Настоящее изобретение относится к новой быстро распадающейся фармацевтической лекарственной форме, содержащей в качестве действующего вещества 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин (капецитабин). Новая лекарственная форма пригодна для любого пациента и, прежде всего, для пациентов, которым трудно проглатывать твердые оральные лекарственные формы, включая пациентов, относящихся к популяциям детей и людей пожилого и старческого возраста.
Капецитабин представляет собой фторпиримидинкарбамат, обладающий противоопухолевой активностью. Он представляет собой вводимое оральным путем пролекарство системного противоопухолевого лекарственного средства, 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-DFUR). Капецитабин поступает в продажу в Соединенных Штатах от фирмы Roche Laboratories под торговым названием Xeloda®. Капецитабин имеет химическое название 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин и следующую структурную формулу:
Капецитабин защищен патентами США, включая патенты США №4966891 и 5472949 и заявку USSN 60/667509, зарегистрированную 1 апреля 2005 г. Усовершенствованные методы получения капецитабина описаны в US №5453497 и №5476932 и заявке USSN 60/532266, зарегистрированной 22 декабря 2003 г. Каждый из указанных выше патентов и заявок на патент и все они в целом в необходимой степени включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В настоящее время в Соединенных Штатах капецитабин разрешен для лечения рака ободочной кишки и молочной железы.
Разрешенная/рекомендованная в настоящее время доза капецитабина при таких показаниях составляет 1250 мг/м2 и ее вводят оральным путем дважды в день (что эквивалентно суммарной суточной дозе 2500 мг/м2) в течение 14 дней, после чего следует 7-дневный период отдыха, повторяя указанные 3-недельные циклы столько раз, сколько требуется (см. утвержденную листовку-вкладыш в упаковке). Как правило, средний курс лечения включает от 3 до 6 трехнедельных циклов. Разрешенные в настоящее время стандартные дозы лекарственного средства представляют собой таблетку с покрытием светло-персикового цвета, содержащую 150 мг капецитабина, и таблетку с покрытием светло-персикового цвета, содержащую 500 мг капецитабина.
Как правило, для поступающей в настоящее время в продажу таблетки капецитабина (Xeloda®, фирма Roche) требуется примерно 7-12 мин для распада в воде (USP-тест на распадаемость лекарственных форм) в зависимости от размера таблетки. Традиционные эксципиенты, применяемые в настоящее время в указанных таблетках, такие как лактоза и кроскармеллоза натрия, сами по себе не позволяют преодолевать когезионную способность капецитабина в таблетке. Вследствие этого поступающая в продажу таблетка медленно распадается в результате эрозии поверхности и поэтому является плохо приспособленной для быстрого диспергирования или распада в воде перед оральным введением пациентам, которым трудно глотать.
Таким образом, для пациентов, относящихся к популяциям детей и людей пожилого и старческого возраста, а также пациентов, для которых глотание связано с риском для жизни и у которых имеются нарушения глотательной функции, может оказаться затруднительным проглатывать поступающую в настоящее время в продажу таблетку капецитабина.
Таким образом, существует потребность в быстро распадающейся таблетке, такой как таблетка с быстро диспергирующимся матриксом, и более предпочтительно быстро распадающаяся таблетка, содержащая корригент, позволяющей преодолеть указанную выше проблему, обусловленную медленной эрозией таблетки в воде перед оральным введением.
В настоящем изобретении предложена быстро распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма для орального введения 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидина (капецитабина), которая пригодна для введения пациентам, имеющим трудности, связанные с проглатыванием твердых оральных лекарственных форм.
В настоящем изобретении предложена быстро распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма капецитабина, имеющая пленочное покрытие, которая пригодна для орального введения. Предпочтительно таблетка распадается в воде при 37°C (USP-тест на распадаемость лекарственных форм) в течение периода времени, составляющего менее примерно 2 мин, более предпочтительно менее примерно 1 мин, и обладает твердостью, составляющей примерно 8-13 единиц боковой силы разрушения (Strong Cobb-Units (S.C.U.)). При перемешивании вручную в воде при комнатной температуре таблетка распадается менее чем или примерно за 3 мин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит в пересчете на общую массу конечной стандартной дозы лекарственного средства от примерно 10 до примерно 50%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 35%, и наиболее предпочтительно 30% капецитабина и от примерно 10 до примерно 50%, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 40%, и наиболее предпочтительно 30% по меньшей мере одного разрыхлителя на стандартную дозу лекарственного средства.
Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к не содержащей лактозу композиции таблетки, предназначенной для индивидуумов с непереносимостью лактозы, в которой дополнительно лактоза заменена на маннит.
Кроме того, поддающийся непосредственному сжатию многоатомный спирт, такой как маннит, и микрокристаллическая целлюлоза являются очень важными для поддержания прочности таблетки без ухудшения распадаемости таблетки. Композиция содержит маннит в количестве от примерно 2 до примерно 25%, более предпочтительно от примерно 4 до примерно 20% и наиболее предпочтительно от 6 до примерно 16% и микрокристаллическую целлюлозу в количестве от примерно 4 до примерно 30%, более предпочтительно от примерно 8 до примерно 25% и наиболее предпочтительно от 12 до примерно 22% в пересчете на стандартную форму лекарственного средства.
Предпочтительно композиция содержит от примерно 50 до примерно 1500 мг, предпочтительно от 100 до примерно 750 мг, и более предпочтительно от примерно 125 до примерно 500 мг капецитабина. Наиболее предпочтительно композиция содержит 125, 150, 175, 250, 350 или 500 мг капецитабина на стандартную лекарственную форму.
Пригодными разрыхлителями могут служить (но не ограничиваясь только ими) кросповидон, у которого 90% частиц имеют размеры, находящиеся в диапазоне от менее чем 15 мкм до менее чем 400 мкм, кроскармеллоза натрия, натрийгликолят крахмала, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или любой поступающий в продажу разрыхлитель, такой как Pharmaburst С™, комбинация маннит/сорбит, описанная и заявленная в US №7118765, который включен в настоящее описание в качестве ссылки (поступает в продажу от фирмы SPI Pharma, Нью-Касл, шт.Делавэр), или любая их комбинация.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, могут включать дополнительные терапевтически инертные неорганические или органические носители и эксципиенты. Например, такие композиции могут включать корригенты, такие как ванилин, маскирующая горький вкус смесь, клубничный корригент, или любой другой корригент или комбинацию корригентов, которые, как правило, добавляют к фармацевтическим препаратам, улучшая их вкус при оральном введении.
Композиции могут включать также подслащивающие вещества, такие как сахарин натрия, аспартам, сукралоза, ацесулфам-К и сахароза.
Композиции могут включать также связующие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, предварительно желированный крахмал или любой другой набухающий в холодной воде кукурузный крахмал.
Композиции могут включать также наполнители, такие как безводная лактоза или микрокристаллическая целлюлоза.
Композиции могут включать также красители, агенты для нанесения покрытия, антиоксиданты, стабилизаторы, замасливатели (например, стеарат магния), средства, способствующие грануляции, средства для улучшения текучести и другие аналогичные средства и вещества, известные специалистам в области приготовления фармацевтических лекарственных форм, предназначенных для орального введения человеку.
В одном из вариантов осуществления изобретения стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку, предпочтительно таблетку с пленочным покрытием. Покрытие может содержать эксципиенты, такие как пленкообразующее вещество (полимер), пластификатор, замутнитель, пигменты, красители и т.п. Выбор таких материалов и применяемых количеств находится в компетенции специалистов в данной области.
Композиция пленочного покрытия может включать, например, гипромеллозу, поливиниловый спирт, диоксид титана, тальк, краситель, представляющий собой оксид железа, без пластификатора или с пластификатором, таким как полиэтиленгликоль, полисорбат 80 или триацетин.
В приведенных ниже примерах проиллюстрированы варианты стандартных лекарственных форм, предлагаемых в настоящем изобретении. В каждом случае стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку с пленочным покрытием.
Примеры 1-6
Состав лекарственных форм
Процедура:
1. Смешивают капецитабин с безводной лактозой и частью кросповидона.
2. Растворяют гипромеллозу в очищенной воде.
3. Гранулируют смесь, полученную на стадии 1, с раствором для грануляции, полученным на стадии 2.
4. Подвергают мокрому размалыванию гранулированный продукт, полученный на стадии 3.
5. Сушат и размалывают гранулы, полученные на стадии 4.
6. Смешивают гранулы, полученные на стадии 5, с Pharmaburst С, оставшейся частью кросповидона, маннитом, микрокристаллической целлюлозой, аспартамом, сахарином натрия, ванилином, смесью для маскировки горького вкуса и клубничным корригентом.
7. Просеивают стеарат магния, добавляют его к смеси, полученной на стадии 6, и перемешивают.
8. Прессуют смесь для таблеток, полученную на стадии 7, с получением ядер.
9. Приготавливают суспензию пленочного покрытия путем диспергирования смеси для пленочного покрытия в очищенной воде.
10. Наносят пленочное покрытие на ядра, полученные на стадии 8 с использованием суспензии пленочного покрытия, полученной на стадии 9.
Примеры 7-12
Ниже представлены составы (мг/таблетку) предпочтительных лекарственных форм, в которых лактоза заменена на маннит.
Состав лекарственных форм
Процедура: Аналогичная процедуре, описанной для примеров 1-6, за исключением того, что на стадии 1 безводную лактозу заменяют на маннит.
Примеры 13-18
Ниже представлены составы (мг/таблетку) предпочтительных лекарственных форм, в которых отсутствуют Pharmaburst С и лактоза.
Состав лекарственных форм
Процедура: Аналогична процедуре, описанной для примеров 1-6, за исключением того, что на стадии 1 безводную лактозу заменяют на маннит и на стадии 6 не применяют Pharmaburst С.
Характеристики распадаемости лекарственной формы
Ниже приведено сравнение времен распада быстро распадающейся таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, и поступающей в продажу таблетки с низким и высоким содержанием действующего вещества.
Времена распада определяли с использованием удовлетворяющего критериям USP бездискового устройства для изучения распада лекарственных форм при температуре воды 37°С. Экспериментальный метод тестирования и оценку полученных времен распада осуществляли согласно USP-методу тестирования на распадаемость лекарственных форм (USP 29, Разделы «Общие описания», физические тесты, <709>), который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Для целей данного теста распад не означает полное растворение формы или даже ее обладающего активностью компонента. Полный распад определяют как состояние, в котором любой остаток формы за исключением нерастворимого покрытия или оболочки капсулы, оставшийся на сите устройства для тестирования, представляет собой мягкую массу, в которой при прощупывании пальцами не ощущается наличие плотного ядра.
Устройство для оценки распадаемости лекарственной формы согласно критериям USP
Устройство включает решетчатую корзину вместимостью 1000 мл, низкий химический стакан высотой 138-160 мм и внутренним диаметром 97-115 мм для жидкости, в которую осуществляют погружение (жидкость для погружения), термостатическое устройство для нагревания жидкости до температуры от 35 до 39°С и устройство для подъема и опускания корзины в жидкость для погружения с постоянной частотой, составляющей от 29 до 32 циклов в минуту с амплитудой не менее 53 мм и не более 57 мм. Объем жидкости в сосуде должен быть таким, чтобы в наивысшей точке при ходе вверх проволочная сетка оставалась по меньшей мере на 15 мм ниже поверхности жидкости и при ходе вниз не доходила по меньшей мере на 25 мм до дна сосуда. Ни в один момент времени верхняя часть устройства в виде решетчатой корзины не должна оказаться полностью погруженной. Время, необходимое для хода вверх, должно быть равно времени, необходимому для хода вниз, и изменение направления хода должно происходить гладко, а не в виде резкого изменения направления движения на обратное. Устройство в виде решетчатой корзины должно двигаться вертикально вдоль своей оси. Не должно иметь место существенное горизонтальное движение или смещение оси от вертикали.
Устройство в виде решетчатой корзины: Устройство в виде решетчатой корзины состоит из шести прозрачных трубок с открытыми концами, каждая длиной 77,5±2,5 мм, с внутренним диаметром 20,7-23 мм и толщиной стенки 1,0-2,8 мм; трубки удерживаются в вертикальном положении двумя пластинами диаметром 88-92 мм и толщиной 5-8,5 мм каждая, с шестью отверстиями диаметром 22-26 мм каждое, расположенными на одинаковом удалении от центра пластины и на равном расстоянии друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена сплетенная проволочная сетка из нержавеющей стали, имеющая полотняное квадратное переплетение с апертурами 1,8-2,2 мм и диаметром проволоки 0,57-0,66 мм. Части устройства собраны и жестко скреплены с помощью трех болтов, проходящих через две пластины. Прибор снабжен пригодным приспособлением для подвешивания устройства в виде решетчатой корзины в определенной точке на его оси на устройстве для подъема и опускания.
Конструкция устройства в виде решетчатой корзины может варьироваться в определенной степени при условии, что выдерживаются спецификация стеклянных трубок и размер отверстий сита.
Диски: Диски не применяли.
Процедура
Таблетки без покрытия или таблетки с покрытием
Помещают по 1 лекарственной форме в каждую из шести трубок корзины. Включают устройство, используя в качестве среды для погружения воду или конкретную среду, поддерживая температуру на уровне 37±2°C. По истечении времени, указанного в монографии, вынимают корзину из жидкости и обследуют таблетки в отношении их полного распада. Если 1 или 2 таблетки не распались полностью, то повторяют тест с использованием 12 дополнительных таблеток. Считается, что требование удовлетворяется, если распались не менее чем 16 из общего количества 18 таблеток.
Времена распада в воде при 37°C (устройство для осуществления теста USP на распадаемость лекарственной формы)
Как продемонстрировано в приведенной выше таблице, быстро распадающиеся таблетки капецитабина, предлагаемые в изобретении, характеризуются временами распада в воде, которые примерно в 8-13 раз меньше, чем времена распада поступающих в настоящее время в продажу таблеток с низким и высоким содержанием действующего вещества соответственно.
Хотя изобретение было проиллюстрировано со ссылкой на конкретные и предпочтительные варианты осуществления изобретения, специалистам в данной области должно быть очевидно, что можно осуществлять различные вариации и модификации при проведении стандартных экспериментов и осуществлении изобретения на практике. Таким образом, объем изобретения не ограничен представленным выше описанием, но определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.
Изобретение относится к фармацевтической композиции с пленочным покрытием, содержащей 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин (капецитабин) и по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, включающей кросповидон (с размером частиц <15-400 мкм), кроскармеллозу натрия, натрийгликолят крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, Pharmaburst С или любую их комбинацию, в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, подслащивающие вещества и корригенты. Фармацевтическая композиция предназначена для получения быстро распадающейся таблетки. Указанная таблетка распадается в воде при 37°C в устройстве для осуществления USP-теста на распадаемость лекарственных форм менее чем за 2 мин, предпочтительно менее чем за 1 мин, и обладает твердостью, составляющей 8-13 единиц твердости по шкале Кобба. 2 н. и 40 з.п. ф-лы, 4 табл., 18 пр.
1. Фармацевтическая композиция с пленочным покрытием, содержащая капецитабин и по меньшей мере один разрыхлитель, где композиция распадается в воде при 37°C в устройстве для проведения теста USP на распадаемость лекарственных форм менее чем за 2 мин и обладает твердостью, составляющей 8-13 единиц твердости по шкале Кобба.
2. Композиция по п.1, которая содержит капецитабин в количестве от примерно 10 до примерно 50% в пересчете на общую массу ядра композиции.
3. Композиция по п.2, содержащая от примерно 50 до примерно 1500 мг капецитабина.
4. Композиция по п.3, содержащая от примерно 100 до примерно 750 мг капецитабина.
5. Композиция по п.3, содержащая 125, 175, 250, 350 или 500 мг капецитабина.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по меньшей мере один разрыхлитель выбран из группы, включающей кросповидон, у которого 90% частиц имеют размеры, находящиеся в диапазоне от менее чем 15 мкм до менее чем 400 мкм, кроскармеллозу натрия, натрийгликолят крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, Pharmaburst С или любую комбинацию указанных разрыхлителей.
7. Композиция по п.5, в которой на долю разрыхлителя приходится от примерно 10 до примерно 50% стандартной лекарственной формы.
8. Композиция по п.6, в которой на долю разрыхлителя приходится от примерно 20 до примерно 40% стандартной лекарственной формы.
9. Композиция по п.7, в которой на долю разрыхлителя приходится примерно 30% стандартной лекарственной формы.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит поддающийся непосредственному уплотнению многоатомный спирт.
11. Композиция по п.9, в которой спирт представляет собой манит, и на его долю приходится от примерно 2 до примерно 25% стандартной лекарственной формы.
12. Композиция по п.10, в которой на долю маннита приходится от примерно 4 до примерно 20% стандартной лекарственной формы.
13. Композиция по п.11, в которой на долю маннита приходится от примерно 6 до примерно 16% стандартной лекарственной формы.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой на долю микрокристаллической целлюлозы приходится от примерно 4 до примерно 30% стандартной лекарственной формы.
15. Композиция по п.13, в которой на долю микрокристаллической целлюлозы приходится от примерно 8 до примерно 25% стандартной лекарственной формы.
16. Композиция по п.14, в которой на долю микрокристаллической целлюлозы приходится от примерно 12 до примерно 22% стандартной лекарственной формы.
17. Композиция по п.1, где фармацевтическая композиция распадается менее чем за 1 мин.
18. Композиция по п.1, которая содержит связующее вещество, выбранное из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, повидон, предварительно желированный крахмал и набухающий в холодной воде кукурузный крахмал.
19. Композиция по п.17, которая содержит капецитабин в количестве от примерно 50 до примерно 1500 мг на стандартную лекарственную форму.
20. Композиция по п.19, которая содержит капецитабин в количестве от примерно 100 до примерно 750 мг на стандартную лекарственную форму.
21. Композиция по п.18, которая содержит капецитабин в количестве 125, 150, 175, 250, 350 или 500 мг на стандартную лекарственную форму.
22. Фармацевтическая композиция, которая распадается в воде при 37°C в устройстве для проведения теста USP на распадаемость лекарственных форм менее чем за 1 мин, содержащая капецитабин, по меньшей мере один разрыхлитель, связующее вещество, по меньшей мере один наполнитель, смазывающее вещество, по меньшей мере одно подслащивающее вещество и по меньшей мере один корригент.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что она имеет пленочное покрытие.
24. Фармацевтическая композиция по п.1 или 22, отличающаяся тем, что она не содержит лактозу.
25. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 125 мг капецитабина, 35,72 мг безводной лактозы, 3,57 мг гипромеллозы, 37,50 мг кросповидона, 89,30 мг Pharmaburst С, 23,21 мг маннита, 46,82 мг микрокристаллической целлюлозы, 8,22 мг стеарата магния, 15,54 мг аспартама, 3,22 мг сахарина натрия, 7,86 мг ванилина, 1,47 мг смеси для маскировки горького вкуса и 2,97 мг клубничного корригента.
26. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 150 мг капецитабина, 42,90 мг безводной лактозы, 4,28 мг гипромеллозы, 45,00 мг кросповидона, 107,16 мг Pharmaburst С, 27,85 мг маннита, 56,18 мг микрокристаллической целлюлозы, 9,86 мг стеарата магния, 18,64 мг аспартама, 3,86 мг сахарина натрия, 9,43 мг ванилина, 1,76 мг смеси для маскировки горького вкуса и 3,56 мг клубничного корригента.
27. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 175 мг капецитабина, 50,06 мг безводной лактозы, 5,00 мг гипромеллозы, 52,50 мг кросповидона, 125,00 мг Pharmaburst С, 32,50 мг маннита, 65,54 мг микрокристаллической целлюлозы, 11,50 мг стеарата магния, 21,75 мг аспартама, 4,50 мг сахарина натрия, 11,00 мг ванилина, 2,06 мг смеси для маскировки горького вкуса и 4,15 мг клубничного корригента.
28. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 250 мг капецитабина, 71,49 мг безводной лактозы, 7,14 мг гипромеллозы, 75,00 мг кросповидона, 178,60 мг Pharmaburst С, 46,43 мг маннита, 93,63 мг микрокристаллической целлюлозы, 16,43 мг стеарата магния, 31,07 мг аспартама, 6,43 мг сахарина натрия, 15,71 мг ванилина, 2,94 мг смеси для маскировки горького вкуса и 5,93 мг клубничного корригента.
29. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 350 мг капецитабина, 100,12 мг безводной лактозы, 10,00 мг гипромеллозы, 105,00 мг кросповидона, 250,00 мг Pharmaburst С, 65,00 мг маннита, 131,08 мг микрокристаллической целлюлозы, 23,00 мг стеарата магния, 43,50 мг аспартама, 9,00 мг сахарина натрия, 22,00 мг ванилина, 4,12 мг смеси для маскировки горького вкуса и 8,30 мг клубничного корригента.
30. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 500 мг капецитабина, 142,88 мг безводной лактозы, 14,28 мг гипромеллозы, 150,00 мг кросповидона, 357,20 мг Pharmaburst С, 92,84 мг маннита, 187,28 мг микрокристаллической целлюлозы, 32,88 мг стеарата магния, 62,16 мг аспартама, 12,88 мг сахарина натрия, 31,44 мг ванилина, 5,88 мг смеси для маскировки горького вкуса и 11,88 мг клубничного корригента.
31. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 125,00 мг капецитабина, 3,57 мг гипромеллозы, 37,50 мг кросповидона, 89,30 мг Pharmaburst С, 58,93 мг маннита, 46,82 мг микрокристаллической целлюлозы, 8,22 мг стеарата магния, 15,54 мг аспартама, 3,22 мг сахарина натрия, 7,86 мг ванилина, 1,47 мг смеси для маскировки горького вкуса и 2,97 мг клубничного корригента.
32. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 150,00 мг капецитабина, 4,28 мг гипромеллозы, 45,00 мг кросповидона, 107,16 мг Pharmaburst С, 70,75 мг маннита, 56,18 мг микрокристаллической целлюлозы, 9,86 мг стеарата магния, 18,64 мг аспартама, 3,86 мг сахарина натрия, 9,43 мг ванилина, 1,76 мг смеси для маскировки горького вкуса и 3,56 мг клубничного корригента.
33. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 175,00 мг капецитабина, 5,00 мг гипромеллозы, 52,50 мг кросповидона, 125,00 мг Pharmaburst С, 82,56 мг маннита, 65,54 мг микрокристаллической целлюлозы, 11,50 мг стеарата магния, 21,75 мг аспартама, 4,50 мг сахарина натрия, 11,00 мг ванилина, 2,06 мг смеси для маскировки горького вкуса и 4,15 мг клубничного корригента.
34. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 250,00 мг капецитабина, 7,14 мг гипромеллозы, 75,00 мг кросповидона, 178,60 мг Pharmaburst С, 117,92 мг маннита, 93,63 мг микрокристаллической целлюлозы, 16,43 мг стеарата магния, 31,07 мг аспартама, 6,43 мг сахарина натрия, 15,71 мг ванилина, 2,94 мг смеси для маскировки горького вкуса и 5,93 мг клубничного корригента.
35. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 350,00 мг капецитабина, 10,00 мг гипромеллозы, 105,00 мг кросповидона, 250,00 мг Pharmaburst С, 165,12 мг маннита, 131,08 мг микрокристаллической целлюлозы, 23,00 мг стеарата магния, 43,50 мг аспартама, 9,00 мг сахарина натрия, 22,00 мг ванилина, 4,12 мг смеси для маскировки горького вкуса и 8,30 мг клубничного корригента.
36. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 500,00 мг капецитабина, 14,28 мг гипромеллозы, 150,00 мг кросповидона, 357,20 мг Pharmaburst С, 235,72 мг маннита, 187,28 мг микрокристаллической целлюлозы, 32,88 мг стеарата магния, 62,16 мг аспартама, 12,88 мг сахарина натрия, 31,44 мг ванилина, 5,88 мг смеси для маскировки горького вкуса и 11,88 мг клубничного корригента.
37. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 125,00 мг капецитабина, 3,57 мг гипромеллозы, 62,50 мг кросповидона, 58,93 мг маннита, 82,26 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,41 мг стеарата магния, 15,54 мг аспартама, 3,22 мг сахарина натрия, 7,86 мг ванилина, 1,47 мг смеси для маскировки горького вкуса и 2,97 мг клубничного корригента.
38. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 150,00 мг капецитабина, 4,28 мг гипромеллозы, 75,01 мг кросповидона, 70,75 мг маннита, 98,71 мг микрокристаллической целлюлозы, 8,90 мг стеарата магния, 18,64 мг аспартама, 3,86 мг сахарина натрия, 9,43 мг ванилина, 1,76 мг смеси для маскировки горького вкуса и 3,56 мг клубничного корригента.
39. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 175,00 мг капецитабина, 5,00 мг гипромеллозы, 87,50 мг кросповидона, 82,50 мг маннита, 115,16 мг микрокристаллической целлюлозы, 10,37 мг стеарата магния, 21,76 мг аспартама, 4,50 мг сахарина натрия, 11,00 мг ванилина, 2,06 мг смеси для маскировки горького вкуса и 4,15 мг клубничного корригента.
40. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 250,00 мг капецитабина, 7,14 мг гипромеллозы, 125,00 мг кросповидона, 117,86 мг маннита, 164,52 мг микрокристаллической целлюлозы, 14,82 мг стеарата магния, 31,08 мг аспартама, 6,44 мг сахарина натрия, 15,72 мг ванилина, 2,94 мг смеси для маскировки горького вкуса и 5,94 мг клубничного корригента.
41. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 350,00 мг капецитабина, 10,00 мг гипромеллозы, 175,00 мг кросповидона, 165,00 мг маннита, 230,32 мг микрокристаллической целлюлозы, 20,74 мг стеарата магния, 43,52 мг аспартама, 9,00 мг сахарина натрия, 22,00 мг ванилина, 4,12 мг смеси для маскировки горького вкуса и 8,30 мг клубничного корригента.
42. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 500,00 мг капецитабина, 14,28 мг гипромеллозы, 250,00 мг кросповидона, 235,72 мг маннита, 329,04 мг микрокристаллической целлюлозы, 29,64 мг стеарата магния, 62,16 мг аспартама, 12,88 мг сахарина натрия, 31,44 мг ванилина, 5,88 мг смеси для маскировки горького вкуса и 11,88 мг клубничного корригента.
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| Рентгеновская трубка для возбуждения спектров флуоресценции | 1968 |
|
SU273005A1 |
| WALKO C.M | |||
| ET AL., CAPECITABINE: A REVIEW // CLINICAL THERAOEUTICS, EXCERPTA MEDICA, PRINCETON, NJ, US, 2005, VOL.27, P.P.23-44 | |||
| MARSE H | |||
| ET AL., MANAGEMENT OF ADVERSE EVENTS AND OTHER PRACTICAL CONSIDERATIONS IN PATIENTS RECEIVING CAPECITABINE (XELODA <(>R)) | |||
| // EUROPEAN JOURNAL OF | |||
