Соединения 6, 7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида Российский патент 2020 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P25/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина формулы I, которые являются ингибиторами изозимов PDE4, в частности с аффинностью связывания с изоформой PDE4B, и к применению таких соединений в способах лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы (CNS), метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.

Предшествующий уровень техники

Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой класс внутриклеточных ферментов, которые гидролизуют сигнальные молекулы 3',5'-циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и 3',5'-циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), которые являются вторичными мессенджерами, в несигнальные 5'-аденозинмонофосфат и 5'-гуанозинмонофосфат соответственно.

сАМР функционирует в качестве вторичного мессенджера, регулирующего многие внутриклеточные процессы в организме. Одним примером является регуляция процессов в нейронах центральной нервной системы, где активация сАМР-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков вовлечены в тонкую регуляцию синаптической передачи, а также в дифференцировку и выживание нейронов. О сложности передачи сигналов с участием циклических нуклеотидов свидетельствует молекулярное разнообразие ферментов, вовлеченных в синтез и расщепление cAMP. Существует по меньшей мере десять семейств аденилилциклаз и одиннадцать семейств фосфодиэстераз. Кроме того, известно, что разные типы нейронов экспрессируют множественные изозимы каждого из этих классов, и имеется убедительное доказательство компартментализации и специфичности функционирования разных изозимов в пределах данного нейрона.

Основным механизмом регуляции передачи сигналов с участием циклических нуклеотидов является катализируемый фосфодиэстеразой катаболизм циклических нуклеотидов. Одиннадцать известных семейств PDE кодируются 21 разными генами; каждый ген обычно дает множество сплайс-вариантов, которые вносят дополнительный вклад в разнообразие изозимов. Семейства PDE функционально различаются по субстратной специфичности циклического нуклеотида, механизму(ам) регуляции и восприимчивости к ингибиторам. Кроме того, PDE дифференциально экспрессируются по всему организму, включая центральную нервную систему. В результате этих различающихся ферментативных активностей и локализаций разные изозимы PDE могут выполнять различающиеся физиологические функции. Более того, соединения, которые могут селективно ингибировать индивидуальные изозимы PDE, могут производить конкретные терапевтические эффекты, меньше побочных эффектов или и то, и другое (Deninno, М., Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6794-6800).

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим аффинность связывания с PDE четвертого семейства (т.е. PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D) и, в частности, аффинность связывания с изоформами PDE4A, PDE4B и PDE4C.

Изозимы PDE4 осуществляют селективное высокоаффинное гидролитическое расщепление вторичного мессенджера, 3',5'-циклического аденозинмонофосфата (сАМР), и характеризуются восприимчивостью к ингибированию ролипрамом Rolipram™ (Schering AG). Благотворные фармакологические эффекты, вызываемые этим ингибированием, были продемонстрированы в различных моделях заболеваний. В последние годы был открыт целый ряд других ингибиторов PDE4. Например, рофлумиласт (Daliresp^®), продаваемый компанией AstraZenecais, разрешенный для применения при тяжелой хронической обструктивной болезни легких (COPD) для снижения числа вспышек или предупреждения обострений симптомов COPD. Апремиласт (Otezla®) разрешен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения взрослых с активным псориатическим артритом.

Несмотря на то, что благотворная фармакологическая активность ингибиторов PDE4 была продемонстрирована, общим побочным эффектом этих терапевтических средств было индуцирование желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота и диарея, которые предположительно связаны с ингибированием изоформы PDE4D. Были предприняты усилия по разработке соединений с аффинностью связывания с изоформой PDE4B по сравнению с PDE4D (смотри Donnell, A.F. et al., Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 2163-7; и Naganuma, K. et al., Discovery of selective PDE4B inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 3174-6). Однако остается потребность в разработке селективных ингибиторов PDE4, особенно тех, которые обладают аффинностью связывания с изоформой PDE4B. В частности, ожидается, что соединения с более высокой аффинностью связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D должны быть полезными в лечении различных заболеваний и расстройств центральной нервной системы (CNS). Открытие селективных соединений по настоящему изобретению отвечает этой сохраняющейся потребности и предоставляет дополнительные терапевтические средства для лечения различных заболеваний и расстройств центральной нервной системы (CNS), а также метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.

Лечение ингибиторами PDE4B по настоящему изобретению может также приводить к снижению желудочно-кишечных побочных эффектов (например, тошноты, рвоты и диареи), которые, как полагают, связаны с ингибированием изоформы PDE4D (Robichaud, A. et al., Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortens α2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia, A Behavioral Correlate of Emesis. Journal of Clinical Investigation 2002, 110, 1045-1052).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям, где:

R¹ представляет собой заместитель выбранный из группы, состоящей из (С₃-С₈)циклоалкила, (4-10-членного)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₀)арила и (5-10-членного)гетероарила, где (С₃-С₈)циклоалкил, (4-10-членный)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₀)арил и (5-10-членный)гетероарил возможно замещены одним-пятью R⁵;

каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (4-10-членного)гетероциклоалкила, (С₆-С₁₀)арила и (5-10-членного)гетероарила, где (С₃-С₈)циклоалкил, (4-10-членный)гетероциклоалкил, (С₆-С₁₀)арил и (5-10-членный)гетероарил возможно замещены одним-пятью R⁶; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-10-членный)гетероциклоалкил или (5-10-членный)гетероарил, где (4-10-членный)гетероциклоалкил и (5-10-членный)гетероарил возможно замещены одним-пятью R⁶;

R⁴, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₂-С₆)алкенила, возможно замещенного (С₂-С₆)алкинила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкилтио, возможно замещенного (C₁-С₆)алкокси, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C=(O)R⁸), -C(=O)N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, и -C(=O)-OR⁷;

R⁵ и R⁶, когда они присутствуют, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (C₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₂-С₆)алкенила, возможно замещенного (С₂-С₆)алкинила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкилтио, возможно замещенного (C₁-С₆)алкокси, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C=(O)R⁸), -C(=O)N(R⁷)(R⁸), -O-C(-O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, и -C(=O)-OR⁷;

R⁷ и R⁸ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₆)алкила; и

а означает целое число, выбранное из 0, 1, 2 или 3.

Соединения по изобретению включают соединения Примеров 1-64 или их фармацевтически приемлемые соли, как описано в данном документе.

Соединения формулы I являются ингибиторами изоформы PDE4B.

Соединения формулы I полезны для лечения или предупреждения заболеваний и/или расстройств центральной нервной системы (CNS), боли, травмы, кардиологических, тромботических, метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств и расстройств, ассоциированных с усилением эндотелиальной активности/нарушением эндотелиальной барьерной функции.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, поддающегося модулированию семейства генов PDE4B (т.е. ферментов PDE4B).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим смесь соединения(й) по настоящему изобретению и по меньшей мере одного эксципиента, приготовленным в фармацевтической лекарственной форме. Примеры таких лекарственных форм включают таблетки, капсулы, суппозитории, гели, кремы, мази, лосьоны, растворы/суспензии для инъекций (например, депо), аэрозоли для ингаляции и растворы/суспензии для перорального приема.

Подробное описание изобретения

Заголовки в этом документе использованы только для упрощения его изучения читателем. Они никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение или притязания.

Определения и пояснения примерами

Используемые по всему тексту данной заявки, включая формулу изобретения, нижеследующие термины имеют значения, определенные ниже, если конкретно не указано иное. Множественное число и единственное число следует рассматривать как взаимозаменяемые, кроме случаев, когда число указано.

Используемый в данном документе термин ʺn-членныйʺ, где n означает целое число, обычно описывает количество образующих кольцо атомов в группировке, где количество образующих кольцо атомов равно n. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, а тиазол является примером 5-членной гетероарильной группы.

В разных местах настоящего описания изобретения заместители соединений по изобретению раскрыты группами или диапазонами. Конкретно предусматривается, что изобретение охватывает все без исключения индивидуальные подкомбинации членов таких групп и диапазонов. Например, термин ʺ(С₁-С₆)алкилʺ конкретно включает в себя C₁ алкил (метил), С₂ алкил (этил), С₃ алкил, С₄ алкил, С₅ алкил и С₆ алкил. В качестве другого примера, термин ʺ(5-10-членная)гетероциклоалкильная группаʺ конкретно включает в себя любую 5-, 6-, 7-, 8-, 9- и 10-членную гетероциклоалкильную группу.

Термин ʺ(С₁-С₆)алкилʺ, использованный в данном документе, относится к насыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.

Термин ʺвозможно замещенный (С₁-С₆)алкилʺ, использованный в данном документе, относится к (С₁-С₆)алкилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -С(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (C₁-С₆)алкил. Например, (С₁-С₆)алкильная группировка может быть замещена одним или более атомами галогенов с образованием ʺгалоген(С₁-С₆)алкилаʺ. Репрезентативные примеры галоген(С₁-С₆)алкила включают, без ограничения, фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, трифторметил и пентафторэтил.

Термин ʺ(С₂-С₆)алкенилʺ относится к алифатическому углеводороду, имеющему от 2 до 6 атомов углерода и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, в том числе к группам с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Когда соединения по изобретению содержат (С₂-С₆)алкенильную группу, тогда соединение может существовать в виде чистой Е (entgegen (напротив)) формы, чистой Z (zusammen (вместе)) форме или любой их смеси.

Термин ʺвозможно замещенный (С₂-С₆)алкенилʺ относится к (С₂-С₆)алкенилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

Термин ʺ(С₂-С₆)алкинилʺ относится к алифатическому углеводороду, имеющему от двух до шести атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, в том числе к прямым цепям и разветвленным цепям, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Термин ʺвозможно замещенный (С₂-С₆)алкинилʺ относится к (С₂-С₆)алкинилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

Термин ʺ(С₁-С₆)алкоксиʺ, использованный в данном документе, относится к (С₁-С₆)алкильной группе, как она определена выше, присоединенной к родительской молекулярной группировке через атом кислорода. Репрезентативные примеры (C₁-С₆)алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин ʺвозможно замещенный (С₁-С₆)алкоксиʺ, использованный в данном документе, относится к (С₁-С₆)алкоксигруппе, как она определена выше, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил. Например, (С₁-С₆)алкокси может быть замещен одним или более атомами галогенов с образованием ʺгалоген(С₁-С₆)алкоксиʺ. Репрезентативные примеры галоген(С₁-С₆)алкокси включают, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин ʺ(С₁-С₆)алкилтиоʺ, использованный в данном документе, относится к (C₁-С₆)алкильной группе, как она определена выше, присоединенной к родительской молекулярной группировке через атом серы. Репрезентативные примеры (С₁-С₆)алкилтио включают, без ограничения, метилтио, этилтио, пропилтио и т.п.

Термин ʺвозможно замещенный (С₁-С₆)алкилтиоʺ, использованный в данном документе, относится к группе (С₁-С₆)алкилтио, как она определена выше, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

Использованный в данном документе термин ʺ(С₃-С₈)циклоалкилʺ относится к карбоциклическому заместителю, получаемому при удалении атома водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, где циклическая каркасная структура имеет от 3 до 8 атомов углерода. ʺ(С₃-С₆)циклоалкилʺ относится к карбоциклическому заместителю, получаемому при удалении атома водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, где циклическая каркасная структура имеет от 3 до 6 атомов углерода. ʺЦиклоалкил' может представлять собой моноциклическое кольцо, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Определением циклоалкила также охвачены ненасыщенные неароматические циклоалкилы, такие как, без ограничения, циклогексенил, циклогексадиенил, циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил. Альтернативно, циклоалкил может содержать более чем одно кольцо, например ʺ(С₄-С₈)бициклоалкилʺ. Термин ʺ(С₄-С₈)бициклоалкилʺ относится к бициклической кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов углерода. Бициклоалкил может быть конденсированным, таким как бицикло[1.1.0]бутанил, бицикло[2.1.0]пентанил, бицикло[2.2.0] гексанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.2.0]гептанил и бицикло[3.3.0]октанил. Термин ʺбициклоалкилʺ также охватывает мостиковые бициклоалкильные системы, такие как, без ограничения, бицикло[2.2.1]гептанил и бицикло[1.1.1]пентанил.

Термин ʺвозможно замещенный ʺ(С₃-С₈)циклоалкилʺ относится к (С₃-С₈)циклоалкилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (C₁-С₆)алкокси, возможно замещенного (С₁-С₆)алкилтио, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (C₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

ʺГетероциклоалкилʺ, использованный в данном документе, относится к циклоалкилу, как он определен выше, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из атомов азота, кислорода или серы. Термин ʺ(4-6-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме от 4 до 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Термин ʺ(4-8-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме от 4 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Термин ʺ(4-10-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме от 4 до 10 кольцевых атомов. Термин ʺ(6-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Термин ʺ(5-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме 5 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Гетероциклоалкил может представлять собой одно единственное кольцо, имеющее суммарно вплоть до 10 членов. Альтернативно, гетероциклоалкил, как он определен выше, может содержать 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве кольцевого атома (т.е. атом азота, кислорода или серы). Гетероциклоалкильный заместитель может быть присоединен к пиразолооксазиновому ядру соединений по настоящему изобретению через атом азота, имеющий соответствующую валентность, или через любой кольцевой атом углерода. Гетероциклоалкильный заместитель может быть также присоединен к атому азота амидной группировки на пиразолооксазиновом ядре. Гетероциклоалкильная группировка возможно может быть замещена одним или более заместителями по атому азота, имеющему соответствующую валентность, или по любому доступному атому углерода.

Определением ʺгетероциклоалкилаʺ также охвачены гетероциклоалкилы, которые конденсированы с фенильным или нафтильным кольцом или с гетероарильным кольцом, таким как, без ограничения, пиридинильное кольцо или пиримидинильное кольцо.

Примеры гетероциклоалкильных колец включают, без ограничения, азетидинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил, тетрагидрооксазинил, тетрагидропиримидинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил, октагидробензотиазолил, имидазолидинил, пирролидинил, пиридинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, тетрагидрооксазолил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, дигидробензодиоксинил, бензодиоксолил, бензоксазинил, индолинил, дигидробензофуранил, тетрагидрохинолил, изохромил, дигидро-1H-изоиндолил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанонил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и т.п. Дополнительные примеры гетероциклоалкильных колец включают тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, 1,4-оксазепан-1-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тиазинан-3-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-4-ил, оксазолидинонил, 2-оксо-пиперидинил (например, 2-оксо-пиперидин-1-ил) и т.п.

Термин ʺвозможно замещенный гетероциклоалкилʺ [например, возможно замещенный (4-10-членный)гетероциклоалкил] относится к гетероциклоалкилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода, если это химически допустимо, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного (С₁-С₆)алкилтио, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

ʺ(С₆-С₁₀)арилʺ относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой полициклической ароматической группе, имеющей сопряженную π-электронную систему, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, такой как фенил или нафтил.

Термин ʺвозможно замещенный (С₆-С₁₀)арилʺ относится к (С₆-С₁₀)арилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного (С₁-С₆)алкилтио, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸),-N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -С(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (C₁-С₆)алкил.

Использованный в данном документе термин ʺгетероарилʺ относится к моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим гетероциклическим группам с одним или более гетероатомными кольцевыми членами (атомами, образующими кольцо), каждый из которых независимо выбран из атомов кислорода (О), серы (S) и азота (N), в по меньшей мере одном кольце. Термин ʺ(5-14-членное)гетероарильноеʺ кольцо относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 14 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Термин ʺ(5-10-членное)гетероарильноеʺ кольцо относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Термин ʺ(5-10-членное)азотсодержащее гетероарильноеʺ кольцо относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода и азота. Термин ʺ(5-6-членный)гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 6 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Термин ʺ(5-6-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 6 кольцевых атомов, в котором один из гетероатомов в кольце представляет собой атом азота. Термин ʺ(6-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему 6 кольцевых атомов, в котором один из гетероатомов в кольце представляет собой атом азота. Термин ʺ(5-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему 5 кольцевых атомов, в котором один из гетероатомов в кольце представляет собой атом азота. Гетероарил может состоять из одного единственного кольца или из 2 или 3 конденсированных колец. Примеры гетероарилов включают, без ограничения, 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил; 5-членные гетероарилы, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил, оксазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил и пиразолил; 6/5-членные заместители с конденсированными кольцами, такие как индолил, индазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, изобензотиофуранил, бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, фуранопиридинил, пуринил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, тиенопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) и антранилил; и 6/6-членные заместители с конденсированными кольцами, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, оксохроманил и 1,4-бензоксазинил.

Следует иметь в виду, что гетероарил возможно может быть конденсированным с циклоалкильной группой или с гетероциклоалкильной группой, как они определены в данном документе.

Гетероарильный заместитель может быть присоединен к пиразолооксазиновому ядру соединений по настоящему изобретению через атом азота, имеющий соответствующую валентность, или через любой кольцевой атом углерода, или может быть присоединен к атому азота амидной группировки на пиразолооксазиновом ядре. Гетероарильная группировка возможно может быть замещена одним или более заместителями по атому азота, имеющему соответствующую валентность, или по любому доступному атому углерода.

Термины ʺвозможно замещенный (5-14-членный)гетероарилʺ, ʺвозможно замещенный (5-6-членный)гетероарилʺ и ʺвозможно замещенный (5-6-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относятся к (5-14-членному)гетероарилу, (5-6-членному)гетероарилу и (5-6-членному)азотсодержащему гетероарилу, как они определены выше, в которых один или более атомов водорода замещены, если это химически допустимо, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкокси, возможно замещенного (С₁-С₆)алкилтио, -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -N(R⁷)C(=O)-OR⁸, -C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -O-C(=O)-N(R⁷)(R⁸), -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ и (С₃-С₈)циклоалкила, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил. Заместитель может быть присоединен к гетероарильной группировке по любому доступному атому углерода или может быть присоединен к гетероатому, когда гетероатом представляет собой атом азота, имеющий соответствующую валентность.

ʺГалогеноʺ или ʺгалогенʺ в данном документе относится к атому хлора, фтора, брома или йода.

ʺГидроксиʺ или ʺгидроксилʺ в данном документе означает группу -ОН.

ʺЦианоʺ в данном документе означает группу -CN, которая также может быть изображена как .

ʺНитроʺ в данном документе означает группу -NO₂.

ʺОксоʺ в данном документе означает группировку =O. Когда группа оксо является заместителем на атоме углерода, тогда они вместе образуют карбонильную группировку [-С(=O)-]. Когда оксо является заместителем на атоме серы, тогда они вместе образуют сульфоксидную группировку [-S(=O)-]; когда две группы оксо являются заместителями на атоме серы, тогда они вместе образуют сульфонильную группировку [-S(=O)₂-].

ʺВозможно замещенныйʺ в данном документе означает, что замещение является возможным и, следовательно, охватывает как незамещенные, так и замещенные атомы и группировки. ʺЗамещенныйʺ атом или группировка означает, что любой атом водорода на названном атоме или названной группировке может быть замещен заместителями, выбранными из указанной группы заместителей (вплоть до того, и включительно, что каждый атом водорода на названном атоме или названной группировке замещен заместителями, выбранными из указанной группы заместителей), при условии, что нормальная валентность названного атома или названной группировки не превышена, и что замещение приводит в результате к стабильному соединению. Например, если метальная группа (т.е -СН₃) возможно замещена, то вплоть до 3 атомов водорода на атоме углерода могут быть замещены группами-заместителями.

В данном документе, если конкретно не указано иное, точка присоединения заместителя может находиться от любого подходящего положения заместителя. Например, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).

Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым из образующих кольцо атомов в этом кольце, которые являются замещаемыми (т.е. связанными с одним или более атомами водорода). Например, как показано в формуле I выше, R⁴ может быть связан с любым образующим кольцо атомом тетрагидропиранового кольца, который является замещаемым.

ʺТерапевтически эффективное количествоʺ относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов расстройства, подлежащего лечению.

ʺПациентʺ относится к теплокровным животным, таким как, например, свиньи, коровы, цыплята, лошади, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, кошки, кролики, собаки, обезьяны, шимпанзе и люди.

ʺЛечениеʺ или ʺлечитьʺ в данном документе, если не указано иное, означают реверсирование, облечение, торможение прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин ʺлечениеʺ, использованный в данном документе, если не указано иное, относится к акту лечения, такого как ʺлечениеʺ, которое определено непосредственно выше. Термин ʺлечение также включает в себя адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.

ʺФармацевтически приемлемыйʺ означает, что вещество или композиция должны быть совместимыми химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое лечат ими.

ʺИзоформаʺ означает любую из нескольких разных форм одного и того же белка.

ʺИзозимʺ или ʺизоферментʺ означает близкородственный вариант фермента, который отличается аминокислотной последовательностью, но катализирует ту же самую химическую реакцию.

ʺИзомерʺ означает ʺстереоизомерʺ и ʺгеометрический изомерʺ, которые определены ниже.

ʺСтереоизомерʺ относится к соединениям, которые обладают одним или более хиральными центрами, каждый из которых может существовать в R или S конфигурации. Стереоизомеры включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их рацематы и смеси.

ʺГеометрический изомерʺ относится к соединениям, которые могут существовать в формах цис, транс, анти, напротив (entgegen (Е)) и вместе (zusammen (Z)), а также в виде их смесей.

В данном описании изобретения термины ʺзаместительʺ, ʺрадикалʺ и ʺгруппаʺ используются взаимозаменяемым образом.

Если заместители описаны как ʺнезависимо выбранныеʺ из группы, то в каждом случае заместитель выбран независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичным другому или может отличаться от другого(их) заместителя(ей).

Использованный в данном документе термин ʺформула Iʺ может далее упоминаться как ʺсоединение(я) по изобретениюʺ. Такие термины также определены как включающие в себя все формы соединения по изобретению, в том числе гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы, и их метаболиты. Например, соединения по изобретению или фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной форме и в сольватированной форме. Когда растворитель или вода тесно связан(а), комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связан(а), как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, тогда содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой.

Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения входят такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Охвачены также комплексы соединений по изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Результирующие комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор по таким комплексам смотри в J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

Некоторые соединения по изобретению имеют асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе сплошной линией сплошным клином или пунктирным клином . Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) по этому атому углерода охвачены. Использование либо сплошного, либо пунктирного клина для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для того, чтобы показать, что показанный стереоизомер присутствует. В рацемических соединениях сплошные и пунктирные клинья используют для определения относительной стереохимии, а не абсолютной стереохимии. Рацемические соединения, обладающие такой указанной относительной стереохимией, отмечают знаком (+/-). Если не указано иное, подразумевается, что соединения по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, которые включают цис и транс изомеры, оптические изомеры, такие как R и S энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, конформационные изомеры, атропизомеры и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Соединения по изобретению могут проявлять более чем один тип изомерии. Охвачены также соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.

Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип - это рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутое выше, когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Втрой тип - это рацемическая смесь или конгломерат, когда две формы кристалла образованы в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, получаемых из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может быть предпочтительной благодаря одному или более физическим свойствам солей, таким как повышенная фармацевтическая стабильность в разных температурных условиях и разных условиях влажности или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения может быть использована также в качестве вспомогательного средства в выделении, очистке и/или разделении соединения.

В тех случаях, когда соль предназначена для введения пациенту (в отличие от, например, использования in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к соли, полученной в результате объединения соединения по настоящему изобретению с кислотой, чей анион обычно считается подходящим для употребления млекопитающими, или с основанием, чей катион обычно считается подходящим для употребления млекопитающими. Фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве продуктов способов по настоящему изобретению благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с родительским соединением.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, когда это возможно, включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная, бромоводородная, фтороводородная, борная, фторборная, фосфорная, мета-фосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, без ограничения, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые классы органических кислот.

Конкретные примеры подходящих солей органических кислот включают, без ограничения, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глкжонат, диглюконат, лактат, малат, тартрат, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антранилат, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламино-этансульфонат, альгиновой кислоты, β-гидроксимасляной кислоты, галакторат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталин-сульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.

Кроме того, если соединения по изобретению несут на себе кислотную группировку, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. В другом воплощении основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, в том числе соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина (N-метилглюкамина), оламина, трометамина и цинка.

Органические соли могут быть получены из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин и прокаин. азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низший алкил(С₁-С₆)-галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамил-сульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетил-бромиды) и другие.

В одном воплощении могут быть также образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатные и гемикальциевые соли.

Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения по изобретению могут обладать одним или более асимметрическими центрами и поэтому могут существовать в двух или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все индивидуальные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений по изобретению и их смеси. Индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем хирального разделения или с использованием в синтезе релевантного энантиомера.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в целях настоящего изобретения. Соединения могут также существовать в одном или более кристаллических состояниях, т.е. в виде полиморфов, или они могут существовать в виде аморфных твердых веществ. Все такие формы охвачены формулой изобретения.

В объем настоящего изобретения также входят так называемые ʺпролекарстваʺ соединения по изобретению. Так, некоторые производные соединения по изобретению, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться, например в результате гидролитического расщепления, в соединение по изобретению, обладающее желаемой активностью. Такие производные называются ʺпролекарствами.ʺ Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в ʺPro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и ʺBioreversible Carriers in Drug Design,ʺ Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замещения подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как ʺпрогруппировкиʺ, которые описаны, например, в ʺDesign of Prodrugsʺ by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Данное изобретение также охватывает соединения по изобретению, содержащие защитные группы. Специалист в данной области поймет, что соединения по изобретению могут быть получены также с некоторыми защитными группами, которые полезны для очистки или хранения, и могут быть удалены перед введением пациенту. Защита функциональных групп и удаление защитных групп описаны в ʺProtective Groups in Organic Chemistryʺ, edited by J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973) и ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, 3rd edition, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Настоящее изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые соединения, меченные изотопом, которые идентичны соединениям, перечисленным в данном документе, где один или более атомов заменены атомом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы или массового числа, которое преобладает в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают, без ограничения, изотопы водорода, такие как ²Н, ³Н; углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С; хлора, такие как ³⁶Cl; фтора, такие как ¹⁸F; йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I; азота, такие как ¹³N и ¹⁵N; кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О; фосфора, такие как ³²Р; и серы, такие как ³⁵S. Некоторые меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, например те, в которые включен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и/или субстратов (например, в анализах). Радиоактивные изотопы тритий, т.е ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и доступных средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества за счет большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in vivo или пониженных требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими изотопами, таким как ¹¹C, ¹⁵F, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены по общепринятым технологиям, известным специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в тексте, сопровождающем Схемы, и/или в Примерах и Получениях, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например D₂O, ацетоном-d₆ или DMSO-d₆. Соединения по изобретению, которые включают соединения, проиллюстрированные в Примерах 1-104, описанных ниже, включают меченные изотопом варианты этих соединений, такие как, без ограничения, дейтерированные и тритиированные соединения и меченные любыми остальными изотопами, обсуждаемыми выше.

Соединения

Соединения формулы I, как описано выше, содержат 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазиновое ядро, где это ядро замещено в положении 3 группировкой R¹, которая возможно замещена одним-тремя R⁵; возможно замещено в положениях 5, 6 и/или 7 группировкой R⁴; и атом азота амидной группировки, присоединенный к положению 2 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазинового ядра, замещен R² и R³.

В одном воплощении в формуле I, как описано выше, R¹ представляет собой возможно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил. Когда R¹ представляет собой возможно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, тогда этот циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R¹ представляет собой возможно замещенный (4-10-членный)гетероциклоалкил. Когда R¹ представляет собой возможно замещенный (4-10-членный)гетероциклоалкил, тогда этот гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из азетидинила, дигидрофуранила, дигидротиофенила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, тетрагидротриазинила, тетрагидропиразолила, тетрагидрооксазинила, тетрагидропиримидинила, октагидробензофуранила, октагидробензимидазолила, октагидробензотиазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксазолидинила, изотиазолидинила, тиазолидинил, пиразолидинила, тиоморфолинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиазинила, тетрагидротиадиазинила, тетрагидрооксазолила, морфолинила, оксетанила, тетрагидродиазинила, дигидрооксазинила, оксатиазинила, хинуклидинила, хроманила, изохроманила, дигидробензодиоксинила, бензодиоксолила, бензоксазинила, индолинила, дигидробензофуранила, тетрагидрохинолила, изохроманила, дигидро-1H-изоиндолила, 2-азабицикло[2.2.1]гептанонила, 3-азабицикло[3.1.0]гексанила и 3-азабицикло[4.1.0]гептанила.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R¹ представляет собой возможно замещенный (С₆-С₁₀)арил, выбранный из фенила или нафтила.

В некоторых других воплощениях, когда R¹ представляет собой возможно замещенный (С₆-С₁₀)арил, тогда этот арил представляет собой фенил.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R¹ представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил.

В некоторых других воплощениях R¹ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил.

В некоторых воплощениях, когда R¹ представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из группы, состоящей из триазолила, имидазолила, фуранила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолила, оксазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, индолила, индазолила, бензофуранила, бензимидазолила, бензотиенила, бензоксадиазолила, бензотиазолила, изобензотиофуранила, бензотиофуранила, бензизоксазолила, бензоксазолила, бензодиоксолила, фуранопиридинила, пуринила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пирролопиридинила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила, тиенопиридинила, триазолопиримидинила, триазолопиридинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, хиназолинила, оксохроменила и 1,4-бензоксазинила.

В некоторых других воплощениях, когда R¹ представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, триазолопиридинила, пиразолопиридинила и бензоксазолила.

В некоторых воплощениях, когда R¹ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил представляет собой (5-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, (5-членный)азотсодержащий гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила.

В некоторых воплощениях, когда R¹ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил представляет собой (6-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, (6-членный)азотсодержащий гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила. В некоторых воплощениях (6-членный)азотсодержащий гетероарил представляет собой пиридинил.

В любых предыдущих воплощениях, если это химически допустимо, R¹ возможно замещен одним-тремя R⁵, и каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила и возможно замещенного (C₁-С₆)алкокси.

В некоторых воплощениях R⁵ представляет собой галоген, выбранный из фтора или хлора.

В некоторых других воплощениях R⁵ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил, и этот алкил выбран из метила, этила или пропила, и эти метил, этил и пропил возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкил включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.п.

В еще одном другом воплощении R⁵ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкокси, и этот алкокси выбран из метокси, этокси или пропокси, и эти метокси, этокси и пропокси возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкокси включает, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и т.п.

Необходимо понимать, что любые вышеупомянутые подвиды R¹ могут сочетаться вместе с любыми воплощениями для R², R³ и R⁴, как описано выше и далее.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного (C₁-С₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила и (5-6-членный)гетероарила, и, если это химически допустимо, (С₃-С₈)циклоалкил и (5-6-членный)гетероарил возможно замещены одним-тремя R⁶.

В некоторых воплощениях в формуле I, как описано выше, один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил, тогда этот алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила и гексила.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил, тогда этот алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил, где этот циклоалкил возможно замещен одним-тремя R⁶.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, тогда этот циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклооктила или бицикло[1.1.1]пентила.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, тогда этот циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, и циклопентила.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (С₃-С₈)циклоалкил, тогда этот циклоалкил представляет собой циклопропил.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше; один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (5-6-членный)гетероарил, где этот гетероарил возможно замещен одним-тремя R⁶.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из триазолила, имидазолила, фуранила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолила, оксазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил представляет собой (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из триазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.

В некоторых воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из триазолила, пиразолила или пиримидинила.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R⁶.

В некоторых воплощениях, когда R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, тогда этот гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из азетидинила, тетрагидропиразолила, тетрагидрооксазинила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксазолидинила и пирролидинила.

В некоторых воплощениях, когда R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, тогда этот гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.

В любых предыдущих воплощениях, когда один из R² и R³ представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил или (5-6-членный)гетероарил, замещенный одним-тремя R⁶, или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R⁶, тогда R⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила и возможно замещенного (С₁-С₆)алкокси.

В некоторых воплощениях, когда R⁶ представляет собой галоген, тогда галоген выбран из фтора и хлора.

В некоторых других воплощениях, когда R⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил, тогда этот алкил выбран из метила, этила или пропила, и эти метил, этил и пропил возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкил включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.п.

В еще одном другом воплощении, когда R⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкокси, тогда этот алкокси выбран из метокси, этокси или пропокси, и эти метокси, этокси и пропокси возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкокси включает, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и т.п.

Необходимо понимать, что любые вышеупомянутые подвиды R² и R³ могут сочетаться вместе с любым из воплощений, которые описаны выше и далее.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше, каждый R⁴, когда он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF₅, нитро, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила и возможно замещенного (C₁-С₆)алкокси.

В некоторых воплощениях, когда R⁴ представляет собой галоген, тогда галоген выбран из фтора или хлора.

В некоторых других воплощениях, когда R⁴ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил и/или возможно замещенный (С₁-С₆)алкокси, тогда (C₁-С₆)алкил и (С₁-С₆)алкокси такие, как описано выше в любом из предыдущих воплощений.

Необходимо понимать, что любые вышеупомянутые подвиды R⁴ могут сочетаться вместе с любым из воплощений для R¹, R² и R³, которые описаны выше.

В другом воплощении в формуле I, как описано выше в любом из предыдущих воплощений, а означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2. В некоторых воплощениях а означает 0. В некоторых других воплощениях а означает 1. В некоторых других воплощениях а означает 2.

В некоторых других воплощениях настоящее изобретение относится к соединению формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₈)циклоалкила, где (С₃-С₈)циклоалкил возможно замещен одним-тремя R⁶; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R⁶;

каждый R⁴, когда он присутствует, независимо выбран из галогена или возможно замещенного (С₁-С₆)алкила;

R⁵ и R⁶, когда они присутствует, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (С₁-С₆)алкила и возможно замещенного (С₁-С₆)алкокси; и

а означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях в формуле II, как описано выше, один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой возможно замещенный (C₁-С₆)алкил. Например, (С₁-С₆)алкил может быть выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.

В некоторых других воплощениях в формуле II, как описано выше, один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R⁶. Например, (С₃-С₈)циклоалкил может быть выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и циклопентила. В некоторых воплощениях (С₃-С₈)циклоалкил представляет собой циклопропил.

В некоторых воплощениях в формуле II, как описано выше, R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R⁶. Например, (4-6-членный)гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.

В другом воплощении выбранные соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения PDE4B-опосредованного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом млекопитающему (предпочтительно человеку) терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, эффективного в ингибировании активности PDE4B; более предпочтительно, введение количества соединения по изобретению, имеющего повышенную аффинность связывания с PDE4B и в то же время обладающего меньшей ингибирующей активностью в отношении PDE4D.

В некоторых других воплощениях выбранные соединения по настоящему изобретению могут проявлять аффинность связывания с изоформой PDE4B.

В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению имеют более высокую аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D, такую, что соединения демонстрируют примерно 2-550-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 2-10-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 11-300-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 31-90-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 91-125-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 126-225-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 226-350-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 351-550-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых воплощениях, соединения по настоящему изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 5-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 10-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 20-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 40-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 50-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 75-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 100-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 200-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 300-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 550-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. Аффинность связывания соединений по настоящему изобретению с изоформами PDE4B и PDE4D указана ниже в Таблице 9 в Экспериментальном разделе.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

В еще одном другом воплощении, введение соединений по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту может также приводить к снижению желудочно-кишечного дискомфорта, такого как рвота, диарея и тошнота, которые в настоящее время, как полагают, связаны с введением соединений, обладающим аффинностью связывания с другими изоформами PDE4, особенно с изоформой PDE4D, что приводит к увеличению соблюдения пациентами режима лечения, а также улучшению общего результата лечения.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний центральной нервной системы (CNS), нейровоспалительных, метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств, включающий введение млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы (CNS), нейровоспалительных, метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.

Фармакология

Фосфодиэстеразы (PDE) семейства PDE4 характеризуются селективным высокоаффинным гидролитическим расщеплением вторичного мессенджера циклического нуклеотида, 3',5'-циклического аденозинмонофосфата (сАМР). Известно, что подтипы PDE4A, PDE4B и PDE4D широко экспрессируются по всему головному мозгу, причем региональное и внутриклеточное распределение для подтипов PDE4A, PDE4B и PDE4D различается, тогда как подтип PDE4C экспрессируется в центральной нервной системе на более низком уровне (смотри Siuciak, J.A. et al., Antipsychotic profile of rolipram: efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B (PDE4B) enzyme, Psychopharmacology (2007) 192: 415-424). Локализация подтипов PDE4 делает их интересной мишенью для исследования новых видов лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Например, PDE4B была идентифицирована как фактор генетической восприимчивости по отношению к шизофрении (смотри Millar, J.K. et al., Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness, J. Physiol. 584 (2007) pp. 401-405).

Было показано, что ингибитор PDE4 ролипрам полезен в лечении или реверсировании Аβ-индуцированных нарушений памяти посредством ослабления нейронального воспаления и опосредованной апоптозом передачи сигнала cAMP/CREB, поэтому PDE4 является потенциальной мишенью для лечения когнитивных нарушений, ассоциированных с AD (болезнь Альцгеймера) (смотри Wang, С. et al., The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats, International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 749-766).

Ингибиторы PDE4 могут также обладать антидепрессивными эффектами за счет нормализации сАМР каскада (смотри Fujita, М. et al., Downregulation of Brain Phosphodiesterase Type IV Measured with ¹¹C-(R)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder, Biological Psychiatry, 72, 2012, 548-554).

Кроме того, было показано, что ингибиторы PDE4 обладают терапевтической активностью с предпосылками для лечения рассеянного склероза (смотри Sun, X. et al., Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse, Experimental Neurology 2012; 237: 304-311).

С учетом вышесказанного, в некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению имеют широкий диапазон терапевтических применений для лечения состояний или заболеваний центральной нервной системы, которые включают неврологические, нейродегенеративные и/или психиатрические расстройства. Неврологические, нейродегенеративные и/или психиатрические расстройства включают, без ограничения, (1) расстройства настроения [аффективные]; (2) невротические, обусловленные стрессом и соматоформные расстройства, в том числе тревожные расстройства; (3) расстройства, включающие в себя симптом когнитивной недостаточности у млекопитающего, в том числе человека; (4) расстройства, включающие в себя дефицит внимания, дефицит исполнительной функции (дефицит кратковременной памяти), дисфункцию контроля импульсивного поведения, экстрапирамидальные симптомы, расстройства, которые основаны на нарушении функции базальных ганглиев; (5) поведенческие и эмоциональные расстройства с началом, обычно возникающим в детстве и в подростковом возрасте; (6) расстройства психологического развития; (7) системные атрофии, в первую очередь поражающие центральную нервную систему; (8) экстрапирамидальные и двигательные расстройства; (9) поведенческие синдромы, ассоциированные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (10) расстройства личности и поведения взрослых; (11) шизофрению и другие психотические расстройства; (12) ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ; (13) сексуальную дисфункцию, включающую в себя избыточное половое влечение; (14) задержку умственного развития; (15) неестественные расстройства, например истерическое сумеречное помрачнение сознания; (16) эпизодические и пароксизмальные расстройства, эпилепсию; (17) нарколепсию; (18) деменцию; и (19) амиотрофический латеральный склероз.

Примеры расстройств настроения [аффективные], которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, биполярное расстройство I, гипоманию (маниакальную и смешанную форму), биполярное расстройство II; депрессивные расстройства, такие как единичный депрессивный эпизод или рекуррентное большое депрессивное расстройство, хроническую депрессию, психотическую депрессию, малое депрессивное расстройство, депрессивное расстройство с послеродовым началом, депрессивные расстройства с психотическими симптомами; персистентные расстройства настроения [аффективные], такие как циклотимия, дистимия, эутимия; предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство.

Примеры невротических, обусловленных стрессом и соматоформных расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, тревожные расстройства, социальное тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство с агорафобией или без агорафобии, специфическую фобию, социальную фобию, хронические тревожные расстройства; обсессивно-компульсивное расстройство; реакцию на тяжелый стресс и расстройства приспособления, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), острое стрессовое расстройство; другие невротические расстройства, такие как синдром деперсонализации-дереализации.

Фраза ʺкогнитивная недостаточностьʺ, используемая в данном документе в ʺрасстройствах, включающих в себя симптом когнитивной недостаточностиʺ относится к функционированию ниже нормального или функционированию ниже оптимального в одном или более когнитивных аспектах, таких как память, интеллект, обучение и способность логически мыслить, или внимание и исполнительная функция (кратковременная память), в частности у конкретного индивидуума по сравнению с другими индивидуумами в одной и той же общей возрастной популяции.

Примеры ʺрасстройств, включающих в себя симптом когнитивной недостаточностиʺ, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, когнитивные нарушения, связанные в основном, но не только, с амнезией, психозом (шизофрения), болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, мультиинфарктной деменцией, сенильной деменцией, деменцией с тельцами Леви, инсультом, лобно-височной деменцией, прогрессивным надъядерным параличом, болезнью Гентингтона, ВИЧ-заболеванием (ВИЧ-ассоциированная деменция), церебральной травмой и злоупотреблением веществами, вызывающими пристрастие; умеренное когнитивное расстройство ADHD, синдром Аспергера и возрастное нарушение памяти; ухудшение когнитивных способностей или расстройство сознания, послеоперационное или в связи с интенсивной лечебной терапией.

Примеры расстройств, обычно впервые диагностированных у младенцев, детей и подростков, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, гиперкинетические расстройства, включающие нарушение активности и внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), гиперкинетическое расстройство поведения; синдром дефицита внимания (ADD); расстройства поведения, включающие, без ограничения, депрессивное расстройство поведения; тиковые расстройства, в том числе транзиторное тиковое расстройство, хроническое моторное или речевое тиковое расстройство, комбинированное речевое и множественное моторное тиковое расстройство (синдром Жиля де ля Туретта), вызванные веществами тиковые расстройства; аутистические расстройства; болезнь Баттена, избыточную мастурбацию, кусание ногтей, ковыряние пальцем в носу и сосание большого пальца.

Примеры расстройств психологического развития, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, первазивные расстройства развития, включая, без ограничения, синдром Аспергера и синдром Ретта, аутистические расстройства, детский аутизм и гиперактивное расстройство, ассоциированное с умственной отсталостью и стереотипными движениями, специфическое расстройство развития двигательной функции, специфические расстройства развития учебных навыков.

Примеры системных атрофий, в основном поражающих центральную нервную систему, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, рассеянный склероз, системные атрофии, в основном поражающие базальные ганглии, включающие болезнь Гентингтона и амиотрофический латеральный склероз.

Примеры экстрапирамидальных и двигательных расстройств с нарушением функции и/или дегенерации базальных ганглиев, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, болезнь Паркинсона; вторичный паркинсонизм, такой как постэнцефалитический паркинсонизм; паркинсонизм при других расстройствах; болезнь Нейманна-Пика, болезнь телец Леви; дегенеративные заболевания базальных ганглиев; другие экстрапирамидальные и двигательные расстройства, включающие тремор, эссенциальный тремор и тремор, вызванный лекарственными веществами, миоклонические судороги, хорею и вызванную лекарственными средствами хорею, вызванные лекарственными средствами тики и тики органического происхождения, вызванную лекарственными средствами острую дистонию, вызванную лекарственными средствами позднюю дискинезию, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью или слабостью, включающие треморы; ментальную недостаточность (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы), индуцированную L-допа дискинезию; синдром беспокойных ног и синдром скованного человека.

Дополнительные примеры двигательных расстройств с нарушением функции и/или дегенерации базальных ганглиев, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, дистонию, в том числе, без ограничения, фокальную дистонию, множественную фокальную или сегментарную дистонию, торсионную дистонию, гемиспецифическую, генерализованную и позднюю дистонию (вызванную психофармакологическими лекарственными средствами). Фокальная дистония включает цервикальную дистонию (кривошея), блефароспазм (судорога века), аппендикулярную дистонию (судорога в конечностях, подобная писчей судороге) или нижнечелюстную дистонию и спастическую дисфонию (спазм голосовых связок); двигательные расстройства, вызванные нейролептиками, включающие, без ограничения, нейролептический злокачественный синдром (NMS), вызванный нейролептиками паркинсонизм, вызванную нейролептиками с ранним началом или острую дискинезию, вызванную нейролептиками острую дистонию, вызванную нейролептиками острую акатизию, вызванную нейролептиками позднюю дискинезию и вызванный нейролептиками тремор.

Примеры поведенческих синдромов, ассоциированных с физиологическими нарушениями и физическими факторами, согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, неорганические расстройства сна, включающие, без ограничения, неорганическую гиперсонию, неорганическое расстройство режима сон-пробуждение (расстройство циркадианного цикла сна), инсомнию, парасомнию и депривацию сна; ментальные и поведенческие расстройства, ассоциированные с послеродовым периодом, включающие постнатальную и послеродовую депрессию; расстройства приема пищи, включая, без ограничения, нервную анорексию, нервную булимию, булимию, гиперфагию, ожирение, компульсивное переедание и пагофагию.

Примеры расстройств поведения и личности взрослых, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, расстройства личности, в том числе, без ограничения, эмоционально нестабильное, пограничное, обсессивно-компульсивное, анакастическое, зависимое и пассивно-агрессивное расстройство личности; привычные и импульсивные расстройства (расстройство самоконтроля), включающие синдром эпизодического нарушения контроля, патологическое пристрастие к азартным играм, патологическое влечение к поджогам (пиромания), патологическое влечение к кражам (клептомания), трихотилломанию; синдром Мюнхгаузена.

Примеры шизофрении и других психотических расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, постоянную или эпизодическую шизофрению разных типов (например, параноидальные, гебефренические, кататонические, недифференциальные, резидуальные и шизофреноформные расстройства); шизотипические расстройства (такие как пограничная, латентная, препсихотическая, продромальная, псевдоневротическая, псевдопсихопатическая шизофрения и шизотипическое расстройство личности); персистентные бредовые расстройства; острые, транзиторные и персистентные психотические расстройства; индуцированные бредовые расстройства; шизоаффективные расстройства различного типа (например, маниакальная депрессия или смешанный тип); послеродовой психоз и другие, и неспецифические неорганические психозы.

Пример ментальных и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления алкоголя, опиоидов, каннабиноидов, седативных средств или снотворных, кокаина; ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления других стимуляторов, в том числе кофеина; ментальные и поведенческие расстройства, обусловленные зависимостью и пристрастием (например, наркотической зависимостью, алкоголизмом, зависимостью от амфетамина и метамфетамина, опиодной зависимостью, пристрастием к кокаину, никотиновой зависимостью и синдромом отмены и предупреждением рецидива), употреблением галлюциногенов, табака (никотина), лечучих растворителей, и ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления множества лекарственных средств и употребления психоактивных веществ, включающие следующие подтипы симптомов: пагубное употребление, синдром зависимости, состояние в результате отмены и состояние в результате отмены с делирием.

Примеры деменций, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, сосудистую деменцию, деменцию, обусловленную болезнью Крейтцфельда-Якоба, ВИЧ, травмой головы, болезнью Паркинсона, Гентингтона, Пика, деменцию альцгеймеровского типа.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способам лечения шизофрении путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.

В некоторых других воплощениях изобретение также относится к способу лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.

В дополнение к расстройствам центральной нервной системы, упомянутым выше, в данной области имеется обширная литература, описывающая воздействия ингибиторов PDE на ответные реакции различных аутоиммунных и воспалительных клеток, которые помимо увеличения сАМР включают ингибирование продуцирования супероксидазы, дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей (TNF) в эозинофилах, нейтрофилах и моноцитах. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (смотри Schett, G. et al., Apremilast: A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases, Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. 2010; 2(5): 271-278). Например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения язв ротовой полости, ассоциированных с болезнью Бехчета. Соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для лечения боли, ассоциированной с артритом (смотри Hess, A. et al., Blockade of TNF-α rapidly inhibits боль responses in the central nervous system, PNAS, vol. 108, no. 9, 3731-3736 (2011), или для лечения псориаза или псориатического артрита (смотри Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol. (2012), 15; 83(12): 1583-90). Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для лечения анкилозирующего спондилита [смотри Patan, Е. et al., Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis, Ann. Rheum. Dis. (Sep. 14, 2102)]. Другие состояния, которые можно лечить путем введения соединений по настоящему изобретению, включают, без ограничения, острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, без ограничения, астма, хроническая и острая бронхоконстрикция, хронический бронхит, бронхоэктаз, обструкция малых дыхательных путей, эмфизема, обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), COPD, пневмокониоз, сезонный аллергический ринит или круглогодичный аллергический ринит или синусит и острое повреждение легких (ALI).

В еще одном другом воплощении соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения ревматоидного артрита, подагры и лихорадки, отека и боли, ассоциированной с воспалением, связанных с эозинофилами расстройств, дерматита или экземы, крапивницы, конъюнктивита, увеита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, сепсиса, септического шока, повреждения печени, легочной гипертензии, отека легких, заболевания с потерей костной ткани и инфекции.

В еще одном другом воплощении соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения рака. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения рака головного мозга (например, медуллобластомы) (смотри Schmidt, A.L., BDNF and PDE4, but not GRPR, Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells, J. Mol. Neuroscience (2010) 40: 303-310). Соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для лечения меланомы (смотри Marquette, A. et al., ERK and PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma, Nature Structural & Molecular Biology, vol. 18, no. 5, 584-91, 2011). В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения лейкоза, например, хронического лимфоцитарного лейкоза (смотри Kim, D.Н. et al., Type 4 Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leukemia, Blood Journal of The American Society of Hematology, October 1, 1998, vol. 92, no. 7 2484-2494). В других воплощениях соединения могут быть полезны для лечения опухолей головного мозга или офтальмологических опухолей.

В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения диабета или заболеваний, ассоциированных с диабетом (смотри Vollert, S. et al., The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice, Diabetologia (2012) 55: 2779-2788. Wouters, E. F. M. et al., Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012, 97, 1720-1725). Другие примеры включают, без ограничения, диабетическую дегенерацию желтого пятна, диабетическую невропатию, ожирение, диабет типа 2 (инсулинонезависимый диабет), метаболический синдром, непереносимость глюкозы, недержание мочи (например, гиперактивность мочевого пузыря), диабетический отек желтого пятна, невропатию и связанные с риском для здоровья симптомы или расстройства. Как таковые, соединения можно также применять для снижения массы жира в организме и массы тела индивидуумов с лишним весом или ожирением.

В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в предупреждении и лечении расстройств, ассоциированных с усиленной эндотелиальной активностью, нарушенной функцией эндотелиального барьера и/или усиленным неоангиогенезом, таких как септический шок, ангиоотек, периферический отек, сообщающаяся или несообщающаяся гидроцефалия, сосудистый отек, церебральный отек; патологии с пониженной натриурией; воспалительных заболеваний, включая астму, ринит, артрит и ревматоидные заболевания и аутоиммунные заболевания; острой почечной или печеночной недостаточностью, дисфункции печени; псориаза, синдрома раздраженной кишки (IBD), болезни Крона и доброкачественной/злокачественной неоплазии.

В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний спинного мозга и/или периферической нервной системы, включая повреждение спинного мозга, отек спинного мозга, опухоли спинного мозга, сосудистые мальформации или аномалии спинного мозга, сирингомиелию и гидромиелию.

В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также в предупреждении и лечении расстройств, ассоциированных с тромбозом, эмболией или ишемическими расстройствами, включающими, без ограничения, вызванный тромбозом некроз тканей при коронарном артериальной заболевании, при цереброваскулярном заболевании (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию головного мозга) и/или при периферическом сосудистом заболевании; стабильную или нестабильную стенокардию, транзиторные ишемические приступы, инсульт, атеросклероз, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, реперфузионное повреждение (мозговое/сердечное), травматическое повреждение головного мозга, субдуральная, эпидуральная или субарахноидальная геморрагия, мигрень, кластерная головная боль и головная боль напряжения, плацентарная недостаточность, тромбоз после хирургических операций, таких как шунтирование, ангиоплатика, стентирование и замена сердечного клапана.

В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения болевых состояний и расстройств. Примеры таких болевых состояний и расстройств включают, без ограничения, воспалительную боль, гипералгезию, воспалительную гипералгезию, мигрень, раковую боль, боль при остеоартрите, боль после хирургического вмешательства, невоспалительную боль, невропатическую боль, подкатегории невропатической боли, включающие синдромы периферической невропатической боли, вызванную химиотерапией невропатию, комплексный регионарный болевой синдром, сенсорную невропатию при ВИЧ, невропатию, вторичную по отношению к инфильтрации опухоли, болевую диабетическую невропатию, фантомную боль, постгерпетическую невралгию, боль после мастэктомии, невралгию тройничного нерва, центральные невропатические болевые синдромы, центральную боль после инсульта, боль при рассеянном склерозе, боль при болезни Паркинсона и боль при повреждении спинного мозга.

В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения ран (или для стимулирования заживления ран), ожогов, рубцов и родственных состояний.

В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения нейрональных повреждений (включая поражение зрения, ретинопатию, включающую диабетический отек желтого пятная или дегенерацию желтого пятна глаза, шум в ушах, нарушение и потерю слуха и отек головного мозга).

В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения отторжения трансплантата, отторжения аллотрансплантата, почечной и печеночной недостаточности и синдрома беспокойных ног.

Приготовление композиций

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать в себя проглатывание, при котором соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.

В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракранеальное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и инфузионные средства.

В другом воплощении соединения по изобретению могут быть также приготовлены таким образом, чтобы введение местно в кожу или слизистую оболочку (т.е. трансдермально или трансмукозально) приводило к системному всасыванию соединения. В другом воплощении соединения по изобретению могут быть также приготовлены таким образом, чтобы введение интаназально или ингаляцией приводило к системному всасыванию соединения. В другом воплощении соединения по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы введение ректально или вагинально приводило к системному всасыванию соединения.

Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основывается на различных факторах, включающих тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозирования можно варьировать в широких пределах. Для лечения вышеуказанных состояний полезны уровни дозировки порядка от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. В одном воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению (вводимая в однократной дозе или разделенных дозах) обычно составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. В другом воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг и в другом воплощении от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном воплощении доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом воплощении доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Композиции дозировочной единицы могут содержать такие количества или их подмножества, которые обеспечивают суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будут повторять много раз в сутки (обычно не более 4 раз). Множество доз в сутки обычно используют для увеличения суммарной суточной дозы, если это требуется.

Композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматической корректировки дозировки пациенту. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг активного ингредиента или в другом воплощении от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенные дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минута при инфузии с постоянной скоростью.

Подходящие субъекты согласно настоящему изобретению включают субъектов-млекопитающих. Млекопитающие согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, собачьих, кошачьих, бычьих, козлиных, лошадиных, овечьих, свиных, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.п. и охватывают млекопитающих в матке до рождения. В одном воплощении люди являются подходящими субъектами. Субъекты-люди могут быть любого пола и в любой стадии развития.

В другом воплощении изобретение охватывает применение одного или более соединений по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения перечисленных здесь состояний.

Для лечения состояний, упомянутых выше, соединения по изобретению можно вводить в виде самого соединения. Альтернативно, для медицинских применений пригодны фармацевтически приемлемые соли, благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с родительским соединением.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, присутствующее совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим и может быть приготовлен вместе с соединением в виде стандартной лекарственной формы, например таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% (масс.) активных соединений. Соединение по изобретению может быть связано с подходящими полимерами в качестве носителей, обеспечивающих направленную доставку лекарственного средства к мишени. Другие фармакологически активные вещества также могут присутствовать.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, приготовленной с возможностью введения таким путем, и в дозе, эффективной для назначенного лечения. Например, активные соединения и композиции можно вводить перорально, ректально, парентерально или местно.

Пероральное введение дозы в твердой форме может быть осуществлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые и мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в форме порошка или гранул. В другом воплощении пероральная форма дозы является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычным способом объединяют с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию контролируемого высвобождения. В случае

капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты или могут быть приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями.

В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой стандартной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (т.е. воду). Такие композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, корригирующие (например, подслащивающие) агенты и/или отдушки.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает парентеральную дозированную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъекционные препараты (т.е. стерильные инъекционные водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает местную дозированную форму. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или ионтофоретических устройств, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местная композиция может содержать соединение, которое усиливает всасывание или проникание активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят с помощью трансдермального устройства, введение осуществляют с использованием пластыря либо резервуарного типа, либо типа пористой мембраны или твердой матрицы. Типичные формы композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пудры, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, диски, имплантаты, губки, тампоны, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проницаемости (смотри, например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)).

Формы, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящая для введения в глаз или ухо, может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном, стерильном физиологическом растворе. Другие формы, подходящие для введения в глаз или ухо, включают мази, биоразлагаемые (т.е. впитывающие гелевые губки, коллагеновые) и небиоразлагаемые (т.е. силиконовые) имплантаты, диски, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие формы можно также доставлять посредством ионтофореза.

Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению обычно доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера нагнетательного распылителя, сжимаемого или сдавливаемого пациентом, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо одного, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы из смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для создания тонкого тумана), или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

В другом воплощении настоящее изобретение охватывает ректальную дозированную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть в форме, например, суппозитория. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы различные альтернативные основы, если это целесообразно.

Другие вещества-носители и способы введения, известные в фармацевтической области, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены любыми известными в фармации способами, такими как эффективные способы изготовления и введения лекарственных форм. Вышеуказанные соображения в отношении эффективных способов изготовления и введения лекарственных форм общеизвестны в данной области и описаны в стандартных учебниках. Изготовление лекарственных форм рассматривается, например, в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3^rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении различных состояний или болезненных состояний. Соединение(я) по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) можно вводить одновременно (либо в одной и той же лекарственной форме, либо в отдельных лекарственных формах) или последовательно. Примером терапевтического агента может быть, например, агонист метаботропного глутаматного рецептора.

Введение двух или более соединений "в комбинации" означает, что два соединения вводят достаточно близко по времени, так что присутствие одного изменяет биологические эффекты другого. Два или более соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно. Дополнительно, одновременное введение можно проводить путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические участки или разными путями введения.

Фразы "параллельное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводят одновременно" означают, что соединения вводят в комбинации.

Настоящее изобретение охватывает применение комбинации соединения по изобретению, являющегося ингибитором PDE4, и одного или более дополнительного(ых) фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить последовательно или одновременно, в отдельных лекарственных формах или вместе в одной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие некоторое количество (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; (б) второго фармацевтически активного агента; и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.

Для использования в комбинации с соединениями формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть выбраны различные фармацевтически активные агенты в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, которое лечат. Фармацевтически активные агенты, которые можно использовать в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают, без ограничения:

(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT, МЕМАС), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM), физостигмина сульфат (ESERINE), метрифонат, неостигмин, ганстигмин, пиридостигмин (MESTINON), амбенониум (MYTELASE), демаркариум, Debio 9902 (также известный как ZT-1; Debiopharm), ривастигмин (EXELON), ладостигил, NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), такрин (COGNEX), толсерин, велнакрина малеат, мемоквин, гуперзин A (HUP-A; NeuroHitech), фенсерин, эдрофоний (ENLON, TENSILON) и INM-176;

(2) амилоид-β (или его фрагменты), такой как Аβ_1-15, конъюгированный с pan HLA DR-связывающим эпитопом (PADRE), АСС-001 (Elan/Wyeth), ACI-01, ACI-24, AN-1792, Affitope AD-01, CAD106 и V-950;

(3) антитела к амилоиду-β (или его фрагментам), такие как понезумаб, соланузумаб, бапинейзумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Wyeth/Elan), ACI-01-Ab7, BAN-2401, внутривенный Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманизированный m266; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091 и те, которые описаны в публикациях Международных патентных заявок №№ WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO 06/069081, WO 06/118959, в публикациях патентных заявок США №№ US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в публикациях Европейских патентных заявок №№ ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США №5750349;

(4) амилоид-снижающие или амилоид-ингибирующие агенты (включая те, которые снижают продуцирование, накопление и фибриллизацию амилоида), такие как димебон, давунетид, эпродисат, лейпролид, SK-PC-B70M, целекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамирацетам, варениклин, ницерголин, колостринин, биснорцимсерин (также известный как BNC), NIC5-15 (Humanetics), Е-2012 (Eisai), пиоглитазон, клиоквинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID, FROBEN) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ибупрофен (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ибупрофена лизинат, меклофенаминовую кислоту, меклофенамат натрия (MECLOMEN), индометацин (INDOCIN), диклофенака натриевая соль (VOLTAREN), диклофенака калиевая соль, сулиндак (CLINORIL), сулиндака сульфид, дифлунизал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), напроксена натриевая соль (ANAPROX, ALEVE), ARC031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), инсулин-расщепляющий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингко билоба EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), трамипросат (CEREBRIL, ALZHEMED), эпродисат (FIBRILLEX, KIACTA), соединение W (3,5-бис(4-нитрофенокси)бензойная кислота), NGX-96992, неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP)), сцилло-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (LIPITOR), симвастатин (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, ибутаморена мезилат, ингибиторы ВАСЕ (фермент, расщепляющий белок-предшественник амилоида по бета-сайту), такие как ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, Е2609 и ТТР-854; модуляторы гамма-секретазы, такие как ELND-007; и ингибиторы RAGE (рецептор к конечным продуктам усиленной гликации), такие как ТТР488 (Transtech) и ТТР4000 (Transtech), и те, которые раскрыты в патенте США №7285293, включая PTI-777;

(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как гуанфацин (INTUNIV, TENEX), клонидин (CATAPRES), метараминол (ARAMIN), метилдопа (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), тизанидин (ZANAFLEX), фенилэфрин (также известный как неосинефрин), метоксамин, циразолин, гуанфацин (INTUNIV), лофексидин, ксилазин, модафинил (PROVIGIL), адрафинил и армодафинил (NUVIGIL);

(6) агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-блокаторы), такие как картеолол, эсмолол (BREVIBLOC), лабетолол (NORMODYNE, TRANDATE), окспренолол (LARACOR, TRASACOR), пиндолол (VISKEN), пропанолол (INDERAL), соталол (ВЕТАРАСЕ, SOTALEX, SOTACOR), тимолол (BLOCADREN, TIMOPTIC), ацебутолол (SECTRAL, PRENT), надолол (CORGARD), метопролола тартрат (LOPRESSOR), метопролола сукцинат (TOPROL-XL), атенолол (TENORMIN), бутоксамин и SR 59230А (Sanofi);

(7) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропина мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинин (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), пентиената бромид, пропантелин (PRO-BANTHINE), циклизин, имипрамина гидрохлорид (TOFRANIL), имипрамина малеат (SURMONTIL), лофепрамин, дезипрамин (NORPRAMIN), доксепин (SINEQUAN, ZONALON), тримипрамин (SURMONTIL) и гликопирролат (ROBINUL);

(8) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (TEGRETOL, CARBATROL), окскарбазепин (TRILEPTAL), фенитоина натриевая соль (PHENYTEK), фосфенитоин (CEREBYX, PRODILANTIN), дивалпроекса натриевая соль (DEPAKOTE), габапентин (NEURONTIN), прегабалин (LYRICA), топиримат (ТОРАМАХ), вальпроевая кислота (DEPAKENE), вальпроат натрия (DEPACON), 1-бензил-5-бромоурацил, прогабид, бекламид, зонисамид (TRERIEF, EXCEGRAN), СР-465022, ретигабин, талампанел и примидон (MYSOLINE);

(9) антипсихотические средства, такие как луразидон (LATUDA, также известный как SM-13496; Dainippon Sumitomo), арипипразол (ABILIFY), хлорпромазин (THORAZINE), галоперидол (HALDOL), илоперидон (FANAPTA), флупентиксола деканоат (DEPIXOL, FLUANXOL), резерпин (SERPLAN), пимозид (ORAP), флуфеназина деканоат, флуфеназина гидрохлорид, прохлорперазин (COMPRO), азенапин (SAPHRIS), локсапин (LOXITANE), молиндон (MOBAN), перфеназин, тиоридазин, тиотиксин, трифлуоперазин (STELAZINE), рамелтеон, клозапин (CLOZARIL), норклозапин (АСР-104), рисперидон (RISPERDAL), палиперидон (INVEGA), мелперон, оланзапин (ZYPREXA), кветиапин (SEROQUEL), талнетант, амисулприд, зипразидон (GEODON), блонансерин (LONASEN) и АСР-103 (Acadia Pharmaceuticals);

(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как ломеризин, зиконотид, нилвадипин (ESCOR, NIVADIL), дипердипин, амлодипин (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), фелодипин (PLENDIL), никардипин (CARDENE), нифедипин (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 и его родительское соединение нимодипин (NIMOTOP), низолдипин (SULAR), нитрендипин, лацидипин (LACIPIL, MOTENS), лерканидипин (ZANIDIP), лифаризин, дилтиазем (CARDIZEM), верапамил (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) и энекадин;

(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как нитекапон, толкапон (TASMAR), энтакапон (COMTAN) и трополон;

(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как атомоксетин, ребоксетин, иогимбин, кофеин, фенметразин, фендиметразин, пемолин, фенкамфамин (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), фенетиллин (CAPTAGON), пипрадол (MERETRAN), деанол (также известный как диметиламиноэтанол), метилфенидат (DAYTRANA), метилфенидата гидрохлорид (RITALIN), дексметилфенидат (FOCALIN), амфетамин (один или в комбинации с другими стимуляторами ЦНС, например ADDERALL (амфетамина аспартат, амфетамина сульфат, декстроамфетамина сахарат и декстроамфетамина сульфат)), декстроамфетамина сульфат (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), метамфетамин (DESOXYN), лиздексамфетамин (VYVANSE) и бензфетамин (DIDREX);

(13) кортикостероиды, такие как преднизон (STERAPRED, DELTASONE), преднизолон (PRELONE), преднизолона ацетат (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), преднизолона натрийфосфат (ORAPRED ODT), метилпреднизолон (MEDROL); метилпреднизолона ацетат (DEPO-MEDROL) и метилпреднизолона натрий сукцинат (А-METHAPRED, SOLU-MEDROL);

(14) агонисты рецепторов допамина, такие как апоморфин (APOKYN), бромокриптин (PARLODEL), каберголин (DOSTINEX), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопан (CORLOPAM), лизурид (DOPERGIN), тергурид сперголид (PERMAX), пирибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), прамипексол (MIRAPEX), квинпирол, ропинирол (REQUIP), ротиготин (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), карипразин, пардопрунокс и саризотан;

(15) антагонисты рецепторов допамина, такие как хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин, рисперидон, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, тетрабеназин (NITOMAN, XENAZINE), 7-гидроксиамоксапин, дроперидол (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), домперидон (MOTILIUM), L-741742, L-745870, раклоприд, SB-277011A, SCH-23390, экопипам, SKF-83566 и метоклопрамид (REGLAN);

(16) ингибиторы обратного захвата допамина, такие как бупропион, салфинамид, номифензина малеат (MERITAL), ваноксерин (также известный как GBR-12909) и его деканоатный сложный эфир DBL-583 и аминептин;

(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (GABA), такие как баклофен (LIORESAL, KEMSTRO), сиклофен, пентобарбитал (NEMBUTAL), прогабид (GABRENE) и клометиазол;

(18) антагонисты гистамина 3 (Н3), такие как ципроксифан, типролисант, S-38093, ирдабисант, питолисант, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, НРР-404, SAR-110894, транс-N-этил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-циклобутанкарбоксамид (PF-3654746 и те, которые описаны в публикациях заявок на патент США №№ US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 2007-1079175 и US 2008-0176925; в Международных патентных публикациях WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 и WO 2007/088462; и в патенте США №7115,600);

(19) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; COPAXONE), МВР-8298 (синтетический пептид основного белка миелина), диметилфумарат, финголимод (также известный как FTY720), роквинимекс (LINOMIDE), лаквинимод (также известный как ABR-215062 и SAIK-MS), АВТ-874 (человеческое анти-IL-12 антитело; Abbott), ритуксимаб (RITUXAN), алемтузумаб (САМРАТН), даклизумаб (ZENAPAX) и натализумаб (TYSABRI);

(20) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX), митоксантрон (NOVANTRONE), микофенолят мофетила (CELLCEPT), микофенолят натрия (MYFORTIC), азатиоприн (AZASAN, IMURAN), меркаптопурин (PURI-NETHOL), циклофосфамид (NEOSAR, CYTOXAN), хлорамбуцил (LEUKERAN), кладрибин (LEUSTATIN, MYLINAX), альфа-фетопротеин, этанерцепт (ENBREL) и 4-бензилокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил)-2,2'-би-1Н-пиррол (также известный как PNU-156804);

(21) интерфероны, включая интерферон бета-1a (AVONEX, REBIF) и интерферон бета-1b (BETASERON, BETAFERON);

(22) леводопа (или ее метиловый или этиловый эфир), одна или в комбинации с ингибитором ДОПАдекарбоксилазы (например карбидопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бенсеразид (MADOPAR), α-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин или m-гидроксибензилгидразин);

(23) антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR), делуцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), ланцицемин, леворфанол (DROMORAN), LY-233536 и LY-235959 (оба Lilly), метадон (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как MK-801), ЕАВ-318 (Wyeth), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESOTAT), гавестинел и ремацимид;

(24) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегелин (EMSAM), селегелина гидрохлорид (1-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилен, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL);

(25) агонисты мускариновых рецепторов (в частности подтипа M1), такие как цевимелин, леветирацетам, бетанехола хлорид (DUVOID, URECHOLINE), итамелин, пилокарпин (SALAGEN), NGX267, ареколин, L-687306 (Merck), L-689660 (Merck), фуртретония йодид (FURAMON, FURANOL), фуртретония бензолсульфонат, фуртретония пара-толуолсульфонат, McN-A-343, оксотреморин, сабкомелин, АС-90222 (Acadia Pharmaceuticals) и карбахол (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);

(26) нейропротективные лекарственные средства, такие как босутиниб, кондолиаза, аирмокломол, ламотриджин, перампанел, анирацетам, минаприм, рилузол, N-гидрокси-1,2,4,9-тетрагидро-3H-карбазол-3-имин, десмотеплаза, анатибант, астаксантин, нейропептид NAP (например AL-108 и AL-208; оба Allon Therapeutics), нейрострол, перампенел, испрониклин, бис(4-β-D-глюкопираносилоксибензил)-2-β-D-глюкопиранозил-2-изобутилтартрат (также известный как дактилорхин В или DHB), формобактин, ксалипроден (XAPRILA), лактацистин, димеболина гидрохлорид (DIMEBON), дисуфентон (CEROVIVE), арундиновая кислота (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), цитиколин (также известный как цитидин-5'-дифосфохолин), эдаравон (RADICUT), AEOL-10113 и AEOL-10150 (оба Aeolus Pharmaceuticals), AGY-94806 (также известный как SA-450 и Msc-1), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (также известный как АХ-200), BAY-38-7271 (также известный как KN-387271; Bayer AG), анкрод (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-β-гидроксиэпиандростерон; Newron Pharmaceuticals), HF-0420 (также известный как олиготропин), пиридоксал-5'-фосфат (также известный как МС-1), микроплазмин, S-18986, пиклозотан, NP031112, такролимус, L-серил-L-метионил-L-аланил-L-лизил-L-глутамил-глицил-L-валин, АС-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), стибазуленил-нитрон, SUN-N8075 (Daiichi Suntory Biomedical Research) и зонампанел;

(27) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин, бупропион, CP-601927, варениклин, АВТ-089 (Abbott), АВТ-594, AZD-0328 (AstraZeneca), EVP-6124, R3487 (также известный как МЕМ3454; Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (также известный как МЕМ63908; Roche/Memory Pharmaceuticals), ТС-4959 и ТС-5619 (оба Targacept) и RJR-2403;

(28) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин (STRATTERA), доксепин (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), нортриптилин (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), амоксапин (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), ребоксетин (EDRONAX, VESTRA), вилоксазин (VIVALAN), мапротилин (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), бупропион (WELLBUTRIN) и радаксафин;

(29) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая, без ограничения, (а) ингибиторы PDE1 (например, винпоцетин (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) и те, которые описаны в патенте США №6235742, (б) ингибиторы PDE2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (EHNA), BAY 60-7550 и те, которые описаны в патенте США №6174884), (в) ингибиторы PDE3 (например анагрелид, цилостазол, милринон, олпринон, парогрелил и пимобендан), (г) ингибиторы PDE4 (например апремиласт, ибудиласт, рофлумиласт, ролипрам, Ro 20-1724, ибудиласт (KETAS), пикламиласт (также известный как RP73401), CDP840, циломиласт (ARIFLO), рофлумиласт, тофимиласт, оглемиласт (также известный как GRC 3886), тетомиласт (также известный как ОРС-6535), лиримифаст, теофиллин (UNIPHYL, THEOLAIR), арофиллин (также известный как LAS-31025), доксофиллин, RPR-122818 или мезембрин), (д) ингибиторы PDE5 (например, силденафил (VIAGRA, REVATIO), тадалафил (CIALIS), варденафил (LEVITRA, VIVANZA), унденафил, аванафил, дипиридамол (PERSANTINE), Е-4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, иоденафил, микроденафил, DA-8159 и те, которые описаны в Международных патентных заявках WO 2002/020521, WO 2005/049616, WO 2006/120552, WO 2006/126081, WO 2006/126082, WO 2006/126083 и WO 2007/122466), (е) ингибиторы PDE7, (ж) ингибиторы PDE8, (з) ингибиторы PDE9 (например BAY 73-6691 (Bayer AG) и те, которые описаны в публикациях заявок на патент США №№ US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372 и US 2006/0106035 и USSN 12/118,062 (дата подачи 9 мая 2008 года)), (и) ингибиторы PDE10, такие как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил]феноксиметил}хинолин-3(4H)-он и SCH-1518291, (к) ингибиторы PDE11;

(30) хинолины, такие как хинин (включая его соли гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, бисульфат и глюконат), хлороквин, сонтоквин, гидроксихлороквин (PLAQUENIL), мефлоквин (LARIAM) и амодиакввин (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);

(31) ингибиторы β-секретазы, такие как ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, Е-2609, НРР-854, (+)-фенсерина тартрат (POSIPHEN), LSN-2434074 (также известный как LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N²-ацетил-D-аргинил-L-аргинин), локсистатин (также известный как E64d) и СА074Ме;

(32) ингибиторы и модуляторы γ-секретазы, такие как BMS-708163 (Avagacest), WO 20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-хлор-N-[(2S)-3-этил-1-гидроксипентан-2-ил]бензолсульфонамид;

(33) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-HT_1A), такие как спиперон, лево-пиндолол, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, лекозотан;

(34) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 2С (5-HT2c), такие как вабикасерин и зикронапин;

(35) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ₄), такие как PRX-03140 (Epix);

(36) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТ₆), такие как А-964324, AVI-101, AVN-211, миансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (также известный как SGS518; Lilly), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) и PRX-07034 (Epix);

(37) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), эсциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломипрамин (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамин (PONDIMIN), норфенфлурамин, флуоксетин (PROZAC), флувоксамин (LUVOX), индалпин, милнаципран (EXEL), пароксетин (PAXIL, SEROXAT), сертралин (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелидин (NORMUD, ZELMID), бицифадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), бразофензин, вилазодон, карипразин, нейралстем и тезофензин;

(38) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (NGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF; ERSOFERMIN), нейротрофин-3 (NT-3), кардиотрофин-1, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), неубластин, метеорин и глиальный нейротрофический фактор (GDNF), и агенты, которые стимулируют продуцирование трофических факторов, такие как пропентофиллин, идебенон, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) и AIT-082 (NEOTROFIN);

(39) ингибиторы переносчика-1 глицина, такие как палифлутин, ORG-25935, JNJ-17305600 и ORG-26041;

(40) модуляторы глутаматных рецепторов АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и N-{(3S,4S)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид и т.п.;

(41) ингибиторы Янус-киназы (JAK), такие как, без ограничения, тофациниб, руксолитиниб, барицитиниб, CYT387, GLPG0634, лестауртиниб, пакритиниб и TG101348.

(42) ингибиторы ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK4), такие как, без ограничения, PF-06650833.

Настоящее изобретение также охватывает наборы, которые пригодны для использования в осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по настоящему изобретению, и контейнер для лекарственной формы, в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.

В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами, которые являются аналогичными способам, известным в данной области. Реакционная Схема, приведенная ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и дериватизациями, которые известны специалисту в данной области, иллюстрируют способ получения соединений. Другие способы, включая их модификации, будут очевидны специалисту в данной области.

Использованные исходные вещества коммерчески доступны или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области (такими как те способы, которые раскрыты в стандартных справочниках, таких COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)). Предпочтительные способы включают, без ограничения, способы, описанные ниже.

В ходе осуществления любой из нижеследующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Такая защита достигается с помощью стандартных защитных групп, таких как группы, описанные в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; и Т.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; и Т.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или таутомеры и радиоизотопы могут быть получены согласно реакционным Схемам, рассматриваемым ниже. Если не указано иное, заместители на Схемах такие, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными методами, которые известны специалисту-химику.

Специалист в данной области поймет, что в некоторых случаях соединения на Схеме 1 будут образовываться в виде смеси диастереомеров и/или энантиомеров; они могут быть разделены на разных стадиях Схемы синтеза с использованием общепринятых методов или комбинации таких методов, таких как, без ограничения, кристаллизация, нормально-фазовая хроматография, обращенно-фазовая хроматография и хиральная хроматография, с получением индивидуальных энантиомеров по изобретению.

Специалисту в данной области будет понятно, что различные символы, надстрочные индексы и подстрочные индексы, использованные на схемах, в способах и примерах, использованы для удобства представления и/или для отображения порядка, в котором они появляются на схемах, и они необязательно соответствуют символам, надстрочным индексам и подстрочным индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы иллюстрируют репрезентативные способы, используемые в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Схема 1, приведенная ниже, иллюстрирует путь синтеза для получения соединений формулы I, которая изображена выше, где исходный гидроксипиразол АА, чей синтез был описан ранее (WO 2003/035644 и Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 37(4), 1228-1234), алкилируют соответственно замещенной три-углеродной цепью ВВ с уходящими группами (LG), которые облегчают S_N2 реакцию, такими как хлор, бром и йод и метансульфонат, бензолсульфонат и пара-хлорбензолсульфонат. Это бис-алкилирование осуществляют путем объединения АА с ВВ в подходящем растворителе в присутствии основания с получением соединений пиразоло-оксазина СС, чей синтез для случая, когда R⁴=Н, был описан ранее (Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(15), 4623; WO 2003/093279, US 2004/0132708 и WO 2006/130588). В ходе стадии бис-алкилирования заместитель (R⁴)_a в ВВ должен представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.

На следующей стадии соединение пиразоло-оксазина СС галогенируют путем обработки электрофильным галогенирующим реагентом, таким как N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS), бром или йод, в подходящем инертном растворителе с получением соединения галоген-пиразоло-оксазина DD (смотри примеры в WO 2011092187; Chemische Berichte 1976, 109(1), 261-7; Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(17), 7636-7649).

На следующей стадии превращение галоген-пиразоло-оксазина DD в соединения формулы I происходит при осуществлении одной из двух разных последовательностей реакций.

Одна последовательность реакций начинается с реакции сочетания Сузуки-Мияура (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634), где DD обрабатывают соответствующим боронатом (например, алкил-, арил- или гетероарил- и т.д.) в присутствии основания, катализатора на основе переходного металла [потенциально бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладия(II) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II)] и металл-хелатирующего лиганда (обычно на основе фосфина) в подходящем растворителе для введения соответствующей группировки R¹ с получением R¹-замещенного сложного эфира ЕЕ. В ходе проведения этой стадии заместитель R¹ алкил-, арил- или гетероарил-бороната должен представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.

Сложный эфир ЕЕ затем превращают в желаемое соединение формулы I путем обработки сложного эфира ЕЕ соответствующим амином при нагревании и в присутствии кислоты Льюиса, такой как метоксид магния или хлорид кальция. Альтернативно, превращение ЕЕ в соединение формулы I проводят двухстадийным способом, при котором сложный эфир гидролизуют в кислоту путем обработки основной или кислотной водой в подходящем сорастворителе. Полученную кислоту затем превращают в соединение формулы I путем обработки соответствующим амином в присутствии амидного реагента сочетания/дегидратации, такого как 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (Т3Р), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и т.д., при температуре в диапазоне от -20°С до 100°С. В ходе любой из этих стадий заместители R² и R³ амина должны представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении Формулы I, или ее защищенный вариант.

Как упомянуто ранее, превращение галоген-пиразоло-оксазина DD в соединения формулы I происходит при осуществлении одной из двух разных последовательностей реакций. Вторая последовательность для превращения галоген-пиразоло-оксазина (DD) в соединения формулы I представляет собой превращение сложного эфира в желаемый амид путем обработки соответствующего амина, как описано ранее, с получением промежуточного соединения FF. Альтернативно, превращение DD в промежуточное соединение FF может быть проведено двухстадийным способом, при котором сложный эфир гидролизуют в кислоту, и полученную кислоту затем превращают в соединение формулы I путем обработки соответствующим амином в присутствии амидного реагента сочетания/дегидратации, как описано ранее. В ходе любой из этих стадий заместители R^{2 и R3 амина должны представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.}

В заключение, амид FF затем превращают в желаемое соединение формулы I путем проведения реакции сочетания Сузуки-Мияура с использованием соответствующего бороната (например, алкил-, арил- или гетероарил- и т.д.) [(RO)₂B-R¹]. В ходе этой стадии заместитель R¹ алкил-, арил- или гетероарил-бороната должен представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.

Схема 1

Методики экспериментов

Нижеследующие Примеры иллюстрируют синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения, входящие в объем данного изобретения, могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в этих Примерах, либо только их, либо в комбинации с методами, общеизвестными в данной области.

Эксперименты обычно проводили в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности в случаях, когда использовали кислород- или влага-чувствительные реагенты. Коммерческие растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки. Когда это было необходимо, использовали безводные растворители, обычно продукты AcroSeal® компании Acros Organics или продукты DriSolv® компании EMD Chemicals. В других случаях коммерческие растворители пропускали через колонки, упакованные молекулярными ситами 4, до тех пор, пока не были достигнуты следующие стандарты QC (контроль качества) для воды: а) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и перегоняли непосредственно перед использованием. Продукты обычно сушили в вакууме перед тем, как проводить последующие реакции или подвергали биологическому тестированию. Масс-спектрометрические данные получали либо на приборах для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) с химической ионизацией при атмосферном давлении (ХИАД), либо для газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в миллионных долях (м.д., δ) относительно резидуальных пиков от использованных дейтерированных растворителей. В некоторых примерах хиральное разделение проводили для разделения энантиомеров некоторых соединений по изобретению (в некоторых примерах разделенные энантиомеры могут быть обозначены как ENT-1 и ENT-2 в соответствии с порядком элюирования). В некоторых примерах оптическое вращение измеряли с использованием поляриметра. Согласно данным по наблюдаемому вращению (или данным по конкретному вращению) энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначали как (+) - энантиомер, а энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначали как (-) - энантиомер. Рацемические соединения могут быть указаны знаком (+/-) рядом со структурой; в этих случаях указанная стереохимия обозначает относительную (а не абсолютную) конфигурацию заместителей соединения.

После реакций, протекающих через детектируемые промежуточные соединения, обычно следовала ЖХ/МС, и реакциям давали возможность протекать до полного превращения перед тем, как добавлять последующие реагенты. Для синтезов со ссылкой на другие Примеры или Способы реакционные условия (время и температура реакции) могут варьировать. Как правило, после реакций осуществляли тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию и, когда это было целесообразно, реакционную смесь подвергали обработке. В случаях, когда высушивающий агент конкретно не указан, тогда может быть использован сульфат натрия. Очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту, и, как правило, выбирали растворители и соотношения растворителей, используемых для элюентов/градиентов, обеспечивающие соответствующие R_f или времена удерживания. Все исходные вещества в этих Получениях и Примерах либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными в данной области, или как описано в данном документе.

Ниже приведены сокращения, которые могут встречаться в методиках экспериментов, описанных в данном документе.

Сокращения: 9-BBN=9-борабицикло[3.3.1]нонан; BF₃⋅Et₂O = диэтилэфират трифторида бора; Boc = трет - бутоксикарбонил; br = уширенный; n-BuLi = н-бутиллитий; t-BuONa = трет-бутоксид натрия; t-бутилХРhоs = ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан; Bz = бензоил; CDCl₃ = дейтерохлороформ; CD₃OD = дейтерометанол; d = дублет; dd = дублет дублетов; ddd = дублет дублетов дублетов; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DCM = дихлорметан; DEPT = усиление переноса поляризации без искажений; DMB = (2,4-диметоксифенил)метил; EDC или EDCI = гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида; EtOAc = этилацетат; EtOH = этанол; г = грамм; ч = час; Н₂О = вода; HATU = гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; Гц = герц; K₂CO₃ = карбонат калия; KF = фторид калия; L = литр; ЖХ/МС = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; m = мультиплет; М = молярный; МеОН = метанол; мг = миллиграмм; МГц = мегагерц; мин = минуты; мл = миллилитр; мкл = микролитр; ммоль = миллимоль; мкмоль = микромоль; Мо(СО)₆ = молибден-гексакарбонил; моль = моль; н. = нормальный; N₂ = азот; NaH = гидрид натрия; NaHCO₃ = бикарбонат натрия; NaOCl = гипохлорит натрия; NaOH = гидроксид натрия; Na₂SO₄ = сульфат натрия; NEt₃=триэтиламин; NH₄Cl = хлорид аммония; ЯМР = ядерный магнитный резонанс; NOE=ядерный эффект Оверхаузера; Pd(Amphos)₂Cl₂=бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II); Pd₂(dba)₃ = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); Pd(dppf)Cl₂ = [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II); Pd(dtbpf)Cl₂ = [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II); Pd(PCy₃)₂Cl₂ = дихлорбис(трициклогексил-фосфин)палладий(II); фунт/кв.дюйм = фунты на квадратный дюйм; q = квартет; к.т. = комнатная температура; s = синглет; Т3Р = 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид; TBAF = фторид тетрабутиламмония; TEA = триэтиламин; TEA⋅3HF = тригидрофторид триэтиламина; TFA = трифторуксусная кислота; THF = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография; tr = триплет.

Получение Р1

Этил-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b]оксазин-2-карбоксилат (Р1)

Стадия 1. Синтез этил-5-гидрокси-1H-пиразол-3-карбоксилата (С1)

Уксусную кислоту (150 мл) добавляли по каплям в раствор 1,4-диэтокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олята натрия (30,0 г, 0,143 моль) в толуоле (150 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли моногидрохлорид гидразина (85%, 17 г, 0,29 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при комнатной температуре и после этого нагревали при 100°С в течение ночи. Затем ее концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом (500 мл); органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 17 г, 0,11 моль, 77%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.75 (br s, 1Н), 5.91 (br s, 1H), 4.24 (q, J=7 Гц, 2H), 1.27 (t, J=1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С2)

Карбонат калия (48,3 г, 349 ммоль) добавляли в раствор С1 (13,65 г, 87,42 ммоль) в ацетонитриле (250 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли по каплям 1,3-дибромпропан (10 мл, 98 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Затем ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали; отфильтрованное твердое вещество промывали ацетонитрилом (2×100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 50% до 95% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде оранжевого масла. Выход: 10,48 г, 53,4 ммоль, 61%. ЖХ/МС m/z 197,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.03 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.34-4.30 (m, 2Н), 4.26 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.33-2.26 (m, 2Н), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез этил-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р1)

N-Бромсукцинимид (6,00 г, 33,7 ммоль) добавляли постепенно в раствор С2 (6,00 г, 30,6 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). После перемешивания реакционной смеси при 50°С в течение 1 часа ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (150 мл). Органический слой промывали водой (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 20% до 80% этилацетата в гептане) получили вещество, которое содержало остаточный сукцинимид; это вещество растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (2×100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество растирали с пентаном с получением продукта в виде белого порошка. Выход: 6,00 г, 21,8 ммоль, 71%. ЖХ/МС m/z 276,9 (наблюдался паттерн изотопов брома) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.44-4.40 (m, 2Н), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.26 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.36-2.29 (m, 2Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Получение Р2

Азетидин-1-ил(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил)метанон (Р2)

Смесь гидрохлорида азетидина (2,46 г, 26,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,72 г, 28,8 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при 20°С в течение 20 минут, после чего добавляли Р1 (1,1 г, 4,0 ммоль) и хлорид кальция (444 мг, 4,00 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 50°С в течение 18 часов ее концентрировали в вакууме и очищали, используя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в петролейном эфире). Продукт был выделен в виде белого твердого вещества. Выход: 900 мг, 3,14 ммоль, 78%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.44 (br dd, J=8.0, 7.5 Гц, 2Н), 4.39 (dd, J=5.3, 5.3 Гц, 2Н), 4.22-4.13 (m, 4Н), 2.37-2.26 (m, 4Н).

Получение Р3

3-Бром-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (Р3)

Смесь Р1 (1,00 г, 3,64 ммоль), циклопропанамина (98%, 2,60 мл, 36,8 ммоль) и хлорида кальция (404 мг, 3,64 ммоль) в метаноле (36 мл) нагревали в течение ночи при 50°С. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (175 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 1,00 г, 3,49 ммоль, 96%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.81 (br s, 1Н), 4.39 (dd, J=5.3, 5.2 Гц, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).

Получение P4 и P5

Этил-(6S)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (P4) и Этил-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р5)

Стадия 1. Синтез 2-фторпропан-1,3-диола (С3)

Алюмогидрид лития (1М раствор в тетрагидрофуране; 53,3 мл, 53,3 ммоль) добавляли в течение 10 минут в охлажденный до 0°С раствор диметилфторпропандиоата (5,00 г, 33,3 ммоль) в тетрагидрофуране (210 мл). После перемешивания в течение 2 минут при 0°С ледяную баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, после чего ее снова охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли водный раствор калиево-натриевой соли L(+)-винной кислоты (сегнетова соль; 2 н., 100 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат, и водный слой экстрагировали трижды этилацетатом; объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта. Выход: 2,31 г, 24,6 ммоль, 74%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ 4.48 (d квинтетов, J=48.9, 4.7 Гц, 1H), 3.72-3.59 (m, 4Н), 2.95 (br s, 2Н).

Стадия 2. Синтез 2-фторпропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсульфоната) (С4)

4-Метилбензолсульфоновый ангидрид (16,8 г, 51,5 ммоль) добавляли в охлажденный до 0°С раствор С3 (2,31 г, 24,6 ммоль) в дихлорметане (120 мл). Затем добавляли триэтиламин (7,87 мл, 56,5 ммоль) в течение 1 минуты, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, после чего ее промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 1М соляной кислотой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали этанолом (50 мл), нагревали при температуре дефлегмации и затем охлаждали в ледяной бане. После перемешивания смеси при 0°С в течение 20 минут ее фильтровали; собранное вещество промывали холодным этанолом с получением продукта в виде твердого вещества. Выход: 8,42 г, 20,9 ммоль, 85%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.78 (br d, J=8.2 Гц, 4Н), 7.38 (br d, J=8.3 Гц, 4H), 4.82 (d квинтетов, J=46.5, 4.4 Гц, 1H), 4.18 (br dd, J=20, 4.4 Гц, 4H), 2.48 (s, 6H).

Стадия 3. Синтез этил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С5)

Смесь С4 (20 г, 50 ммоль), С1 (8,2 г, 52 ммоль), карбоната цезия (48,5 г, 149 ммоль) и йодида натрия (7,5 г, 50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. Добавляли воду (1 л) и этилацетат (500 мл), и органический слой концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 1% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 8,0 г, 37 ммоль, 74%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.10 (s, 1Н), [5.32-5.27 (m) и 5.21-5.16 (m), J_HF=46 Гц, 1Н], 4.67-4.54 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.22 (br dd, J=36.6, 12.4 Гц, 1H), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Стадия 4. Выделение этил-(6S)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р4) и этил-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р5)

Рацемическую смесь Р4 и Р5 (833 мг) разделяли, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (колонка: Phenomenex Lux Cellulose-4, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 4:1 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым энантиомер представлял собой Р4; это вещество демонстрировало отрицательное (-) вращение. Выход для разделения: 250 мг, 30%. Элюировавшийся вторым энантиомер представлял собой Р5; это вещество демонстрировало положительное (-) вращение. Выход для разделения: 241 мг, 29%. Указанные абсолютные конфигурации для Р4 и Р5 были установлены на основе рентгеноструктурного анализа Р4 (смотри ниже); кристалл был получен посредством перекристаллизации Р4 из этилацетата и гексанов.

Рентгеноструктурное определение на монокристалле Р4

Сбор данных осуществляли на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега- и фи-сканов.

Структуру определяли прямыми методами, используя программное обеспечение SHELX, в пространственной группе P2₁. Структуру впоследствии уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все атомы, не являющиеся атомами водорода, были установлены и уточнены с использованием параметров анизотропии сдвига.

Все атомы водорода размещали в рассчитанных положениях и допускали, что они находятся на несущих их атомах. Заключительное уточнение включало использование параметров изотропии сдвига для всех атомов водорода.

Анализ абсолютной структуры с использованием вероятностных методов (Hooft, 2008) осуществляли, используя PLATON (Spek, 2010). Результаты свидетельствуют о том, что абсолютная структура установлена корректно. Этот метод определяет, что вероятность того, что структура является правильной, составляет 100,0. Параметр Хоофта сообщается как 0,05 с esd 0,05.

Конечный R-индекс составил 3,2%. Конечная разностная карта Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.

Информация о релевантном кристалле, сборе данных и уточнении суммирована в Таблице 1. Атомные координаты, длины связей, углы связей и параметры сдвига приведены в Таблицах 2-5.

Программное обеспечение и источники информации

SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, О.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L.H. Straver, and A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Преобразования симметрии, использованные для создания эквивалентных атомов.

Получение Р6 и Р7

Этил-(6S)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р6) и этил-(6R)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р7)

Стадия 1. Синтез этил-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С6)

N-Бромсукцинимид (7,3 г, 41 ммоль) добавляли в раствор С5 (8,0 г, 37 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в дихлорметане (120 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителей в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 8,5 г, 29 ммоль, 78%. ЖХ/МС m/z 294,8 (наблюдался паттерн изотопов брома) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [5.37-5.31 (m) и 5.25-5.20 (m), J_HF=45 Гц, 1Н], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.9 Гц, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез этил-(6S)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р6) и этил-(6R)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р7)

Рацемическую смесь Р6 и Р7 (1,0 г) разделяли, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (колонка: Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 4:1 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым энантиомер представлял собой Р6; это вещество демонстрировало отрицательное (-) вращение. Выход для разделения: ~500 мг, ~50%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [5.36-5.32 (m) и 5.25-5.21 (m), J_HF=45 Гц, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1Н), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=36.9, 12.9 Гц, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Элюировавшийся вторым энантиомер представлял собой Р7; это вещество демонстрировало положительное (-) вращение. Выход для разделения: ~500 мг, ~50%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [5.36-5.32 (m) и 5.25-5.20 (m), J_HF=45 Гц, 1Н], 4.79-4.70 (m, 1Н), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.8 Гц, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Абсолютные конфигурации Р6 и Р7 были присвоены посредством корреляции с Р5 (смотри Альтернативный синтез Р7 ниже).

Альтернативный синтез этил-(6R)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р7)

N-Бромсукцинимид (229 мг, 1,29 ммоль) добавляли в раствор Р5 (250 мг, 1,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли несколько капель уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее разбавляли дихлорметаном, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) получили продукт в виде твердого вещества. Это вещество демонстрировало положительное (-) вращение, что подтверждает, что оно представляет собой Р7. Выход: 259 мг, 0,884 ммоль, 76%. ЖХ/МС m/z 315,1 (наблюдался паттерн изотопов брома) [M+Na⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [5.36-5.32 (m) и 5.25-5.20 (m), J_HF=45 Гц, 1Н], 4.78-4.68 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1Н), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=37.1, 12.8 Гц, 1H), 1.40 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Получение P8 и P9

Этил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (P8) и этил-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р9)

1,3-Дибромбутан (5,8 г, 27 ммоль) добавляли в суспензию С1 (4,0 г, 26 ммоль) и карбоната калия (14,1 г, 102 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали, и собранное твердое вещество промывали ацетонитрилом (3×30 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением смеси Р8 и Р9 в виде желтого масла. По данным ¹Н ЯМР это была смесь приблизительно 2-3 к 1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₂), меньший компонент, предположительно Р8: δ 6.00 (s, 1Н), 4.42-4.14 (m, 5Н), 2.25-2.17 (m, 1Н), 2.15-2.06 (m, 1Н), 1.48 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н); основной компонент, предположительно Р9: δ 6.00 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 5Н), 2.37 (dddd, J=14.4, 7.4, 5.6, 3.1 Гц, 1Н), 2.01 (dddd, J=14.4, 7.8, 6.6, 3.1 Гц, 1H), 1.64 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Эту смесь подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 17% до 67% этилацетата в петролейном эфире) с получением продуктов. Указанная региохимия присвоена на основании ЯМР исследований, проведенных на бром-производных С7 и С9 (смотри ниже). Выход Р8: 0,9 г, 4 ммоль, 15%. Выход Р9: 1,7 г, 8,1 ммоль, 31%.

Получение Р10

3-(4-Хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновая кислота (Р10)

Стадия 1. Синтез этил-3-бром-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С7)

Раствор Р8 (0,84 г, 4,0 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,86 г, 4,8 ммоль) в тетрахлорметане (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 часов, после чего ее распределяли между водой (30 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,80 г, 2,8 ммоль, 70%. Положение метальной группы устанавливали путем исследования ¹³С ЯМР спектра С7 в сравнении с ¹³С ЯМР и DEPT спектрами С9. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.52-4.43 (m, 1Н), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.32 (ddd, половина системы ABXY, J=12.9, 5.8, 2.9 Гц, 1Н), 4.19 (ddd, половина системы ABXY, J=12.8, 11.0, 5.4 Гц, 1Н), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез этил-3-(4-хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С8)

В раствор С7 (332 мг, 1,15 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли (4-хлорфенил)бороновую кислоту (187 мг, 1,20 ммоль), карбонат цезия (560 мг, 1,72 ммоль) и дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (39 мг, 53 мкмоль). Эту реакционную смесь дегазировали азотом и затем перемешивали при 110°С в течение ночи, после чего ее распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Это вещество было чистым по данным ¹Н ЯМР-анализа. Выход: 0,38 г, чистота ~60%, 0,7 ммоль, 60%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), характеристические пики: δ 7.38 (br АВ квартет, J_AB=8.6 Гц, ΔJ_AB=33.7 Гц, 4Н), 4.35 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 1.49 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез 3-(4-хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (Р10)

В раствор С8 (с предыдущей стадии, чистота приблизительно 60%; 250 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (79 мг, 1,9 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем ее подкисляли до рН приблизительно 6 добавлением концентрированной соляной кислоты. После удаления летучих веществ в вакууме получили неочищенный продукт (350 мг), который использовали в Примере 9, без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 292,7 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺.

Получение Р11

3-(4-Хлорфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновая кислота (Р11)

Стадия 1. Синтез этил-3-бром-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3] оксазин-2-карбоксилата (С9)

Превращение Р9 в С9 проводили с использованием способа, описанного для синтеза С7 в Получении Р10; продукт был выделен в виде желтого твердого вещества. Положение метильной группы устанавливали путем исследования ¹³С ЯМР и DEPT спектров С9 в сравнении с ¹³С ЯМР спектром С7. Выход: 1,1 г, 3,8 ммоль, 76%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.51-4.40 (m, 2Н), 4.42 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.36 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.1 Гц, 1Н), 2.40 (dddd, J=14.6, 7.4, 5.4, 3.1 Гц, 1Н), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез этил-3-(4-хлорфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С10)

Превращение С9 в продукт проводили с использованием способа, описанного для синтеза С8 в Получении Р10. Продукт был получен в виде желтого твердого вещества с чистотой приблизительно 60% по данным ¹Н ЯМР-анализа. Выход: 1,2 г, чистота ~60%, 2 ммоль, 50%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), только характеристические пики продукта: δ 7.36 (br АВ квартет, J_AB=8.7 Гц, ΔJ_AB=24.2 Гц, 4Н), 4.34 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.68 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез 3-(4-хлорфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (Р11)

В раствор С10 (с предыдущей стадии, чистота приблизительно 60%; 320 мг, 0,6 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (126 мг, 3,00 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем ее подкисляли до рН приблизительно 6 добавлением концентрированной соляной кислоты. После удаления летучих веществ в вакууме получили неочищенный продукт (500 мг), который использовали в Примере 10 без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 292,8 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺.

Получение Р12

3-Бром-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (Р12)

Стадия 1. Синтез 2-гидроксипропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсулъфоната) (С11)

пара-Толуолсульфонилхлорид (747 г, 3,92 моль) добавляли постепенно в охлажденный до 0°С раствор пропан-1,2,3-триола (180 г, 1,95 моль) и 4-(диметиламино)пиридина (24 г, 0,20 моль) в пиридине (400 мл) и дихлорметане (1,5 л). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи ее обрабатывали ледяной водой, и рН доводили до 3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×1 л), и объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 33% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде бесцветного масла, который содержал примеси по данным ¹Н ЯМР анализа. Выход: 280 г, <699 ммоль, <36%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), только пики продукта: δ 7.77 (d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.36 (d, J=8.0 Гц, 4Н), 4.10-4.01 (m, 5Н), 2.47 (s, 6Н).

Стадия 2. Синтез 2-оксопропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсулъфоната) (С12)

Перйодинан Десс-Мартина [1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он] (9,50 г, 22,4 ммоль) добавляли в раствор С11 (3,0 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенной водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 2,0 г, 5,0 ммоль, 67%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.81 (d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.39 (d, J=8.1 Гц, 4Н), 4.71 (s, 4Н), 2.48 (s 6Н).

Стадия 3. Синтез 2,2-дифторпропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсулъфоната) (С13)

Раствор С12 (1,2 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) медленно добавляли к трифториду (диэтиламино)серы (2,4 г, 15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 часов, после чего ее медленно обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, и органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 550 мг, 1,3 ммоль, 43%. ЖХ/МС m/z 442,9 [M+Na⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.78 (br d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.39 (br d, J=8.0 Гц, 4Н), 4.18 (t, J_HF=11.4 Гц, 4Н), 2.48 (s, 6Н).

Стадия 4. Синтез этил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С14)

Смесь С13 (460 мг, 1,1 ммоль), С1 (600 мг, 3,8 ммоль), карбоната цезия (1,1 г, 3,4 ммоль) и йодида натрия (140 мг, 0,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (13 мл) нагревали до 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 50% этилацетата в петролейном эфире); продукт был выделен в виде белого твердого вещества. Выход: 220 мг, 0,95 ммоль, 86%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.15 (s, 1Н), 4.59 (br t, J_HF=12.4 Гц, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.36 (br t, J_HF=10.4 Гц, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 5. Синтез этил-3-бром-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С15)

Смесь С14 (200 мг, 0,86 ммоль) и N-бромсукцинимида (178 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 230 мг, 0,74 ммоль, 86%.

Стадия 6. Синтез 3-бром-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (Р12)

Смесь С15 (290 мг, 0,93 ммоль), циклопропанамина (2 мл) и хлорида кальция (100 мг, 0,90 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали до 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении; остаток разбавляли дихлорметаном (80 мл), промывали последовательно водой (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 250 мг, 0,78 ммоль, 84%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.50 (t, J_HF=11.9 Гц, 2Н), 4.43 (t, J_HF=10.4 Гц, 2Н), 2.90-2.81 (m, 1Н), 0.89-0.80 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H).

Пример 1

Азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3] оксазин-2-ил]метанон (1)

В раствор Р2 (100 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (0,5 мл) добавляли (4-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту (71 мг, 0,42 ммоль), бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II) [Pd(Amphos)₂Cl₂; 13 мг, 18 мкмоль] и фторид цезия (161 мг, 1,06 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов. Затем ее фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 38% до 58% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 13,3 мг, 40 мкмоль, 11%. ЖХ/МС m/z 354,1 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [M+Na⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.22 (br s, 1Н), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.11-4.04 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).

Пример 2

3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (2)

Колбу, содержащую толуол (25 мл), вакуумировали и закачивали в нее азот. Добавление Р3 (250 мг, 0,874 ммоль) и (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (298 мг, 1,75 ммоль) проводили с использованием той же дегазирующей процедуры после каждого добавления. Добавляли раствор фторида цезия (664 мг, 4,37 ммоль) в воде (4,4 мл), затем добавляли раствор бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]-дихлорпалладия(II) (77,2 мг, 0,109 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,2 мл), и эту реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов. Затем ее концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), затем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna С 18(2), 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в метаноле; градиент: от 30% до 80%) В). Продукт был выделен в виде твердого вещества. Выход: 67,5 мг, 0,203 ммоль, 23%. ЖХ/МС m/z 332,1 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.20 (br s, 1Н), 7.15 (АВ квартет, сильнопольный дублет уширен, J_AB=8.2 Гц, ΔJ_AB=10.7 Гц, 2Н), 6.79 (br s, 1Н), 4.27 (dd, J=5.1, 5.1 Гц, 2H), 4.20 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 3Н), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H).

Пример 3

Азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанон (3)

Стадия I. Синтез 2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (C16)

Смесь 1-бром-4-хлор-2,5-дифторбензола (9,00 г, 39,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (15,1 г, 59,5 ммоль) и ацетата калия (7,8 г, 80 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) дегазировали путем продувки азотом в течение 2 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,5 г, 2,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Затем ее фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 6,1 г, 2,2 ммоль, 56%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J=8.8, 4.9 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J=8.0, 5.6 Гц, 1H), 1.36 (s, 12H).

Стадия 2. Синтез азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона (3)

Смесь Р2 (1,8 г, 6,3 ммоль), С16 (4,32 г, 15,7 ммоль) и карбоната цезия (4,10 г, 12,6 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали путем продувки азотом в течение 2 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (460 мг, 0,63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. После добавления воды (60 мл) и дихлорметана (60 мл) смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме; после обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini, 10 мкм; подвижная фаза А: 0,05% водная соляная кислота; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30% до 70% В) получили продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 700 мг, 2,0 ммоль, 32%. ЖХ/МС m/z 354,1 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.26 (dd, J=9.4, 6.4 Гц, 1Н), 7.13 (dd, J=8.8, 6.3 Гц, 1H), 4.41 (br dd, J=7.8, 7.5 Гц, 2Н), 4.36 (dd, J=5.3, 5.3 Гц, 2Н), 4.22 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 4.14 (br dd, J=7.8, 7.8 Гц, 2H), 2.38-2.25 (m, 4Н).

Пример 4

Азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанон (4)

Стадия 1. Синтез этил-3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С18)

В раствор 2-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (С17; это вещество было получено с использованием способа, описанного для синтеза С16 в Примере 3, за исключением того, что его использовали неочищенным и в избытке) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли Р1 (150 мг, 0,545 ммоль), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (20 мг, 27 мкмоль) и карбонат цезия (355 мг, 1,09 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, после чего ее концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 24,1 мг, 70,3 мкмоль, 13%. ЖХ/МС m/z 342,9 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона (4)

Азетидина гидрохлорид (37,6 мг, 0,402 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин и хлорид кальция (22,2 мг, 0,200 ммоль) добавляли в раствор С18 (35 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi С18, 4 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: метанол; градиент: от 40% до 60% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 11,2 мг, 31,6 мкмоль, 32%. ЖХ/МС m/z 354,2 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.21-7.10 (m, 2Н), 4.46-4.37 (m, 2Н), 4.36 (dd, J=5.4, 4.9 Гц, 2Н), 4.23 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 4.18-4.10 (m, 2Н),

2.39-2.25 (m, 4H).

Пример 5

3-(4-Циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (5)

Стадия 1. Синтез 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (С19)

4-Бром-2-фтор-5-метилбензонитрил (600 мг, 2,8 ммоль) превращали в продукт с использованием способа, описанного для синтеза С16 в Примере 3. В этом случае хроматографию на силикагеле проводили, используя градиент от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире; продукт был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 500 мг, 1,9 ммоль, 68%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.56 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=5.9 Гц, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).

Стадия 2. Синтез 3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (5)

[1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (96 мг, 0,13 ммоль) добавляли в смесь Р3 (750 мг, 2,62 ммоль), С19 (1,03 г, 3,94 ммоль) и карбоната цезия (723 мг, 2,22 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл). После перемешивания реакционной смеси при 100°С в течение 16 часов ее концентрировали в вакууме, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали водой (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 20% до 40% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 381,4 мг, 1,120 ммоль, 43%. ЖХ/МС m/z 340,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.43 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=9.7 Гц, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.34 (dd, J=5.3, 5.1 Гц, 2H), 4.22 (dd, J=6.3, 6.2 Гц, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H).

Пример 6

(6S)-3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (6)

Стадия 1. Синтез этил-(6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С20)

В дегазированную смесь 1,4-диоксана (5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли Р6 (2,50 г, 8,53 ммоль), (4-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту (1,60 г, 9,39 ммоль), карбонат цезия (5,56 г, 17,1 ммоль) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (278 мг, 0,426 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали и закачивали в него азот. Этот цикл вакуумирования повторяли два раза, и затем давали возможность протекать реакции при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: 1:1 этилацетат/гептан) с получением продукта. Выход: 2,1 г, 6,2 ммоль, 73%. ЖХ/МС m/z 339,4 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), характеристические пики: δ 7.24 (br s, 1Н), 7.17 (br dd, половина системы ABX, J=8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.13 (br d, половина квартета AB, J=8.2 Гц, 1H), [5.34-5.29 (m) и 5.23-5.18 (m), J_HF=45 Гц, 1H], 4.30-4.13 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез (6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (С21)

Гидроксид калия (13 ммоль) добавляли в раствор С20 (2,2 г, 6,5 ммоль) в метаноле (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее охлаждали в ледяной бане, подкисляли до рН 4-5 добавлением раствора хлористого водорода и концентрировали в вакууме. Это вещество использовали без очистки на следующей стадии. ЖХ/МС m/z 311,3 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез (6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (6)

Раствор С21 (с предыдущей стадии, ≤6,5 ммоль) и циклопропанамина (600 мг, 10,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (2,49 мл, 14,3 ммоль). Затем добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (4,55 г, 14,3 ммоль, в виде 50%-ного раствора в этилацетате), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Одну порцию полученного вещества подвергали сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Princeton 4-Ethylpyridine, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 4:1 диоксид углерода/этанол) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,89 г). По результатам анализа методом дифракции рентгеновских лучей на порошке это вещество было кристаллическим. Остаток подвергали перекристаллизации из метанола с получением дополнительного количества продукта (0,97 г). Суммарный выход за 2 стадии: 1,86 г, 5,32 ммоль, 82%. ЖХ/МС m/z 350,4 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.24 (br s, 1Н), 7.21 (d, половина квартета AB, J=8.2 Гц, 1H), 7.17 (br dd, половина системы ABX, J=8.2, 1.4 Гц, 1H), 6.75 (br s, 1H), [5.34-5.29 (m) и 5.23-5.18 (m), J_HF=45 Гц, 1H], 4.65-4.49 (m, 2H), 4.40 (ddd, половина системы ABXY, J=36.7, 14.2, 3.3 Гц, 1H), 4.21 (dd, J=36.9, 12.7 Гц, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H).

Пример 7

(6S)-3-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (7)

Стадия 1. Синтез (6S)-3-бром-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (С22)

Триметилалюминий (2М раствор в толуоле; 8 мл, 16 ммоль) добавляли в раствор Р6 (2,5 г, 8,5 ммоль) и циклопропанамина (8 мл) в толуоле (50 мл), и эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Добавляли воду (200 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили и фильтровали. После обработки фильтрата силикагелем его фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,30 г, 7,56 ммоль, 89%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.81 (br s, 1Н), [5.36-5.30 (m) и 5.25-5.18 (m), J_HF=45.2 Гц, 1H], 4.77-4.67 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).

Стадия 2. Синтез (6S)-3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (7).

Смесь С22 (600 мг, 1,97 ммоль), С16 (850 мг, 3,10 ммоль) и карбоната цезия (1,3 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) дегазировали посредством продувки азотом в течение 2 минут, после чего добавляли [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (30 мг, 46 мкмоль). После нагревания реакционной смеси при 100°С в течение 3 часов ее фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 42% до 62% В) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 257 мг, 0,691 ммоль, 35%. ЖХ/МС m/z 371,9 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.28 (dd, J=9.0, 6.5 Гц, 1Н, предполагаемый; частично скрыт пиком растворителя), 7.15 (dd, J=8.6, 6.4 Гц, 1Н), 6.87 (br s, 1Н), [5.37-5.29 (m) и 5.25-5.18 (m), J_HF=44.9 Гц, 1H], 4.69-4.59 (m, 1H), 4.51 (br dd, J=16.5, 15 Гц, 1H), 4.37 (ddd, половина системы ABXY, J=36.5, 14.6, 3.0 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=36.9, 12.8 Гц, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).

Пример 8

3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (8)

Смесь Р12 (50 мг, 0,16 ммоль), (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (40 мг, 0,23 ммоль) и фторида цезия (73 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) дегазировали посредством продувки азотом в течение 2 минут. Добавляли бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II) (10 мг, 14 мкмоль), и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Затем ее фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме; после обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: DIKMA Diamonsil(2) С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 40% до 60% В) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 8 мг, 20 мкмоль, 12%. ЖХ/МС m/z 368,0 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.24 (br s, 1Н), 7.18 (br s, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.57 (t, J_HF=12.0 Гц, 2H), 4.34 (t, J_HF=10.4 Гц, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H).

Пример 9

3-(4-Хлорфенил)-N-циклопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (9)

В раствор Р10 (из Получения Р10, стадия 3; 350 мг, ≤0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU; 757 мг, 2,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее обрабатывали циклопропанамином (126 мг, 2,2 ммоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (60 мл), и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Boston Symmetrix C18 ODS-H, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 40% до 60% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 52 мг, 0,16 ммоль, 34%. ЖХ/МС m/z 331,8 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.57 (br d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.31 (br d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.90 (br s, 1Н), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2Н), 2.86-2.75 (m, 1Н), 2.30-2.20 (m, 1Н), 2.20-2.06 (m, 1Н), 1.49 (d, J=6.0 Гц, 3Н), 0.85-0.76 (m, 2Н), 0.63-0.55 (m, 2Н).

Пример 10

3-(4-Хлорфенил)-N-циклопропил-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (10)

Превращение Р11 в продукт проводили с использованием способа, описанного для синтеза 9 в Примере 9. В этом случае продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi С18, 4 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 45% до 65% В), и он был выделен в виде белого твердого вещества. Выход: 68 мг, 0,20 ммоль, 33%. ЖХ/МС m/z 331,9 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.31 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.00 (br s, 1Н), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).

Пример 11

3-(4-Циано-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (11)

Стадия 1. Синтез этил-3-(4-циано-3-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С23)

Смесь Р1 (200 мг, 0,73 ммоль), (4-циано-3-фторфенил)бороновой кислоты (160 мг, 0,97 ммоль) и карбоната цезия (400 мг, 1,23 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) дегазировали посредством продувки азотом в течение 2 минут. Добавляли дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (10 мг, 14 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Затем разбавляли водой (50 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл); объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После препаративной тонкослойной хроматографии получили продукт в виде желтого масла. Выход: 200 мг, 0,63 ммоль, 86%.

Стадия 2. Синтез 3-(4-циано-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (11)

Смесь С23 (150 мг, 0,476 ммоль), хлорида кальция (50 мг, 0,45 ммоль) и циклопропанамина (0,5 мл) в метаноле (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов, после чего реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 36% до 56% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 47,4 мг, 0,145 ммоль, 30%. ЖХ/МС m/z 327,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.68-7.60 (m, 2Н), 7.55 (dd, J=7.8, 7.0 Гц, 1Н), 6.99 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=5.3, 5.0 Гц, 2H), 4.21 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.86-2.79 (m, 1Н), 2.40-2.33 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H).

Способ A

Двухстадийный синтез 3-замещенных-N-замещенных-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамидов из Р1

Смесь P1 (55 мг, 200 мкмоль), хлорида кальция (22 мг, 200 мкмоль) и требуемого амина R²R³NH (800 мкмоль) в метаноле (2 мл) встряхивали в закрытом сосуде при 65°С в течение 16 часов, после чего растворитель удаляли с использованием устройства для концентрирования Speedvac®. Остаток разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×2 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с использованием устройства для концентрирования Speedvac® с получением неочищенного промежуточного 3-бром-N-замещенного-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида С24. Раствор этого С24 в 1,4-диоксане (0,1М раствор, 1,0 мл, 100 мкмоль) смешивали с требуемой бороновой кислотой или реагентом, представляющим собой бороновый сложный эфир (150 мкмоль), с последующим добавлением водного раствора карбоната цезия (1М, 200 мкл, 200 мкмоль) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (1,3 мг, 2 мкмоль), и реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 100°С в течение 16 часов. После концентрирования реакционной смеси досуха с использованием устройства для концентрирования Speedvac® ее подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием одной из следующих систем с получением продукта: 1) колонка: DIKMA Diamonsil(2) С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 25% до 60% В; 2) колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30% до 70% В.

1. Требуемую 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновую кислоту синтезировали из Р1, используя химию, описанную в Получении Р10.

2. Боронатный реагент синтезировали из соответствующего арилбромида, используя способ, описанный в Примере 3.

1. Требуемую 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновую кислоту синтезировали из Р1, используя химию, описанную в Получении Р10.

2. В этом случае использовали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, а не бороновую кислоту.

3. Боронатный реагент синтезировали из соответствующего арилбромида, используя способ, описанный в Примере 3.

4. Промежуточное соединение С6 превращали в требуемый 3-бром-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид, используя химию, описанную для синтеза соединения 6 из соединения С20 в Примере 6.

5. Соединение Примера 51 разделяли на составляющие его энантиомеры методом сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 7:3 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым энантиомер был обозначен как соединение Примера 53А, а элюировавшийся позже энантиомер как соединение Примера 52.

6. Указанная абсолютная стереохимия первоначально была присвоена на основе относительной биоактивности соединений Примеров 52 и 53А (смотри Таблицу 8) по аналогии с соединениями Примеров 54 и 55, которые были синтезированы из промежуточных соединений с известной хиральностью (С22 и Р7 соответственно).

7. Указанная абсолютная стереохимия соединения Примера 53А была также подтверждена посредством синтеза из единственного энантиомера С22 (смотри Пример 53 В). Биоактивности соединений Примеров 53А и 53В были по существу эквивалентными и сильно отличались от биоактивности соединения Примера 52 (смотри Таблицу 8).

8. Промежуточное соединение Р7 превращали в требуемый (6R)-3-бром-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид, используя химию, описанную для синтеза соединения 6 из соединения С20 в Примере 6.

9. Рацемический 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид разделяли на составляющие его энантиомеры методом сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: смесь 7:3 диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле)]. Элюировавшийся первым энантиомер представлял собой соединение Примера 56, а элюировавшийся позже энантиомер представлял собой соединение Примера 57. Соединение Примера 57 дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: 0,225% муравьиная кислота в ацетонитриле; градиент: от 32% до 52% В).

10. Указанная абсолютная стереохимия для соединений Примеров 56 и 57 была предварительно присвоена на основе их относительной активности (смотри Таблицу 8); абсолютная стереохимия фтора была установлена по аналогии с соединениями Примеров 54 и 55, которые были получены из гомохиральных промежуточных соединений С22 и Р7 соответственно.

Используя методологию, описанную выше для соединений Примеров 1-58, были также получены соединения, указанные в Таблице 8.

Аффинность связывания с PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D для соединений по настоящему изобретению определяли с использованием нижеследующего(их) биологического(их) анализа(ов).

Биологические анализы

Последовательность, кодирующую PDE4A3 человека (аминокислоты 2-825 из последовательности с номером доступа NP_001104779) клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя N-концевую His6 аффинную метку и С-концевую FLAG аффинную метку для облегчения очистки. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали вирусным штаммом, и клетки собирали через 72 часа после инфицирования. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость адсорбировали на Ni-NTA агарозе (GE Healthcare) и элюировали 250 мМ имидазолом. Этот элюат разбавляли FLAG-буфером (50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР (трис(2-карбоксиэтил)фосфин) с ингибиторами протеаз) и адсорбировали на анти-FLAG М2-агарозе (Sigma) в течение ночи при 4°С. Агарозу помещали в колонку, промывали буфером и элюировали буфером, содержащим 250 мкг/мл Flag-пептида. Фракции анализировали методом SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия) с окрашиванием кумасси синим и собирали в пул, основываясь на чистоте. Собранные фракции подвергали хроматографии на колонке с S200 120 мл (GE Healthcare) в буфере 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 2 мМ ТСЕР с ингибиторами протеаз. Фракции PDE4A3 анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, подвергали диализу против буфера, содержащего 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 20% глицерина, 2 мМ ТСЕР, замораживали и хранили при -80°С.

Последовательность, кодирующую PDE4B1 (аминокислоты 122-736 из последовательности с номером доступа Q073432) с мутациями, приводящими к аминокислотным заменам S134E, S654A, S659A и S661A, клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя N-концевую His6 аффинную метку для облегчения очистки, за которой следовал сайт расщепления тромбином. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали вирусным штаммом, и клетки собирали через 72 часа после инфицирования, как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость подвергали хроматографии на Ni-NTA агарозе (Qiagen), как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Фракции элюирования Ni-NTA агарозы, содержащие PDE4, собирали в пул, разбавляли Q-буфером А (20 мМ Tris HCl рН 8, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР) для снижения NaCl до ~100 мМ и наносили на колонку Source 15Q (GE Healthcare). После промывки смесью Q-буфер А/10% буфера В до базового уровня PDE4D элюировали с градиентом от 10% до 60% буфера В (20 мМ Tris HCl рН 8, 1М NaCl, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР). Фракции PDE4D анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, замораживали и хранили при -80°С.

Последовательность, кодирующую PDE4C1 человека (аминокислоты 2-712 из последовательности с номером доступа NP_000914.2) клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя N-концевую His6 аффинную метку и С-концевую FLAG аффинную метку для облегчения очистки. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали вирусным штаммом, и клетки собирали через 72 часа после инфицирования. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость адсорбировали на Ni-NTA агарозе (GE Healthcare) и элюировали 250 мМ имидазолом. Этот элюат разбавляли FLAG-буфером (50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР с ингибиторами протеаз) и адсорбировали на анти-FLAG М2 агарозе (Sigma) в течение ночи при 4°С. Агарозу помещали в колонку, промывали буфером и элюировали буфером, содержащим 250 мкг/мл Flag-пептида. Фракции анализировали с методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим и собирали, основываясь на чистоте. Собранные фракции подвергали хроматографии на колонке S200 120 мл (GE Healthcare) в буфере, содержащем 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 2 мМ ТСЕР с ингибиторами протеаз. Фракции PDE4A3 анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, подвергали диализу против буфера, содержащего 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 20% глицерина, 2 мМ ТСЕР, замораживали и хранили при -80°С.

Часть последовательности, кодирующей PDE4D3 человека (аминокислоты 50-672 из последовательности с номером доступа Q08499-2) клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя С-концевую His6 аффинную метку для облегчения очистки, как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали, и клетки собирали через 72 часа после инкубирования. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость подвергали хроматографии на Ni-NTA агарозе (Qiagen), как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Фракции элюирования Ni-NTA агарозы, содержащие PDE4, собирали в пул, разбавляли Q-буфером А (50 мМ Tris HCl рН 8, 4% глицерина, 100 мМ NaCl, 1 мМ ТСЕР, ингибиторы протеаз без EDTA (Roche)) для снижения NaCl до ~200 мМ и наносили на колонку Q Sepharose (GE Healthcare). После промывки Q-буфером А до базового уровня PDE4D элюировали с градиентом от 10% до 60% буфера В (50 мМ Tris HCl рН 8, 1M NaCl, 4% глицерина, 1 мМ ТСЕР). Фракции PDE4D анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, замораживали и хранили при -80°С.

В анализах PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 используется метод сцинтилляционного проксимального анализа (Scintillation Proximity Assay (SPA)) для измерения ингибирования соединениями ферментативной активности человеческих рекомбинантных PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 in vitro. Анализы PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 выполняют параллельно с использованием идентичных параметров, за исключением концентрации фермента (80 пМ PDE4A3, 40 пМ PDE4B1, 40 пМ PDE4C1 и 10 пМ PDE4D3). Анализы выполняют в 384-луночном формате с 50 мкл буфера для анализа (50 мМ TRIS рН 7,5; 1,3 мМ MgCl₂, 0,01% Brij), содержащем PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 в количестве, достаточном для превращения ~20% субстрата (1 мкм сАМР, состоящего из 20 нМ ³H-cAMP + 980 мкм нерадиоактивного сАМР), и ингибиторы в диапазоне концентраций. Реакционные смеси инкубируют в течение 30 минут при 25°С. Добавление 20 мкл 8 мг/мл SPA-гранул с силикатом иттрия (PerkinElmer) приводит к остановке реакции. Планшеты герметично закрывают (TopSeal, PerkinElmer), и гранулы оставляют оседать в течение 8 ч, после чего их снимают показания на TriLux MicroBeta в течение ночи.

a. Значения представляют собой геометрическое среднее из 2-6 определений, если не указано иное.

b. Значение представляет собой геометрическое среднее из ≥7 определений.

c. Не определено (ND).

d. Значение представляет собой значение однократного определения.

N/A - нет данных.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, триазолопиридинила, имидазопиридинила и пиразолопиридинила, где фенил и пиридил замещены одним-тремя R⁵; каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил; R⁴, когда он присутствует, в каждом случае представляет собой галоген или (C₁-C₆)алкил; R⁵, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C₁-C₆)алкила, возможно замещенного (C₁-C₆)алкилтио и возможно замещенного (C₁-C₆)алкокси, где (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена; и a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования изозимов PDE4, содержащим эти соединения, и способу лечения с использованием этих соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения таких заболеваний, как шизофрения, депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, хроническая обструктивная болезнь легких, воспаление, инсульт, астма и аллергический ринит. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 9 табл., 64 пр.

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, триазолопиридинила, имидазопиридинила и пиразолопиридинила, где фенил и пиридил замещены одним-тремя R⁵;

каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил;

R⁴, когда он присутствует, в каждом случае представляет собой галоген или (C₁-C₆)алкил;

R⁵, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C₁-C₆)алкила, возможно замещенного (C₁-C₆)алкилтио и возможно замещенного (C₁-C₆)алкокси, где (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена; и

a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой фенил.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой пиридинил, триазолопиридинил, имидазопиридинил и пиразолопиридинил.

4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой пиридинил.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ замещен одним-тремя R⁵, где каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C₁-C₆)алкила и возможно замещенного (C₁-C₆)алкокси, где (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена.

6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой галоген, выбранный из фтора или хлора.

7. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой возможно замещенный (C₁-C₆)алкил, и этот алкил выбран из метила, этила или пропила, и эти метил, этил и пропил возможно замещены одним-тремя атомами фтора.

8. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой возможно замещенный (C₁-C₆)алкокси, и этот алкокси выбран из метокси, этокси или пропокси, и эти метокси, этокси и пропокси возможно замещены одним-тремя атомами фтора.

9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила.

10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (C₁-C₆)алкил.

11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где (C₁-C₆)алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.

12. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил.

13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где (C₃-C₈)циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и циклопентила.

14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где (C₃-C₈)циклоалкил представляет собой циклопропил.

15. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил.

17. Соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R⁴, когда он присутствует, представляет собой галоген.

18. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где галоген выбран из фтора или хлора.

19. Соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой (C₁-C₆)алкил.

20. Соединение формулы II:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил;

каждый R⁴, когда он присутствует, независимо выбран из галогена или (C₁-C₆)алкила;

R⁵, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси; и

a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.

21. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (C₁-C₆)алкил, и (C₁-C₆)алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.

22. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил, где (C₃-C₈)циклоалкил представляет собой циклопропил.

23. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

24. Соединение по п. 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил.

25. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6S)-3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-7-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(3,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2-фтор-5-метилбензонитрила;

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

гидрохлоридной соли азетидин-1-ил[3-(4-хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

N-циклопропил-3-(3,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2,6-дифторбензонитрила;

азетидин-1-ил[3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

гидрохлоридной соли N-циклопропил-3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

N-циклопропил-3-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(5-циано-2-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

N-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(6-цианопиридин-3-ил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

3-(3-хлорфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(3-хлор-4-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;

4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2,5-дифторбензонитрила;

3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6R)-3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6S)-3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6S)-3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6S)-3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6R)-3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6R)-3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

(6S)-3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(5-циано-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;

3-(4-циано-2-фторфенил)-N-изопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида; и

3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

26. (6S)-3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид.

27. 4-[2-(Азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2-фтор-5-метилбензонитрил.

28. 3-(4-Циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид.

29. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным изоформами фосфодиэстеразы PDE4A, PDE4B и PDE4C, включающий введение указанному пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, хронической обструктивной болезни легких, воспаления, инсульта, астмы и аллергического ринита.

30. Фармацевтическая композиция для ингибирования изозимов PDE4, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.