ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4'-БИФЕНИЛАМИДОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2012 года по МПК C07C237/20 A61K31/165 A61P25/00 

Описание патента на изобретение RU2456266C1

Данное изобретение относится в целом к новым производным 4,4'-бифениламидов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 4,4'-бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения.

Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психоневрологических заболеваний, таких как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, №3, p.163-221).

АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, p.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.

По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, p.173-184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, p.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993, V.15, p.326-329; Arai, Brain Res., V.638, p.343-346].

На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. PhysioL, 1990, V.424, р.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA-опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, p.377-3 81; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, p.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетамподобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, р.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).

Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994, V.91: p.11158-11162].

В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани [Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, p.1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, p.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V.633, p.326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol.238, p.633-637].

В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin) и амфетамин) ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Apr.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Nati Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-11) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных 4,4'-бифениламидов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных 4,4'-бифениламидов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1):

в которой:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;

R1, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, С1-C10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;

R3, , R4, , R5, , R6 и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С16 алкил, C110 алкокси;

R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1a), (1.2a), (1.3а), (1.4а), (1.5а), (1.6а):

n=1-4,

R7, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С16 алкил, C110 алкокси;

, R8, R9 и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, C110 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;

R10 представляет Н, C16 алкил;

Z представляет N, СН;

Е представляет N либо группу общей формулы:

в которой n=1-3;

R14 представляет Н, C16 алкил, C110 алкокси, гидроксил.

Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "C16 алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.

Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.

Термин "ацил" означает группу C(O)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.

Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, n-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения.

Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, которые могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) и (1.5), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:

1.1. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.1);

1.2. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.2)

1.3. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.3):

1.4. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.4):

1.5. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.5):

в которых:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;

Е, Z, R1, , R3, , R4, , R5, , R6, , R7, , , R8, , R9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

N,N'-[бифенил4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,l-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.5 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.

Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.6 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является: N,N'-бифенил-4,4-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.

Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.

Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.

Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:

Схема 1:

где R' представляет собой галоген или гидрокси-группу.

Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид).

Белые кристаллы, выход: 72%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.9 (с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 H), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).

Пример 2.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).

Белые игольчатые кристаллы, выход: 86%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.7 (уш. с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).

Пример 3.

N,N'-[бифенил-4'4-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид.

Белые кристаллы, выход: 75%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2Н)

7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.80 д. (J=5.8 Гц, 2Н), 8.18 (с 2Н), 8.20 (д J=5.8 Гц, 2Н), 8.94 (с 4Н)].

Пример 4.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).

Белые кристаллы, выход: 79%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н), 2.75 (уш. с, 12 Н), 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.18 (с 2Н), 8.94 (с 4Н)].

Пример 5.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид).

Слегка желтоватые кристаллы, выход: 72%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (с, 2 Н) 8.9 (с, 2Н).

Пример 6.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.

Слегка желтоватые игольчатые кристаллы, выход: 85%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (д, J=2.5, 2 Н) 8.9 (д, J=2.5, 2 Н), 9.2 (с, 2 Н)

Пример 7.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид).

Белые кристаллы, выход: 84%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.7 (д, J=1.8, 2 Н), 8.4 (д, J=1.9, 2 Н) 8.6 (д, J=1.7, 2 Н).

Пример 8.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.

Белые кристаллы, выход: 81%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.7 (д, J=7.4, 2 Н), 8.4 (д, J=7.4, 2 Н) 8.6 (д, J=7.5, 2 Н), 9.0 (уш. с, 2 Н)

Пример 9.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид).

Белые кристаллы, выход: 88%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 6.5 (уш. с, 2 Н), 6.8 (уш. с, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н).

Пример 10.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.

Белые кристаллы, выход: 76%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.3 (д, J=7.2 2 Н),7.4 (д, J=8.2 4 Н) 7.5 (м, 2 Н), 7.8 (д, J=7.2, 2 Н).

Пример 11.

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.

Белые кристаллы, выход: 70%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 6.23 с. (2Н), 6.97 д. (2Н, J 5.7 Гц), 7.05 с. (2Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.5 с. (4Н), 7.62 д. (2Н, J 5.9 Гц).

Похожие патенты RU2456266C1

название год авторы номер документа
АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ N, N'-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ИХ ОСНОВЕ 2011
  • Зефиров Николай Серафимович
  • Палюлин Владимир Александрович
  • Лавров Мстислав Игоревич
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2489436C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ N,N'-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ИХ ОСНОВЕ 2011
  • Зефиров Николай Серафимович
  • Палюлин Владимир Александрович
  • Лавров Мстислав Игоревич
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2480470C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2010
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Нестерук Владимир Викторович
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2441867C2
СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРОТИВ ВИЧ 2019
  • Дэ Ла Роса Марта Алисиа
  • Данхэм Ричард М
  • Марголис Дэвид
  • Таи Винсент Уинг-Фаи
  • Танг Джун
RU2806030C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2009
  • Кисс Ласло Эрно
  • Лирмонт Дэвид Александр
  • Роза Карла Патрисиа Да Кошта Перейра
  • Гужман Де Норонья Рита
  • Пальма Педро Нуно Леаль
  • Суариш Да Сильва Патрисиу Мануэль Виейра Араужу
  • Беляев Александр
RU2553451C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛСОДЕРЖАЩИХ ФЕНОТИАЗИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗ И БЛОКАТОРОВ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ ХЛОРГИДРАТОВ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ 2013
  • Бачурин Сергей Олегович
  • Соколов Владимир Борисович
  • Аксиненко Алексей Юрьевич
  • Махаева Галина Файвелевна
  • Григорьев Владимир Викторович
  • Нинкина Наталья Николаевна
  • Кухарский Михаил Сергеевич
RU2530881C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Бигг Денни
  • Овэн Серж
  • Ланко Кристоф
  • Прево Грегуар
RU2555999C2
НОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ СПАЗМЕ ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ 2012
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2497505C1
Соединения 6, 7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида 2017
  • Чаппи Томас Аллен
  • Пател Нандини Чатурбхаи
  • Верхоэст Патрик Роберт
  • Хелал Кристофер Джон
  • Шабола Симоне
  • Лакапелле Эрик Алфи
  • Вэйгер Трэвис Т.
  • Хэйворд Мэттью Меррилл
RU2719599C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ФОРМЕ ОРОДИСПЕРСНОЙ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2012
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2503447C1

Реферат патента 2012 года ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4'-БИФЕНИЛАМИДОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ИХ ОСНОВЕ

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новых производных 4,4'-бифениламидов, обладающих фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения. Предлагаются производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, общей формулы 1: в которой: HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту; R1, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, С110 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R3, , R4, , R5, , R6 и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, C110 алкокси; R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а). Данное изобретение позволяет расширить арсеналы средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов. 9 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 пр.

Формула изобретения RU 2 456 266 C1

1. Соединение, представляющее собой производное 4,4'-бифениламида, обладающее фармакологической активностью, общей формулы 1

в которой HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, С110 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R3, R4, R5, R6 и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, С110 алкокси;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а)






n=1-4,
R7, могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, C110 алкокси;
, R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C16 алкил, C110 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R10 представляет Н, C16 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы

в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C16 алкил, C110 алкокси, гидроксил.

2. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.1)

в которых n=1-4,
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

3. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.2)

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, R3, R4, R5, R6, R8, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

4. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.3)

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, , R3, , R4, , R5, , R6, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

5. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.4)

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, , R3, , R4, , R5, , R6, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

6. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.5)

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1, , R3, , R4, , R5, , R6, и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

7. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.6)

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1, R3, R4, R5, R6, R9, и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

8. Соединение по п.2, представляющее собой:
N-N'бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1,-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).

9. Соединение по п.3, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).

10. Соединение по п.4, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.

11. Соединение по п.5, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.

12. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.

13. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.

14. Лекарственное средство для лечения когнитивных нарушений, в том числе нарушений внимания и памяти, различного генеза, содержащее соединение по пп.1-12.

15. Лекарственное средство для лечения расстройств поведения, связанных с когнитивными нарушениями, содержащее соединение по пп.1-12.

16. Лекарственное средство для лечения дефицитарных психических нарушений при функциональных психических расстройствах, содержащее соединение по пп.1-12.

17. Лекарственное средство для лечения синдрома Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), содержащее соединение по пп.1-12.

18. Лекарственное средство для лечения проявлений гиперсомнии и нарколепсии, содержащее соединение по пп.1-12.

19. Лекарственное средство для лечения расстройств настроения, содержащее соединение по пп.1-12.

20. Лекарственное средство для усиления памяти и внимания, а также облегчения обучения у здоровых лиц в период повышенной нагрузки, содержащее соединение по пп.1-12.

21. Лекарственное средство для профилактики вредного влияния на ЦНС в ходе хирургических вмешательств при наркозе или при нейрохирургических вмешательствах, содержащее соединение по пп.1-12.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2456266C1

ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ-3 ГЛИКОГЕНСИНТАЗЫ (GSK-3) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ 2002
  • Хеллберг Марк Р.
  • Кларк Эббот Ф.
  • Пан Иок-Хоу
  • Хеллберг Пегги Элизабет
  • Макнатт Лоретта Грейвз
  • Ван Вань-Хэн
RU2297243C2
ЗАКРЫТЫЙ СОСУД ДЛЯ ВЫСОКИХ НАРУЖНЫХ ДАВЛЕНИЙ 1926
  • Ф. Пихлер
SU6853A1
Luquin MR, Obeso JA, Laguna J, Guillén J, Martínez-Lage JM., The AMPA receptor antagonist NBQX does not alter the motor response induced by selective dopamine agonists in MPTP-treated monkeys., Eur J Pharmacol
Способ изготовления фанеры-переклейки 1921
  • Писарев С.Е.
SU1993A1

RU 2 456 266 C1

Авторы

Зефиров Николай Серафимович

Палюлин Владимир Александрович

Лавров Мстислав Игоревич

Морозов Алексей Сергеевич

Лаптева Вера Леонидовна

Запольский Максим Эдуардович

Даты

2012-07-20Публикация

2011-04-06Подача