфоз в опухоли различной степени зарегистрирован у всех больных. II степень патоморфоза диагностирована в 48,1%, III степень - в 37,1%; в отдаленных метастазах - II степень лечебного патоморфоза диагностирована в 44,4%, IV степень - в 33,3% случаев. Все больные наблюдались в сроки от 1 до 3 лет.

Технический результат

Заявляемый способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами позволяет провести полный курс эффективной предоперационной химиолучевой терапии в более короткие сроки с минимальной токсичностью, что дает возможность своевременного, в более ранние сроки, выполнения сфинктеросохраняющих операций с резекцией первичной опухоли, регионарных и отдаленных метастазов и сократить общую продолжительность лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами. Для этого проводят лучевую терапию в сочетании с радиомодикаторами и одновременно осуществляют химиотерапию с последующей радикальной резекцией первичной опухоли и отдаленных метастазов. При этом в качестве радиомодификаторов используют интраректальное введение метронидазола в составе композитной смеси, содержащей альгинат натрия и 2% раствор диметилсульфоксида, а также локальную СВЧ-гипертермию. В качестве химиотерапии проводят двухдневный интенсивный курс химиотерапии FOLFOX6, включающий высокие дозы платины и 5-фторурацила в виде 48-часовой инфузии. Способ позволяет сократить общую продолжительность лечения, провести полный курс эффективной предоперационной химиолучевой терапии с минимальной токсичностью в более короткие сроки, выполнить в более ранние сроки сфинктерсохраняющие операции с резекцией первичной опухоли, регионарных и отдаленных метастазов своевременно за счет усиления лечебного эффекта вследствие реализации механизмов радиосенсибилизации, хемосенсибилизации и синергетического действия вышеуказанных радиосенсибилизирующих агентов. 2 пр.

Способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, включающий лучевую терапию, химиотерапию и радикальную резекцию первичной опухоли и отдаленных метастазов, отличающийся тем, что лучевую терапию проводят в сочетании с радиомодификаторами: интраректальным введением метронидазола в составе композитной смеси, содержащей альгинат натрия и 2%-ный раствор диметилсульфоксида, локальной СВЧ-гипертермией и одновременным применением двухдневного интенсивного курса химиотерапии FOLFOX6, включающей высокие дозы платины и 5-фторурацила в виде 48-часовой инфузии.