Ректальные суппозитории антидиабетического действия Российский патент 2017 года по МПК A61K36/27 A61K36/484 A61K9/02 A61P3/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к ректальным суппозиториям предназначенным для лечения сахарного диабета II типа.

Известны суппозитории с густым экстрактом корня солодки, состоящие из 0,75 г густого экстракта корня солодки и гидрофильной основы 1,5 г. В качестве основы в данном составе использованы сплав 1,25 г полиэтиленгликоля-6000 и 0,25 г полиэтиленгликольстеарата. Для получения суппозиториев расплавляют ПЭГ 6000 при температуре от 60°С до 70°С, добавляют ПЭГ-стеарат, смешивают с подогретым густым экстрактом корня солодки, выливают в формы и выдерживают для затвердевания в холодильнике при температуре 3-5°С в течение 1 часа [1].

Однако данная лекарственная форма ограниченна фармакоактивными свойствами при лечении сахарного диабета II типа.

Поставлена задача создания эффективного лечебного средства растительного происхождения, обладающего антидиабетическими свойствами при диабете II типа.

Поставленная задача достигается использованием ректальных суппозиториев, содержащих густые экстракты из листьев гимнемы лесной и корня солодки голой.

Технический результат изобретения, в форме ректальных суппозиториев, позволяет обеспечить высокую биодоступность фармакоактивных компонентов густых экстрактов листьев гимнемы лесной и корней солодки, при использовании гидрофильной основы ПЭГ-6000 и солюбилизирующих свойств кремофора RH-40, а введение небольших количеств парабенов – получить стабильную дисперсную систему и обеспечить микробную чистоту препарата при хранении.

Получение суппозиториев осуществляют следующим образом.

Отвешивают 225 г густого экстракта листьев гимнемы лесной, 125 г густого экстракта корня солодки, 675 г полиэтиленгликоля 6000, 100 г кремофора RH-40, 1 г нипагина и 0,15 г нипазола.

Вначале готовят основу: сплавляют ПЭГ-6000 и кремофор RH-40 при температуре 60°С. Парабены растворяют в 10 мл 70% спирта. Затем на водяной бане разогревают смесь густых экстрактов листьев гимнемы лесной и корня солодки голой до температуры 60°С, смешивают со спиртовым раствором парабенов и эту смесь постепенно вливают в расплавленную основу при постоянном перемешивании. Полученную массу разливают в формы, которые помещают в холодильник для хранения при температуре 3-5°С. Получают 500 суппозиториев.

Густой экстракт гимнемы лесной готовят путем экстракции листьев гимнемы лесной 40% спиртом методом реперколяции, с последующим упариванием под вакуумом при температуре не выше 60°С до влажности, не превышающей 25%.

Состав 1 суппозитория, г:

густой экстракт листьев гимнемы лесной 0,45 густой экстракт корня солодки 0,25 полиэтиленгликоль 6000 2,0 кремофор RH-40 0,30 метилпарабен 0,003 пропилпарабен 0,0005

Целесообразность включения густого экстракта листьев гимнемы лесной обусловлена существенными гипогликемическими лечебными свойствами, дополняющими лечебные свойства густого экстракта корня солодки, оказывает антидиабетическое действие [2, 3, 4]. Кроме этого, учитывая, что гимнема лесная и ее препараты обладают резко выраженным горьким вкусом, ограничивающим их пероральное применение, а такая лекарственная форма, как ректальные суппозитории, оказывается более предпочтительной. Важное значение имеет и исключение влияния пищеварительных ферментов и рН желудочно-кишечного тракта.

Полученные суппозитории подвергались оценке по физико-химическим и технологическим показателям согласно требованиям Государственной фармакопеи XIII издания (ОФС.1.4.1.0013.15) (однородность на срезе, растворение, твердость). Определение твердости полученных суппозиториев проводили на приборе SBT фирмы «Erweka». По указанным показателям суппозитории соответствовали предъявляемым требованиям [5].

Удельный вес суппозиторной массы составил 1,165 г/см³, время растворения при 36-37°С в пределах 20-35 мин.

Кроме этого нами у 20 пациентов с диабетом 2 типа была проведена сравнительная оценка эффективности ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки 0,75 г - 2 раза в день (PC с ГЭКС) и ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки 0,25 г и густым экстрактом листьев гимнемы лесной 0,45 г - 2 раза в день (PC с ГЭКС и ГЭЛГЛ). Наряду с этим всем больным назначался препарат диабетон по 30 мг - 1 раз в день.

Полученные результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, в обеих группах зарегистрирована положительная динамика показателей, характеризующих состояние углеводного обмена. Причем, более выраженные позитивные изменения отмечались в группе, где применялись ректальные суппозитории с густыми экстрактами корня солодки и гимнемы лесной. Так, концентрация сахара (глюкозы) в плазме венозной крови натощак после лечения в группе PC ГЭКС оказалась 6,2±0,18 ммоль/л, a PC ГЭКС и ГЭЛГЛ - 5,8±0,1 ммоль/л (р<0,05), концентрация сахара (глюкозы) в плазме венозной крови через 2 часа после нагрузки соответственно 11,7±0,20 и 10,1±0,23 ммоль/л (р<0,01), уровень инсулина - 3,3±0,06 и 5,1±0,1 мкЕд/мл (р<0,001), гликозилированного гемоглобина HbA1C - 8,0±0,05 и 7,4±0,07% (р<0,001), количество С-пептида в плазме - 0,24±0,028 и 0,32±0,03 ммоль/л (р=0,05).

Полученные данные также свидетельствуют о потенцировании эффектов густых экстрактов: листьев гимнемы лесной и корня солодки, то есть о синергизме сочетанного эффекта двух экстрактов, используемых в рецептуре заявляемых ректальных суппозиториях антидиабетического действия.

Наряду с этим в качестве иллюстрации приводим 2 клинических наблюдения применения ректальных суппозиториев: 1 - с густыми экстрактами корня солодки и листьев гимнемы лесной и 2 - с густым экстрактом корня солодки.

1. Больная М-ко, возраст 56 лет, пол женский. Национальность - русская. Образование общее среднее. Профессия проводница. Дата поступления 12.12.16 г.

Предварительный диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести, субкомпенсированный.

Жалобы: на слабость, утомляемость, головокружение, жажда, кожный зуд, сухость кожи, онемение конечностей.

Анамнез настоящего заболевания: считает себя больной с июня 2011 года, когда впервые стали беспокоить слабость, сухость во рту, кожный зуд. При обращении к врачу в поликлинику НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Минеральные Воды ОАО “РЖД”» был установлен повышенный уровень сахара в крови и поставлен диагноз: сахарный диабет II типа. Больная взята на диспансерный учет и назначено лечение гипогликемическим препаратом диабетон в количестве 30 мг.

Анамнез жизни: родилась в 1960 году, вторым по счету ребенком в семье, росла и развивалась соответственно возрасту. Физическое и умственное развитие соответствовало возрасту. Указывает на наследственную предрасположенность к заболеванию диабетом (отец). Аллергических реакций не отмечает. Туберкулез, гепатит, малярию, венерические заболевания отрицает. Гемотрансфузий не было. Вредные привычки отрицает.

Настоящее объективное состояние (Status praesens objectivus) - общее состояние удовлетворительное, сознание ясное. Телосложение нормостеническое. Внешний вид соответствует возрасту и полу. Рост 152 см, вес 66 кг. Кожа сухая, бледно-розового цвета, эластичность кожи сохранена, видимые слизистые розовые, умеренно влажные. Волосы и ногтевые пластинки ломкие. Подкожная жировая клетчатка выражена избыточно. Отеков, акроцианоза нет.

Осмотр по системам органов

Центральная нервная система. Больная контактна, эмоционально лабильна. Речь внятная, внимание сохранено. Болевая чувствительность не снижена. Парезов и параличей нет. Интеллект средний. К заболеванию больная относится адекватно, легко вступает в контакт.

Сердечно-сосудистая система. Область сердца не изменена. Патологической пульсации сосудов нет. Цианоза, периферических отеков, одышки нет. Пульс ритмичный, артериальное давление на правой и левой руках 130/85 мм рт. ст. Пульс 84 в мин. Пульсация сосудов нижних конечностей симметричная, хорошая. Границы относительной и абсолютной сердечной тупости в пределах нормы. Поперечник относительной тупости сердца равен 12,5 см. Конфигурация сердца нормальная.

Система органов дыхания. Нос не деформирован, дыхание через нос, свободное. Грудная клетка цилиндрической формы, ключицы на одном уровне, ход ребер косо вниз, межреберные промежутки не выбухают и не западают. Обе половины грудной клетки равномерно участвуют в акте дыхания. Частота дыхания 16 в минуту. Перкуторно над легочными полями ясный легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов, шума трения плевры нет.

Система органов пищеварения. Губы розового цвета. Слизистая ротовой полости чистая, влажная, розовая. Язык влажный, обложен белесоватым налетом. Живот обычной формы и величины, равномерно участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный при пальпации эпигастральной области. Асцита и висцероптоза нет. Кишечник на всем протяжении при пальпации безболезненный. Размеры печени в пределах возрастной нормы. Пальпация точек желчного пузыря безболезненна. Стул 1 раз в 2-3 дня. Запоры мучают часто.

Мочевыделительная система. Почки не пальпируются. Точки почек и мочевыводящих путей безболезненны. Болевых ощущений при поколачивании по поясничной области нет. Моча светло-желтого цвета, прозрачная. Мочеиспускание свободное, безболезненное, 5-6 раз в сутки. Суточный диурез около 1200 мл. Ночью не мочится.

Система органов кроветворения. На коже кровоизлияний, геморрагической сыпи нет. Лимфатические узлы, селезенка не увеличены.

Эндокринная система. Волосяной покров соответствует полу. Общее развитие соответствует возрасту. Лицо округлой формы, бледно-розовое. Подкожная клетчатка развита избыточно, распределена равномерно. При осмотре контуры шеи ровные. Щитовидная железа не увеличена. Тремор рук, языка, век отсутствует.

Костно-мышечная система. Ограничение движения, болезненность и внешние изменения в суставах отсутствуют.

Лабораторно-инструментальные исследования.

Эритроциты - 4,4⋅10¹²/л, гемоглобин - 138 г/л, цветной показатель - 0,92, лейкоциты - 6,0⋅10⁹/л, эозинофилы - 3%, нейтрофилы п/я - 3%, нейтрофилы с/я - 53%, лимфоциты - 33%, моноциты - 8%, СОЭ - 18 мм/ч, концентрация глюкозы плазмы крови натощак - 6,9 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи - 12,4 ммоль/л.

Клинический анализ мочи: цвет - светло-желтая, удельный вес - 1021, клетки эпителия единичные, лейкоциты - 2-3 в поле зрения, эритроциты - 1-2 в поле зрения, реакция щелочная, белок отсутствует, сахар 0,5%, ацетон - отр.

Биохимический анализ крови: общий белок - 70,2 г/л, альбумины - 61 г/л, глобулины - 43 г/л; общий билирубин - 12,2 мкмоль/л, непрямой билирубин - 10,2 мкмоль/л, прямой билирубин - 4,8 мкмоль/л; холестерин - 7,9 ммоль/л, триглицериды - 21,2 ммоль/л, ЛПВП - 0,98 ммоль/л, ЛПНП - 4,2 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 7 ммоль/л, инсулин - 2,8 мкЕД/мл, С-пептид - 0,21 ммоль/мл, гликозилированный гемоглобин - 8,2%.

Описание ЭКГ - ритм синусовый, регулярный, ЧСС - 67 уд. в мин., э/ось не отклонена. Реполяризованные изменения в миокарде.

Лечение:

1. Диабетон MB 30 мг 1 раз в день.

2. Ректальные суппозитории с густым экстрактом листьев гимнемой лесной 0,45 г и густым экстрактом корня солодки 0,25 г - 2 раза в день.

К четвертому дню лечения больную перестала беспокоить сухость во рту, слабость, кожный зуд, стул нормализовался, акт дефекации стал ежедневным. Доза диабетона была снижена до 15 мг. Зарегистрировано снижение массы тела на 2 кг - вес при завершении курса лечения 64 кг.

Результаты лабораторно-инструментальных исследований после 10 дня лечения.

Эритроциты - 4,6⋅10¹²/л, гемоглобин - 135 г/л, цветной показатель - 0,93, лейкоциты - 6,5⋅10⁹/л, эозинофилы - 2%, нейтрофилы п/я - 4%, нейтрофилы с/я - 55%, лимфоциты - 31%, моноциты - 8%, СОЭ - 12 мм/ч, концентрация глюкозы плазмы крови натощак - 5,4 ммоль/л., через 2 часа после приема пищи - 9,9 ммоль/л.

Биохимический анализ крови: общий белок - 68,4 г/л, альбумины - 56 г/л, глобулины - 44 г/л; инсулин - 5,1 мкЕД/мл, С-пептид - 0,32 ммоль/мл; гликозилированный гемоглобин - 8,2%; общий билирубин - 11,1 мкмоль/л, непрямой билирубин - 9,2 мкмоль/л, прямой билирубин - 4,6 мкмоль/л; холестерин - 7,5 ммоль/л, триглицериды - 18,2 ммоль/л, ЛПВП - 1,2 ммоль/л, ЛПНП - 3,8 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 5,25 ммоль/л.

Клинический анализ мочи: цвет - светло-желтая, удельный вес - 1021, клетки эпителия единичные, лейкоциты - 2-3 в поле зрения, эритроциты - 1-2 в поле зрения, реакция щелочная, белок отсутствует, сахар, ацетон - отр.

На ЭКГ - ритм синусовый, регулярный, частота сердечных сокращений - 72 уд. в мин, э/ось не отклонена. Реполяризованные изменения в миокарде менее выражены.

2. Больной С-в, возраст 64 года, пол мужской. Национальность - русский. Образование общее среднее. Профессия машинист. Дата поступления 18.12.16 г. Предварительный диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести, субкомпенсированный.

Жалобы: на слабость, утомляемость, головокружение, жажду, кожный зуд, сухость кожи.

Анамнез настоящего заболевания: считает себя больным с апреля 2013 года, когда впервые стали беспокоить утомляемость, сухость во рту и кожного покрова, зуд. При обращении к врачу в поликлинику НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Минеральные Воды ОАО “РЖД”» был установлен повышенный уровень сахара в крови и поставлен диагноз: сахарный диабет II типа. Больной взят на диспансерный учет и назначено лечение гипогликемическим препаратом глюкофаж по 500 мг 3 раза в день.

Анамнез жизни: родился в 1953 году, первым ребенком в семье, рос и развивался соответственно возрасту. Физическое и умственное развитие соответствовало возрасту. Отмечает наследственную предрасположенность к заболеванию диабетом (отец). Аллергических реакций не было. Туберкулез, гепатит, малярию, венерические заболевания отрицает. Гемотрансфузии не проводились. Курит, алкогольные напитки употребляет умеренно.

Настоящее объективное состояние (Status praesens objectivus) - общее состояние удовлетворительное, сознание ясное. Телосложение гиперстеническое. Внешний вид соответствует возрасту и полу. Рост 173 см, вес 91,5 кг. Кожа сухая, бледно-розового цвета, эластичность кожи сохранена, видимые слизистые розовые, умеренно влажные. Волосы и ногтевые пластинки ломкие, тусклые. Подкожная жировая клетчатка выражена избыточно. Отеков, акроцианоза нет.

Осмотр по системам органов

Центральная нервная система. Больной контактный, эмоционально лабильный. Речь внятная, внимание сохранено. Болевая чувствительность не снижена. Парезов и параличей нет. Интеллект средний. К заболеванию относится адекватно, легко вступает в контакт.

Сердечно-сосудистая система. Область сердца не изменена. Патологической пульсации сосудов нет. Цианоза, периферических отеков, одышки не регистрируется. Пульс ритмичный, артериальное давление на правой и левой руках 130/75 мм рт. ст. Пульс 80 в мин. Пульсация сосудов нижних конечностей симметричная, хорошая. Границы относительной и абсолютной сердечной тупости в пределах нормы. Поперечник относительной тупости сердца = 13,0 см. Конфигурация сердца нормальная.

Система органов дыхания. Нос не деформирован, дыхание через нос, свободное. Грудная клетка цилиндрической формы, ключицы на одном уровне, ход ребер косо вниз, межреберные промежутки не выбухают и не западают. Обе половины грудной клетки равномерно участвуют в акте дыхания. Частота дыхания 18 в минуту. Перкуторно над легочными полями ясный легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов, шума трения плевры не установлено.

Система органов пищеварения. Губы розового цвета. Слизистая ротовой полости чистая, влажная, розовая. Язык влажный, обложен белесоватым налетом. Живот обычной формы и величины, равномерно участвует в акте дыхания, мягкий, слегка болезненный при пальпации эпигастральной области. Асцита и висцероптоза нет. Кишечник на всем протяжении при пальпации безболезненный. Размеры печени в пределах возрастной нормы. Пальпация точек желчного пузыря безболезненна. Стул 1 раз в 2-3 дня. Запоры мучают часто.

Мочевыделительная система. Почки не пальпируются. Точки почек и мочевыводящих путей безболезненны. Болевых ощущений при поколачивании по поясничной области нет. Моча светло-желтого цвета, прозрачная. Мочеиспускание свободное, безболезненное, 5-6 раз в сутки. Суточный диурез около 1500 мл. Ночью мочится 1-2 раза.

Система органов кроветворения. На коже кровоизлияний, геморрагической сыпи нет. Лимфатические узлы, селезенка не увеличены.

Эндокринная система. Волосяной покров соответствует полу. Общее развитие соответствует возрасту. Лицо округлой формы, бледно-розовое. Подкожная клетчатка развита избыточно, распределена равномерно. При осмотре контуры шеи ровные. Щитовидная железа не увеличена. Тремор рук, языка, век отсутствует.

Костно-мышечная система. Ограничение движения, болезненность и внешние изменения в суставах отсутствуют.

Лабораторно-инструментальные исследования.

Эритроциты - 4,4⋅10¹²/л, гемоглобин - 138 г/л, цветной показатель - 0,92, лейкоциты - 6,0⋅10⁹/л, эозинофилы - 3%, нейтрофилы п/я - 3%, нейтрофилы с/я - 53%, лимфоциты - 33%, моноциты - 8%, СОЭ - 18 мм/ч, концентрация глюкозы плазмы крови натощак - 7,1 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи - 12,6 ммоль/л.

Клинический анализ мочи: цвет - светло-желтая, удельный вес - 1021, клетки эпителия единичные, лейкоциты - 2-3 в поле зрения, эритроциты - 1-2 в поле зрения, реакция щелочная, белок отсутствуют, сахар 0,3%, ацетон - отр.

Биохимический анализ крови: общий белок - 70,2 г/л, альбумины - 60 г/л, глобулины - 40 г/л; общий билирубин - 11,3 мкмоль/л, непрямой билирубин - 8,2 мкмоль/л, прямой билирубин - 4,6 мкмоль/л; холестерин - 7,5 ммоль/л, триглицериды - 20,8 ммоль/л, ЛПВП - 0,87 ммоль/л, ЛПНП - 4,9 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 7,6 ммоль/л; инсулин 2,9 мкЕД/мл, С-пептид - 0,21 ммоль/мл, гликозилированный гемоглобин - 8,5%.

Описание ЭКГ - ритм синусовый, регулярный, ЧСС - 69 уд. в мин, э/ось не отклонена. Умеренные диффузные изменения в миокарде.

Лечение:

1. Диабетон MB 30 мг 1 раз в день,

2. Ректальные суппозитории густым экстрактом корня солодки 0,75 г - 2 раза в день.

К шестому дню лечения больного перестала беспокоить сухость во рту и кожи, зуд, слабость уменьшилась, стул нормализовался, акт дефекации стал ежедневным. Доза диабетона MB была снижена до 15 мг. Зарегистрировано снижение массы тела на 1,5 кг - вес при завершении курса лечения 90 кг.

Результаты лабораторно-инструментальных исследований после 10 дня лечения.

Эритроциты - 4,8⋅10¹²/л, гемоглобин - 136 г/л, цветной показатель - 0,94, лейкоциты - 6,8⋅10⁹/л, эозинофилы - 4%, нейтрофилы п/я - 2%, нейтрофилы с/я - 53%, лимфоциты - 30%, моноциты - 11%, СОЭ - 11 мм/ч, концентрация глюкозы плазмы крови натощак - 5,7 ммоль/л., через 2 часа после приема пищи - 9,6 ммоль/л.

Клинический анализ мочи: цвет - светло-желтая, удельный вес - 1020, клетки эпителия единичные, лейкоциты 1-2 в поле зрения, эритроциты - 1-2 в поле зрения, реакция щелочная, белок отсутствует, сахара нет, ацетон - отр.

Биохимический анализ крови: общий белок - 69,2 г/л, альбумины - 58 г/л, глобулины - 42 г/л; инсулин - 3,2 мкЕД/мл, С-пептид - 0,24 ммоль/мл, гликозилированный гемоглобин - 8,0%; общий билирубин - 8,3 мкмоль/л, непрямой билирубин - 6,2 мкмоль/л, прямой билирубин - 4,1 мкмоль/л; холестерин - 6,3 ммоль/л, триглицериды - 19,8 ммоль/л, ЛПВП - 1,5 ммоль/л, ЛПНП - 4,3 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 3,2 ммоль/л.

Описание ЭКГ - ритм синусовый, регулярный, ЧСС - 65 уд. в мин, э/ось не отклонена. Умеренные диффузные изменения в миокарде.

Таким образом, применение предлагаемых ректальных суппозиториев антидиабетического действия при диабете II типа обеспечивает достоверный синергический антидиабетический эффект и исключает негативные органолептические свойства, характерные при пероральном применении.

Источники информации

1. Ректальные суппозитории с густым экстрактом корня солодки: патент на изобретение Российской Федерации № 2454218 / А.М. Шевченко, Л.Е. Старокожко, В.В. Чеботарев, 2010.

2. Ankit, Saneja. Gymnema Sylvestre (Gurmar): A Review / Ankit Saneja, Chetan Sharma, K.R. Aneja, Rakesh Pahwa // Der Pharmacia Lettre, 2010: 2 (1) 275-284.

3. Negi, J.S. Effect of bioadhesion on initial in vitro buoyancy of effervescent floating matrix tablets of ciprofloxacin HCL / J.S. Negi, A. Trivedi [et al.] // J Adv Pharm Technol Res 2(2). - 2009. - С. 121-127.

4. Thakur, G. Gymnema sylvestre: An Alternative Therapeutic Agent for Management of Diabetes / Gulab S. Thakur, Rohit Sharma, Bhagwan S. Sanodiya [et al.] // Journal of Applied Pharmaceutical Science 2 (12); 2012: 001-006.

5. Государственная фармакопея СССР: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. - Вып 2. - С. 151-153.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к ректальным суппозиториям антидиабетического действия. В одном суппозитории содержится, г: густой экстракт листьев гимнемы лесной - 0,45; густой экстракт корня солодки голой - 0,25; полиэтиленгликоль 6000 - 2,0; кремофор RH-40 - 0,30; метилпарабен - 0,003; пропилпарабен - 0,0005. Изобретение обеспечивает высокую биодоступность фармакоактивных компонентов густых экстрактов листьев гимнемы лесной и корней солодки, при использовании гидрофильной основы ПЭГ-6000 и солюбилизирующих свойств кремофора RH-40, а введение небольших количеств парабенов обеспечивает получение стабильной дисперсной системы и микробную чистоту препарата при хранении. 1 табл.

Ректальные суппозитории антидиабетического действия, содержащие в одном суппозитории, г:

густой экстракт листьев гимнемы лесной 0,45 густой экстракт корня солодки голой 0,25 полиэтиленгликоль 6000 2,0 кремофор RH-40 0,30 метилпарабен 0,003 пропилпарабен 0,0005