СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/522 A61K9/06 A61P31/12 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому составу для местного применения, обладающему противовирусной активностью, содержащему эффективное количество ацикловира (или его соль, или эфир) и вспомогательные вещества. Фармацевтический состав изготовлен в лекарственной форме геля (далее - фармацевтический гель).

По данным Всемирной организации здравоохранения заболевания, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), занимает одно из ведущих мест среди вирусных инфекций. Это обусловлено наличием различных путей передачи болезни, способностью вируса герпеса поражать практически все органы и системы организма, многообразием клинических форм с развитием латентной, острой и хронической инфекции. Негативную роль имеют вирусы герпеса в развитии рака, индукции атеросклероза, неблагоприятное воздействие оказывают на течение беременности и родов, приводя с высокой вероятностью к хронической патологии у детей. Герпесвирусы являются кофактором активации ВИЧ-инфекции (Киселев О.И. с соавт., 2007).

Наиболее эффективным противовирусным веществом, обладающим противогерпетическим действием, является средство, содержащее в качестве активного вещества 9-(2-гидроксилэтоксиметил)-гуанин (ацикловир). Ацикловир применяют в виде таблеток, растворов, порошков и мазей.

Ацикловир имеет преимущества перед другими препаратами благодаря низкой токсичности и высокой избирательности действия на вирусспецифические синтезы, так как под действием ацикловира главным образом нарушается вирусиндуцированный синтез ДНК в инфицированных клетках и практически не изменяется синтез ДНК растущих интактных клеток. Особенно ценно, что ацикловир применяют в медицинской практике для лечения больных с иммунной недостаточностью и для новорожденных.

Известно несколько видов фармацевтической продукции, содержащей ацикловир. Существует лечебно-профилактическая помада с противовирусной активностью (патент РФ №2282473 от 27.08.2006), содержащая ацикловир и значительное количество вспомогательных ингредиентов. Помада обладает противовоспалительным и антивирусным эффектом. Однако обладает узкой направленностью действия - уходом за кожей губ.

Известны композиции для местного применения (заявка на изобретение РФ №2009100913 от 20.07.2010), содержащие противовирусный агент, в т.ч. ацикловир, пленкообразователь, пластификатор. Композиции обладают способностью проникать в глубокие слои кожи за счет наличия усилителей пенетрации, кератолитического и отшелушивающего агентов. Недостатком данных композиций является отсутствие консерванта, что влияет на их срок годности, а также использование ацетона в качестве летучего растворителя. Ацетон обладает сенсибилизирующим действием и является аллергеном.

Наиболее близкой к заявляемой по технической сущности и достигаемому результату, выбранной в качестве прототипа является фармацевтическая композиция с противовирусной активностью и способ ее получения (патент РФ №2175230 от 27.10.2001), содержащая в качестве активного вещества ацикловир, в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, полиэтиленоксид с мол. м. не менее 900, пропиленгликоль, эмульгатор и воду. Фармацевтическая композиция характеризуется стабильностью в процессе хранения и проявляет высокоэффективную пенетрацию ацикловира через кожный барьер.

Наличие воды в рецептуре вызывает сомнение в целесообразности отсутствия консерванта и соблюдении срока хранения препарата - 3 года. Применяемый в качестве гидрофобного компонента ланолин является потенциальным аллергеном, обладает комедогенностью, т.к. является по своей сути смывом с шерсти овец, и даже в косметических рецептурах заменяется на более современные аналоги, создающие окклюзивный эффект на поверхности кожи.

Применяемый в качестве основы полиэтиленоксид с молекулярной массой 900 морально устарел и не дает необходимых реологических характеристик (тактильные ощущения после нанесения, степень липкости).

Прототип не содержит кератолитического агента и УФ-фильтра для защиты поврежденной кожи от ультрафиолетового излучения.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается применением в качестве активного компонента ацикловира (или его соли, или эфира), в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоля, УФ-фильтра Escalol 567, циклометикона DC 345, акрилатной эмульсии Salcare SC 80, кремнийорганического эластомера DC 9045, кремнийорганического эмульгатора ПЕГ-12 Диметикона DC 5329, кератолитика - мочевины, консерванта Sharomix MCI, трометамола и очищенной воды.

Пропиленгликоль используется для приготовлении суспензии ацикловира. Процесс проводится при температуре 40-60°C. Пропиленгликоль используется в качестве увлажнителя и солюбилизатора при производстве косметических и лекарственных средств. В данном случае пропиленгликоль выполняет функции солюбилизатора ацикловира, способствует его улучшению проникновения через роговой слой кожи в дерму.

Для стабилизации в фармацевтический гель вводятся органический УФ-фильтр Escalol 567 Бензофенон-3 (INCI: Benzophenone-3) - активен в диапазонах «A» и «B» ультрафиолетового излучения.

Основными параметрами, определяющими эффективность солнцезащитных средств, являются минимальная эритемная доза (МЭД) и фактор защиты от солнца - SPF (Sun Protection Factor - англ.).

Эритема, или покраснение кожи, имеет удобную количественную характеристику - МЭД. Минимальная эритемная доза (биодоза) - это доза облучения, вызывающая минимальное видимое глазом покраснение, которое развивается через определенный промежуток времени после облучения (обычно через 24 часа). МЭД также можно определить как время облучения, достаточное для индукции минимальной эритемы. Для того чтобы выяснить, насколько эффективно данное средство защищает от солнечного ожога, измеряют МЭД незащищенной кожи и сравнивают ее с МЭД кожи, на которую нанесено исследуемое средство. Величина SPF показывает, во сколько МЭД защищенной кожи превышает МЭД незащищенной кожи.

В рецептуру фармацевтического геля введено силиконовое масло - циклометикон DC 345 (INCI: Cyclomethicone). Циклометикон представляет собой смесь циклических полидиметилсилоксанов, обладающих низкой вязкостью - 0,65 сантистокс, что гарантирует увлажнение и усиление текучести по поверхности кожи и, как следствие, уменьшение расхода фармацевтического геля.

В настоящее время уделяется особое внимание тактильным ощущениям при нанесении лекарственного средства на поверхность кожи, поэтому для придания ощущения шелковистости кожи в фармацевтический гель введен кремнийорганический эластомер DC 9045 (INCI: Dimethicone Crosspolymer). Использование кремнийорганического эластомера позволяет усилить действие ацикловира, уменьшить липкость рецептуры геля и поглотить излишек себума на поверхности кожи. Эластомер способен образовывать на коже тонкую пленку, способную пропускать кислород и не пропускать воду, создавая «окклюзивный» эффект, приводящий к повышению эффективности препарата.

В качестве основы для фармацевтического геля выбрана водная анионная акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 (INCI: Steareth-10Allyl Ether/Acrylates Copolymer), представляющая собой карбомер. Salcare SC80 совместим с широким рядом активных фармацевтических субстанций.

Обычно карбомеры имеют вид белого мелкодисперсного порошка (Carbopol, Cosmedia SP), который нужно предварительно подвергать стадии набухания и диспергированию. Salcare SC80 удобен в использовании ввиду своей эмульгированной формы, позволяющей быстро получать прозрачный гель.

Для усиления переноса биологически активных веществ в дерму использовали кремнийорганический эмульгатор ПЕГ-12 Диметикон (INCI: PEG-12 Dimethicone). При эмульгировании образует вместо мицелл везикулярные структуры - ниосомы, которые способны перенести биологически активные вещества глубоко в дерму.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ). В данном случае поверхностно активные вещества представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки активных фармацевтических субстанций (АФС). Наличие ковалентной связи Si-O в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять широкий спектр АФС при помощи реакционноспособных участков.

Использование водорастворимого консерванта SHAROMIX MCI (INCI: 5-cloro-2-methyl-4-isothiazolinone and 2-methyl-4-isothiazolinone) позволяет лучше защитить фармацевтический гель, чем использование жирорастворимого консерванта (например, парабенов), вследствие большого содержания водной фазы и способности микроорганизмов размножаться именно в водной фазе и на поверхности раздела фаз.

Стабилизация концентрации водородных ионов (pH) производится трометамолом (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол), который, в отличие от других аминных загустителей, таких как ди- и триэтаноламины, не обладает местнораздражающими свойствами и менее токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Фармацевтический гель SPF 10

В качестве активной фармацевтической субстанции фармацевтический гель содержит ацикловир (или его соль, или эфир), который вносится в пропиленгликоль при температуре 40-60°C.

В основу средства входят: УФ-фильтр Escalol 567, циклометикон DC 345, акрилатная эмульсия Salcare SC 80, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор ПЕГ-12 Диметикон DC 5329, кератолитик мочевина, консервант Sharomix MCI, трометамол и очищенная вода.

Фазы приготовления и рецептуры фармацевтических гелей в примерах 1-3 представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания следующих компонентов в смесителе: акрилатной эмульсии сополимера Salcare SC80 - 3,0 мас.%, кератолитика мочевины - 1,0 мас.%, консерванта SHAROMIX MCI - 0,1 мас.% и очищенной воды до 100 мас.%.

Фаза Б содержит в качестве активной фармацевтической субстанции ацикловир (или его соль, или эфир) в количестве 5,0 мас.%, растворенный в пропиленгликоле - 20,0 мас.% при температуре 40-60°C.

Фаза Б добавляется в Фазу А охлажденной до температуры 30-35°C при механическом перемешивании в смесителе.

Фаза В приготавливается отдельно путем интенсивного механического перемешивания и включает липидные компоненты средства: циклометикон DC 345 - 10,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 30,0 мас.%, эмульгатор DC 5329 - 3,0 мас.%. УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 10 мас.%, обеспечивая SPF 10.

Фаза В вносится в смесь (А+Б) при интенсивном перемешивании и комнатной температуре.

Фаза Г состоит из одного компонента - трометамола, который при добавлении в количестве 2,0 мас.% нейтрализует акрилатную эмульсию и в результате образуется консистенция геля. Трометамол вносится в смесь в самую последнюю очередь и является регулятором pH.

Полученный фармацевтический гель мягкой консистенции белого или белого с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом, pH от 4,50 до 7,0.

В фармацевтическом геле допускается наличие примесей, каждая из которых не должна превышать 0,5 мас.%. Суммарное содержание всех примесей, определяемое методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), не более 2 мас.%.

Пример 2. Фармацевтический гель SPF 20

Выполняется аналогично примеру 1, только УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 20,0 мас.%, обеспечивая SPF 20 (таблица 1).

Пример 3. Фармацевтический гель SPF 30

Выполняется аналогично примеру 1, только УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 30,0 мас.%, обеспечивая SPF 30 (таблица 1).

Разработанный фармацевтический гель прошел предклинические исследования в ФГУП «Ставропольская биофабрика» на модели герпетического кератита кроликов.

Результаты исследований свидетельствовали о безопасности и эффективности применения фармацевтического геля, который соответствует всем требованиям Госфармакопей XI и XII изданий. Фармацевтический гель обладает выраженным противовирусным действием, трансдермальным проникновением, сокращает тяжесть клинического течения и длительность инфекционного процесса.

Благодаря наличию УФ-фильтра Escalol 567, кремнийорганического эластомера DC 9045 и кремнийорганического эмульгатора DC 5329, способного образовывать везикулы-ниосомы, процесс восстановления кожных покровов происходил значительно быстрее аналогов.

Полученный фармацевтический гель удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам (внешний вид, pH, микробиологическая чистота, посторонние примеси, коллоидная и термостабильность).

Таким образом, заявляемый фармацевтический гель обладает выраженным противовирусным действием, содержит защитный фактор SPF, который надежно защищает поврежденный участок кожи от негативного воздействия ультрафиолетового излучения.

Источники информации

1. Патент РФ №2282473 от 27.08.2006.

2. Заявка на изобретение РФ №2009100913 от 20.07.2010.

3. Патент РФ №2175230 от 27.10.2001.

4. Вопросы общей вирусологии. Под редакцией акад. О.И.Киселева и д.б.н. И.Н.Жилинской, Учебное пособие. Санкт-Петербург. 2007 г. 374 с.

Таблица 1 Фазы приготовления и рецептура стабилизированного фармацевтического состава с противовирусным действием № п/п Наименование ингредиента Содержание в мас.% Пример 1
SPF10 Пример 2
SPF 20 Пример 3
SPF 30 Фаза А 1 Очищенная вода до 100 до 100 до 100 2 Консервант (SHAROMIX MCI) 0,1 0,1 0,1 3 Акрилатная эмульсия сополимера (Salcare SC80) 3,0 3,0 3,0 4 Кератолитик мочевина 1,0 1,0 1,0 Фаза Б 5 Пропиленгликоль 20,0 20,0 20,0 6 Ацикловир (или его соль, или эфир) 5,0 5,0 5,0 Фаза В 7 Циклометикон (DC 345) 10,0 10,0 10,0 8 Кремнийорганический эмульгатор (DC 5329) 3,0 3,0 3,0 9 УФ-фильтр (Escalol 567) 10,0 20,0 30,0 10 Кремнийорганический эластомер (DC 9045) 30,0 30,0 30,0 Фаза Г 11 Трометамол 2,0 2,0 2,0

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовирусной активностью, содержащую терапевтически эффективное количество ацикловира (или его соли, или эфира), в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, отличающуюся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, циклометикон DC 345, кератолитик мочевину, трометамол, консервант. Фармацевтический состав изготовлен в лекарственной форме геля. Фармацевтический гель соответствует требованиям Госфармакопей XI и XII изданий, обладает выраженным противовирусным действием, содержит защитный фактор SPF, который надежно защищает воспаленный участок кожи от негативного воздействия ультрафиолетового излучения, и имеет срок годности не менее 3 лет. 3 пр., 1 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество ацикловира (или его соли, или эфира), в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, циклометикон DC 345, кератолитик мочевину, трометамол, консервант при следующем содержании компонентов, мас.%:
Ацикловир (или его соль, или эфир) 0,1-15,0 Пропиленгликоль 10,0-40,0 УФ-фильтр Escalol 567 1,0-40,0 Циклометикон DC 345 5,0-20,0 Кремнийорганический эмульгатор DC 5329 1,0-4,0 Кремнийорганический эластомер DC 9045 5,0-50,0 Мочевина 0,5-4,0 Акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 1,0-3,5 Трометамол 1,0-2,5 Консервант SHAROMIX MCI 0,1-0,5 Вода очищенная До 100,0