РАЗРУШАЮЩАЯ УТИЛИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ В ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/70 

Изобретение касается средства для разрушающей утилизации лекарственных активных ингредиентов, далее также коротко обозначенных как лекарственные формы, которые содержатся в трансдермальных терапевтических системах (=ТТС), при необходимости также обозначенных как трансдермальные пластыри. Средство согласно изобретению приводится в контакт с ТТС после использования, благодаря чему лекарственная форма разрушается или разлагается в химической реакции, в любом случае, однако, его лишают медицинского эффекта. Сама ТТС обычно содержит в качестве лекарственной формы терапевтическое активное вещество, предпочтительно вещество из группы обезболивающих средств, которое из этой системы посредством диффузии доносится до кожи, а потом вносится трансдермально с лечебными целями.

Трансдермальные способы применения лекарственных активных ингредиентов бупренорфина и фентанила представляют собой лекарственные формы, выбираемые для лечения хронических болей при длительной терапии. В результате непрерывного дозирования таких высокоэффективных обезболивающих средств через кожу страдающий от боли пациент непрерывно на протяжении более продолжительного времени снабжается постоянной дозой обезболивающего средства, так что избегают пиков и падений его концентрации в плазме крови. Это имеет то преимущество, что благодаря незначительной, но достаточной концентрации в плазме крови активного ингредиента не возникают как побочные эффекты в результате передозировок, так и предотвратимые болевые состояния из-за недостаточной дозировки. Специалисту известны, например, имеющиеся в продаже продукты Transtec®, а также Durogesic® или Durogesic® Smat, которые уже давно наилучшим образом зарекомендовали себя при лечении болей.

Правда, недостаток ТТС при лечении болей состоит в том, что для поддержания так называемых градиентов концентраций, а, следовательно, желаемых для лечения уровней содержания в плазме крови лекарственного активного ингредиента, на протяжении всей продолжительности применения ТТС в этой ТТС постоянно должно содержаться резервное количество активного ингредиента, более значительное, чем фактически дозируется пациенту. Это влечет за собой то, что использованная или отработанная ТТС представляет собой возможность для злоупотребления, например, для окружения в среде наркоманов и торговцев наркотиками. Эти группы лиц вполне в состоянии собирать использованные ТТС и экстрагировать еще присутствующий, остаточный лекарственный активный ингредиент и противозаконно принимать его для удовлетворения пристрастия к наркотикам.

Соответственно, такие рассуждения справедливы также для гормона тестостерона или симпатомиметика метилфенидата. Оба лекарственных средства для предотвращения пиков и падений концентраций в плазме крови предпочтительно применяются трансдермально и заключают в себе значительную возможность злоупотребления, отчего, например, метилфенидат во всем мире рассматривается как наркотик. Тестостерон в США подчиняется таким же нормативным актам, как и наркотики.

Таким образом, в прошлом не нуждались в экспериментах, чтобы препятствовать этому неконтролируемому злоупотреблению путем того, что пациенту советовали разрезать пластырь после применения, а потом через туалет направить в канализацию. Недостатком этого способа является то, что массовая утилизация медикаментов через канализацию представляет собой проблему для окружающей среды, которую не стоит недооценивать. Кроме того, существует опасность, что канализационные трубы засоряются плохо растворимыми материалами носителя ТТС.

В дальнейшем были разработаны ТТС, которые, помимо активного ингредиента, одновременно также содержали антагонист (например, международные заявки WO 2004/098576, WO 90/04965, WO 2004/037259). Благодаря этому описанное выше извлечение или соответственно недозволенное экстрагирование лекарственного активного ингредиента из использованной ТТС должно было бы предотвращаться, по крайней мере все же заметно затрудняться. Однако эти меры безопасности оказались недостаточными для предотвращения недозволенного использования медикаментов, потому что по-прежнему теоретически и даже с помощью относительно простых средств непосредственно лекарственный активный ингредиент может быть отделен от антагонистов при помощи фракционированного выделения.

Международная заявка WO 2007/137732 описывает ТТС, которая помимо активного ингредиента еще содержит в растворе отделенный от него агент, превращающий этот активный ингредиент в непригодный. Дополнительно к этому еще присутствует средство, которое после использования ТТС освобождает путь для того, чтобы этот агент вступал в контакт с активным ингредиентом и делал его непригодным. Однако недостаток этого, в остальном превосходного, решения состоит в том, что этот агент в растворе из-за его высокой реакционной способности ограничивает способность к хранению и что частично также при транспортировке существует опасность повреждения в результате выделения жидкости.

Еще неопубликованная немецкая заявка на патент DE 102008016804 предлагает уже ТТС, которая сама разрушается после использования, то есть после ее отделения от поверхности кожи пациента самим пациентом. Саморазрущающаяся ТТС в соответствии с этой более ранней разработкой означает, что остаточный лекарственный активный ингредиент, содержащийся в ТТС, после использования прямо или опосредованно разрушается, разлагается химически и/или делается непригодным. В случае предложенного варианта исполнения также наилучшим образом обеспечивалось, чтобы процесс разрушения не начинался уже до начала или уже во время трансдермального использования ТТС. Однако недостатком этого варианта исполнения является технологически трудоемкий способ изготовления, который представляет собой проблему с экономической точки зрения.

Таким образом, в основе данного изобретения лежала задача предоставить средство, с помощью которого после использования ТТС согласно назначению надежно и в полной мере пресекается недозволенное извлечение остаточного лекарственного активного ингредиента. В качестве дополнения, это средство должно получаться просто и быть пригодным для хранения без проблем в течение более длительного промежутка времени. Кроме того, это средство при высокой надежности своего действия должно еще являться легким в использовании для потребителя этой ТТС.

Эта задача решается с помощью средства, указанного в ограничительной части формулы изобретения, отличительные признаки которого состоят в том, что оно обладает многослойной структурой, что оно содержит по меньшей мере один слой с включенным в него агентом и что оно включает по меньшей мере один волокнистый слой.

В предпочтительном варианте исполнения средство согласно изобретению дополнительно содержит еще защитный слой. Оно хранится отдельно от лекарственной формы. Средство согласно изобретению, сохраненное отдельно от лекарственной формы, после использования этой лекарственной формы приводится с ней в контакт.

Агент, который включен в слой средства согласно изобретению, может представлять собой вещество или смесь веществ, которые или которое согласно изобретению могут присутствовать в виде твердого вещества или в виде пасты. Предпочтительно этот агент является веществом, которое вступает в химическую реакцию с лекарственным активным ингредиентом, лекарственной формой, и тем самым разрушает его. Такого эффекта добиваются, прежде всего, химические окислители, такие как, например, неорганические реагенты, такие как перманганаты, например перманганат калия, диоксид марганца, диоксид свинца, тетраацетат свинца, соли церия(IV), хроматы, тетраоксид осмия, нитриты, такие как нитрит калия, диоксид селена, пероксосоединения, гипогалогениды или сера; из этих соединений предпочтительными являются перманганат калия и нитрит калия. Также могут использоваться и органические окислители, такие как диметилсульфоксид, N-бромсукцинимид, хиноны, гипервалентные соединения йода, перкислоты и сложные эфиры перкислот, а также и ферменты. При заданном лекарственном активном ингредиенте этот агент предпочтительно выбирается на основании его химической реакционной способности по отношению к этому активному ингредиенту. Как правило, специалисту известно, какой агент для какой лекарственной формы лучше всего подходит согласно изобретению.

Лекарственный активный ингредиент предпочтительно представляет собой биологически активное вещество из группы обезболивающих средств, таких как, например, наркотические средства. Предпочтительно следует назвать производные морфина, героин и бупренорфин, или фентанил и его производные - суфентанил и альфентанил. В основном, также могут применяться и все другие комбинации активных ингредиентов и агентов, для которых трансдермальное применение с помощью ТТС является подходящей формой применения, например тестостерон и метилфенидат.

Средство согласно изобретению с многослойным строением содержит по меньшей мере один слой, в который включен агент. При этом речь может идти о полимерном слое или о слое с контактным клеем. В качестве полимеров для этой цели могут использоваться стандартные полимеры, такие как, например, полиамид, полиимид, политетрафторэтилен, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, полиакрилаты или полиметакрилаты, полистирол или сложные полиэфиры. Включение осуществляется таким образом, что этот агент снова может легко высвобождаться из полимерного слоя, чтобы выполнить свою цель согласно назначению - разрушающую утилизацию лекарственной формы.

В качестве слоя с контактным клеем согласно изобретению используются клеящие вещества, которые в отсутствие растворителя при комнатной температуре постоянно являются липкими или остаются способными прилипать, а при легком прижимном усилии прилипают практически ко всем субстратам. Основами для подходящего контактного клея являются предпочтительно природные или синтетические каучуки, полиакрилаты, сложные полиэфиры, полихлоропрены, полиизобутены, простые поливиниловые эфиры или полиуретаны, которые обычно используются для их целей согласно назначению в сочетании с природными или синтетическими смолами и с веществами, повышающими устойчивость к окислению. В случае слоя с контактным клеем введение агента осуществляется при помощи обсыпки. Таким образом, этот агент может легко снова высвобождаться из слоя с контактным клеем.

Средство согласно изобретению с многослойным строением дополнительно содержит по меньшей мере один волокнистый слой. При этом речь может идти о ткани, трикотажном полотне или нетканом материале из минеральных волокон, таких как, например, стекло, минеральная вата, базальт, волокон животного происхождения, таких как, например, шелк или шерсть, растительных волокон, таких как, например, хлопок, или химических волокон из природных (например, целлюлозы) и/или синтетических полимеров. В качестве синтетических пластических масс для этого могут применяться такие же стандартные полимеры, как и для полимерного слоя, а именно полиамид, полиимид, политетрафторэтилен, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, полиакрилаты или полиметакрилаты, полистирол или сложные полиэфиры.

В предпочтительном варианте исполнения средство согласно изобретению содержит дополнительно еще защитный слой. При этом защитный слой расположен на свободной поверхности полимерного слоя, которая является стороной, противоположной волокнистому слою. В качестве защитного слоя согласно изобретению используются, прежде всего, пленки из синтетических материалов, например, из полиэтилена, из полипропилена или из сложного полиэфира.

Дополнительно средство согласно изобретению может содержать другой клеящийся слой для фиксации защитного слоя, что целесообразно, в частности тогда, когда слой, в который включен агент, сам не является слоем с контактным клеем.

Средство согласно изобретению с многослойным строением, сохраненное отдельно от лекарственной формы, для цели его использования согласно назначению - разрушающей утилизации лекарственного активного ингредиента, приводится в контакт с лекарственной формой. Это происходит таким образом, что после снятия трансдермального пластыря/ТТС с кожи пациента волокнистый слой средства согласно изобретению увлажняют незначительным количеством жидкости. Затем использованную ТТС наклеивают на увлажненный волокнистый слой средства согласно изобретению с многослойным строением. Жидкость через волокнистый слой подходит к агенту, который включен в полимерный слой, растворяет его там и способствует тому, что этот агент диффундирует обратно через волокнистый слой и таким образом вступает в непосредственный контакт с лекарственным активным ингредиентом и при этом разрушает его химически.

Средство согласно изобретению для разрушающей утилизации лекарственных активных ингредиентов в ТТС, имеющее многослойное строение, подходит для всех известных ТТС, для изготовления которых специалист в основном прибегает к материалам, способам изготовления и строению ТТС или соответственно трансдермальных пластырей, известным из уровня техники (сравн. с этим: Transdermale Pflaster; Spektrum der Wissenschaft 10/2003, 42; Transdermal Controlled Systemic Madications, Y.W. Chien, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol.31; Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems, S. Kandavilli с соавт., Pharmaceutical Technology, May 2002, 62-80).

Изобретение более подробно поясняется с помощью следующего далее примера исполнения без того, чтобы быть ограниченным описанными в нем единичной формой исполнения и выбором веществ. Тем не менее, частные, описанные в Примере варианты исполнения средства согласно изобретению для разрушающей утилизации лекарственных активных ингредиентов в ТТС, по-отдельности или в сочетании друг с другом, могут обобщаться как таковые в качестве предпочтительных отличительных признаков для изобретения.

Пример

В этилацетате растворяли такое количество нейтрального полиметакрилата (Plastoid В), чтобы образовался полимерный раствор с содержанием твердого вещества 40% масс. После полного растворения полимера при перемешивании, при комнатной температуре дополнительно к нему была суспендирована такая же массовая доля мелкозернистого перманганата калия. Полученный таким образом полимерный раствор с помощью подходящей промазочной ракли был нанесен на силиконизированную пленку из сложного полиэфира. Затем растворитель был удален в известном специалисту лабораторном сушильном шкафу при температуре 60°С. После удаления растворителя масса, отнесенная к единице площади, составила 180 г/м².

В автоматизированном процессе из высушенной ламинированной ленты были вырезаны отдельные сегменты, которые ориентировочно имели размер традиционных ТТС Transtec® TTS (70 раз по 70 мм). В заключение полимерный слой с внесенным перманганатом калия был прикрыт путанкой из нетканого материала на основе целлюлозных волокон.

В качестве испытаний соответственно три средства согласно изобретению с многослойной структурой, полученных таким образом, были испробованы на ТТС, содержащих в качестве лекарственного активного ингредиента бупренорфин, в течение различного времени воздействия. Для этого нетканый материал был увлажнен 4,5 мл воды, а на этот увлажненный нетканый материал была наклеена ТТС. Спустя время воздействия, приведенное в нижеследующей Таблице, было произведено отделение ТТС от нетканого материала, а оставшийся бупренорфин был удален растворением с помощью изопропанола плюс 0,1% аскорбиновой кислоты. Определение количества оставшегося активного ингредиента проводилось с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Результаты обобщены в следующей ниже Таблице.

Образец Время воздействия Содержание [мг/ТТС] Степень обнаружения [%] Бупренорфин 20 мг в качестве сравнения .I. 20,3 101,3 Бупренорфин 20 мг 0,5 ч 17,3 86,3   1 ч 16,1 80,7   2 ч 10,5 52,5   3 ч 2,7 13,3   5 ч 0,2 1,0   6 ч 0,2 1,0

Отчетливо показано, что спустя время воздействия от 3 до 4 часов не было более обнаружено существенного количества лекарственного активного ингредиента. Следовательно, средство согласно изобретению полностью достигло своей цели разрушающей утилизации и, таким образом, эффективно блокировало недозволенное и не соответствующее назначению повторное употребление.

Изобретение относится к медицине. Описано средство для разрушающей утилизации лекарственных активных ингредиентов, которые содержатся в трансдермальных терапевтических системах (=ТТС). Это средство обладает многослойной структурой и при этом содержит по меньшей мере один слой с включенным в него агентом и по меньшей мере один волокнистый слой. Оно может дополнительно еще содержать защитный слой. Средство хранится отдельно от ТТС. Это сохраненное отдельно средство после использования ТТС приводится с этой ТТС в контакт. Средство пригодно для хранения в течение длительного промежутка времени. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Средство для разрушающей утилизации лекарственных активных ингредиентов, которые содержатся в трансдермальных терапевтических системах (=ТТС), причем оно
выполнено с возможностью хранения отдельно от предусмотренного для разрушающей утилизации лекарственного активного ингредиента,
обладает многослойной структурой,
содержит по меньшей мере один слой с включенным в него агентом, причем агент представляет собой перманганат калия или нитрит калия, а агент находится в твердой или пастообразной форме, причем указанный слой представляет собой полимерный слой с включенным в него агентом или слой с контактным клеем с включенным в него агентом,
и
включает по меньшей мере один волокнистый слой.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит еще защитный слой.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что полимерный слой с включенным в него агентом содержит стандартные полимеры, такие как полиамид, полиимид, политетрафторэтилен, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, полиакрилаты или полиметакрилаты, полистирол или сложные полиэфиры.

4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что слой с контактным клеем с включенным в него агентом содержит контактный клей на основе природного или синтетического каучука, полиакрилата, сложных полиэфиров, полихлоропрена, полиизобутена, простых поливиниловых эфиров или полиуретана, которые предпочтительно используются в сочетании с природными или синтетическими смолами и с веществами, повышающими устойчивость к окислению.

5. Средство по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что в качестве волокнистого слоя оно содержит ткань, трикотажное полотно или нетканый материал из минеральных волокон, таких как стекло, минеральная вата, базальт, из волокон животного происхождения, таких как шелк или шерсть, из растительных волокон, таких как хлопок, или из химических волокон из природных или синтетических полимеров, таких как полиамид, полиимид, политетрафторэтилен, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, полиакрилат или полиметакрилат, полистирол или сложные полиэфиры.

6. Средство по п. 2, отличающееся тем, что оно содержит защитный слой, который расположен на свободной поверхности слоя с включенным в него агентом, которая является противоположной волокнистому слою.

7. Средство по пп. 2 или 6, отличающееся тем, что в качестве защитного слоя оно содержит пленки из синтетических материалов, таких как полиэтилен, полипропилен или сложный полиэфир.