РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С ГУСТЫМ ЭКСТРАКТОМ КОРНЯ СОЛОДКИ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/02 A61K36/484 A61P13/08 

Изобретение относится к фармации, а именно изготовлению ректальных суппозиториев.

Известны суппозитории «Суппэксол» с густым экстрактом корня солодки (ГЭКС), в которых используют весовые части: ГЭКС - 0,75; полиэтиленгликоль-4000 - 1,25; ПЭГ-моностеарат - 0,25 [1, 2, 3].

Однако из-за высокого содержания ГЭКС (33%) суппозитории указанного состава обладали недостаточной твердостью (26,3 Н, определение твердости суппозиторных масс проводили на приборе SBT фирмы «Erweka»), были пластичны и деформировались при введении, в связи с чем перед применением их необходимо было выдерживать в холодильнике при температуре 2-3°С в течение не менее 1 часа.

Поставлена задача улучшения технологических параметров, повышения биологической доступности, реализации противовоспалительного действия, нормализации уровня половых гормонов и копулятивной функции.

Поставленная задача достигается использованием в предлагаемом составе ПЭГ-6000, а также в качестве солюбилизатора официнальный препарат - ПЭГ-стеарат.

Для исследования использованы различные основы: липофильные - масло какао с добавкой эмульгатора ПЭГ-стеарат и гидрофильные ПЭГ (поскольку экстракт солодки - водорастворимое вещество) с различной молекулярной массой. В качестве консерванта использован нипагин (метилпарабен) в количестве 0,3% от общей массы. Составлено 9 модельных прописей, указанных в таблице №1.

Для получения суппозиториев по прописям №1 и 4; 2 и 3 расплавляют соответственно ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000 при температуре от 60°С-70°С. Наряду с этим в ректальных свечах №3 присутствовал ПЭГ-стеарат, а №4 - ПЭГ-моностеарат. В прописи №5 в качестве основы использован витепсол Н 15 и ПЭГ-стеарат, а №9 - витепсол Н 15, эмульгатор Т2 и аэросил А 380. Для получения суппозиториев №6 и 7 масло какао сплавляют при температуре 35°С-50°С с эмульгатором Т2. Кроме этого, в свечи прописи №6 для повышения температуры плавления дополнительно включен пчелиный воск, а в состав №8 - аэросил А 380. Все компоненты разных составов смешивают с подогретым густым экстрактом корня солодки, выливают в формы и помещают в холодильник при температуре 3-5°С.

Приготовленные суппозитории средней массой 2,25 г подвергались оценке по физико-химическим и технологическим показателям согласно требованиям Государственной фармакопеи XI и XII: однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость (таблица №2) [4, 5].

Как видно из таблиц 1 и 2, наиболее предпочтительными показателями обладают суппозитории по прописи №3, 4 и 8. Кроме этого, с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм) изучался диализ глицирризиновой кислоты (ГК) из ректальных свечей двух указанных прописей №3, 4 и №8. В результате получены данные выхода ГК в течение 1 часа (г) соответственно: 0,156±0,003, 0,123±0,007 и 0,046±0,006 (Р<0,001), что является убедительным свидетельством в правильности выбора гидрофильной основы и предпочтительности ПЭГ-6000. Использование ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом в заявляемом составе по сравнению с ПЭГ-4000 с ПЭГ-моностеаратом позволяет повысить распадаемость суппозиториев и соответственно биологическую доступность фармакологически активных компонентов, в том числе глицирризиновой кислоты (таблица №2).

Наряду с указанным использование заявляемого состава позволило повысить твердость до 34,5 Н, срок и температурный режим хранения до 25°С, улучшить качество суппозиториев (гомогенность) и комфортность введения.

Таблица 1 Состав модельных прописей суппозиториев с густым экстрактом корня солодки Наименование ингредиентов Количественный состав (г) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Экстракт солодки густой 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 Полиэтиленгликоль 4000 1,5 - - 1,25 - - - - - Полиэтиленгликоль 6000 - 1,5 1,25 - - - - - - Полиэтиленгликоль моностеарат       0,25 0,3         Полиэтиленгликоль стеарат     0,25             Масло какао           1,10 1,20 1,15   Эмульгатор Т2           0,2 0,3 0,3 0,25 Аэросил А 380               0,05 0,05 Витепсол Н 15         1,2       1,2 Воск пчелиный           0,2       Итого 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25

Таблица 2 Технологические и физико-химические показатели суппозиториев с густым экстрактом корня солодки Наименование показателя Номер состава 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Однородность на срезе Не соотв. Не соотв.     Не соотв. Не соотв. Не соотв.     Время полной деформации (мин) - - - - 12 21 6 11,5 15,5 Распадаемость (мин) 46 52 22 28 - - - - -

Для оценки выраженности диализа фармакоактивных компонентов густого экстракта корня солодки определяли концентрацию глицирризиновой кислоты в соке предстательной железы у пациентов с ХИП с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм).

Для проведения исследования наблюдали 24 пациента с ХИП, которые были разделены на четыре группы по 6 человек в каждой. Наблюдаемым 1-ой группы в течение 10 дней вводили микроклизмы с 2,5% водным раствором ГЭКС по 60 мл 1 раз в день, 2-ой группы - свечи №8 по прописи: ГЭКС 0,75 г, масло какао 1,15 г, эмульгатор Т2 0,3 г и аэросил А 380 0,05 г по 2 раза в день 10 дней, 3-ей группы - суппозитории, состоящие из: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-4000 1,25 г и ПЭГ-моностеарат 0,25 г, а также 4-ой группы соответственно: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-6000 1,25 г и ПЭГ-стеарат 0,25 г 2 раза в день 10 дней. Затем осуществляли забор сока простаты и в 4 группах образцов определяли ГК. В результате в первой группе количество ГК составляло 0,013±0,0011%, второй - 0,045±0,0033%, третьей - 0,066±0,0035% и четвертой 0,1±0,0022%.

При статистическом анализе данных четырех групп оказалось, что наибольшая концентрация ГК в соке простаты достигается при применении прописей, используемых в 3 и 4 группах. Причем показатели диализа по концентрации глицирризиновой кислоты оказались существенно выше при использовании ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом (0,1±0,0022%) по сравнению с ПЭГ-4000 и ПЭГ-моностеаратом (0,066±0,0035%); Р<0,001.

Клиническое исследование ректальных суппозиториев было проведено у 30 больных хроническим инфекционным простатитом, которым назначали исключительно ректальные свечи с ГЭКС состава №3 и 4, 2 раза в день в течение 10 дней. Результаты лечения представлены в таблицах №№3-7.

Таблица 3 Динамика болезненных ощущений по анатомическим областям в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы) Анатомическая область 3 группа 4 группа до лечения после лечения до лечения после лечения М±m (%) М±m (%),Р М±m (%) М±m (%), Р Промежность 98,0±9 23,0±2, Р<0,001 100,0±10 30,0±11, Р<0,001 Органы мошонки 42,0±4 3,0±1; Р<0,001 35,0±11 5,0±5, Р<0,02 Лобок 96,0±7 24,0±3, Р<0,001 90,0±7 50,0±12, Р<0,01 Поясница 0±0 0±0 0±0 0±0

Таблица 4 Динамика результатов пальпаторного исследования простаты в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы) Показатели 3 группа 4 группа до лечения после лечения до лечения после лечения М±m (%) М±m (%), Р М±m (%) М±т (%), Р Асимметрия 96,0±8 58±10; Р<0,01 100,0±10 70±11; Р<0,02 Четкость контуров 12,0±4 61,0±7; Р<0,001 0±0 50,0±5; Р<0,001 Сглаженность бороздки 99,0±12 9,0±3; Р<0,001 100,0±10 5,0±5; Р<0,001 Наличие уплотненных очагов 0±0 0±0 0±0 0±0 Болезненность 97,0±9 8,0±2; Р<0,001 90,0±7 5,0±5; Р<0,001

Как видно из таблиц №3 и №4, в обеих группах отмечалась положительная динамика показателей, характеризующих выраженность воспалительного процесса в предстательной железе. Однако по таким данным, как иррадиация болезненности в области мошонки и лобок, которые в определенной степени свидетельствуют об интенсивности воспаления в пораженном органе соответственно: 42,0±4 и 3,0±1; Р<0,001; 96,0±7 и 24,0±3; Р<0,001 (3 группа); 35,0±11 и 5,0±5, Р<0,02; 90,0±7 и 50,0±12; Р<0,01 (4 группа), можно сделать вывод о том, что более значительным противовоспалительным эффектом обладают свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом.

Таблица 5 Динамика основных типов половых нарушений в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы) Наименование До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р М±m (%); группа №3 М±m (%); группа №4   Ускоренное семяизвержение 71,0±10 24,0±9 Р<0,001 75,0±10 20,0±9 Р<0,001 Эректильная дисфункция 90,0±7 52,0±10 Р<0,01 95,0±5 55,0±11 Р<0,01 Снижение либидо 34,0±7 10±3 Р<0,01 30,0±11 15±8 Р>0,2 Нарушение двух составляющих копулятивного цикла 48±9 16±8 Р<0,05 50,0±12 15±8 Р<0,02 Нарушение трех составляющих копулятивного цикла 38,0±8 4±1 Р<0,001 30,0±11 0±0 Р<0,02

Из данных, представленных в таблице №5, следует, что реже стали регистрироваться в обеих группах такие нарушения половой функции, как ускоренное семяизвержение - у 24,0±9 (Р<0,001) и 20,0±9% (Р<0,001) пациентов и эректильная дисфункция - у 52,0±10 (Р<0,01) и 55,0±11% (Р<0,01). Нарушение двух составляющих копулятивного цикла сохранялось лишь у 16±8 (Р<0,05) и 15±8% (Р<0,02), а трех составляющих копулятивного цикла соответственно: 4±1 (Р<0,001) и 0±0 (Р<0,02). Однако при сравнении всех показателей между 3 и 4 группами достоверное отличие установлено по таким показателям, как снижение либидо и нарушение трех составляющих копулятивного цикла. Причем более предпочтительные данные выявлены в группе, которой назначали свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом (Р<0,05).

Таблица 6 Динамика показателей спермограммы в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы) Наименование До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р М±m (%); группа №3 М±m (%); группа №4 Объем (мл) 2,4±0,17 2,6±0,18 Р>0,5 2,54±0,13 2,7±0,12 Р>0,3 Время разжижения (мин) 56±1,9 49±2,0 Р<0,05 57±1,6 39±2,0 Р<0,001 Количество лейкоцитов 10,8±0,58 5,5±0,42 Р<0,001 10,5±0,66 5,7±0,44 Р<0,001 Активная реакция среды (РН) 6,3±0,04 7,7±0,12 Р<0,001 6,55±0,06 7,52±0,14 Р<0,001 Количество сперматозоидов в 1 мл 129±11,0 132,9±12,1 Р>0,5 122±14,0 134,9±13,4 Р>0,5 Количество сперматозоидов в эякуляте 344±28,0 352,1±25,4 Р>0,5 316±44,0 349,3±32,3 Р>0,5 Спермагглютинация (%) 3,0±1,0 2±1,0 Р>0,5 3,0±2,0 1±1,0 Р>0,2 Активноподвижные сперматозоиды (%) 47±2,0 58±2,0 Р<0,001 50±2,0 59±2,0 Р<0,01 Неподвижные сперматозоиды (%) 53±2,0 42±1,0 Р<0,001 50±2,0 41±2,0 Р<0,001 Патологические сперматозоиды (%) 25±1,0 17,0±1,0 Р<0,001 24±1,0 18,0±1,0 Р<0,001

Таблица 7 Динамика результатов гормонального исследования в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы) Наименование До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р М±m (%); группа №3 М±m (%); группа №4 Тестостерон (норма для мужчин в возрасте 14-50 лет - 5,76-30,43 нмоль/л; старше 50 лет - 5,41-19,54 нмоль/л) 4,5±0,5 7,6±0,7 Р<0,001 4,9±0,2 6,6±0,4 Р<0,001 Фолликулостимулирующий гормон (норма - 1,0-13,58 мМЕ/мл) 4,1±1,2 4,7±0,7 Р>0,5 4,6±1,3 4,9±0,9 Р>0,8 Пролактин (норма - 53-360 мЕд/л) 72,4±8,8 109,5±21,8 Р>0,8 69,7±8,8 111,5±24,9 Р>0,6 Лютеинизирующий гормон (норма 0,8-8,4 мМЕ/мл) 1,2±0,3 2,3±0,5 Р>0,05 1,5±0,5 2,6±0,4 Р>0,05

Анализ результатов, представленных в таблицах 6 и 7, свидетельствует о позитивных изменениях, указывающих на выраженное влияние заявляемых суппозиториев в прописях №3 и 4 у больных с хроническим инфекционным простатитом. Так, достоверно уменьшилось время разжижения спермы до 49±2,0 (Р<0,05) и 39±2,0% мин (Р<0,001), снизилось количество лейкоцитов до 5,5±0,42 (Р<0,001) и 5,7±0,44% (Р<0,001), нормализовалась активная реакция среды 7,7±0,12 (Р<0,001) и 7,52±0,14% (Р<0,001), увеличилось до нормальных показателей количество активноподвижных сперматозоидов - 58±2,0 (Р<0,001) и 59±2,0% (Р<0,01), уменьшилось число неподвижных и патологических сперматозоидов соответственно: 42±1,0 (Р<0,001); 17,0±1,0 (Р<0,001) и 41±2,0% Р<0,001) 18,0±1,0 (Р<0,001). Наряду с этим восстановилась концентрация тестостерона в крови, достигнув уровня 7,6±0,7 (Р<0,001) и 6,6±0,4 нмоль/л (Р<0,001). Причем при сравнении результатов между группами достоверное различие зарегистрировано лишь при оценке динамики концентрации тестостерона у тех пациентов, которым вводили свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом (Р<0,05).

Таким образом, разработанная пропись ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки на гидрофильной основе с полиэтиленгликолем 6000 и полиэтиленгликольстеаратом отличается необходимыми технологическими свойствами, соответствует требованиям как XI, так и XII Государственной фармакопеи РФ (однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость) и обладает достоверно выраженным противовоспалительным действием, а также позитивным влиянием на гормональный статус и копулятивную функцию.

Изобретение относится к фармации, а именно к технологии изготовления ректальных суппозиториев. Суппозитории с густым экстрактом корня солодки состоят из 0,75 г густого экстракта корня солодки на гидрофильной основе с 1,25 г полиэтиленгликоля-6000 и 0,25 г полиэтиленгликольполистеара, обладающих противовоспалительным действием, а также позитивным влиянием на гормональный статус и копулятивную функцию. 7 табл.

Ректальные суппозитории, содержащие 0,75 г густого экстракта корня солодки и основу, отличающиеся тем, что в качестве основы включен полиэтиленгликоль 6000 1,25 г и полиэтиленгликольстеарат 0,25 г.