ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/522 A61K9/06 A61P31/12 

Описание патента на изобретение RU2175230C1

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого или опоясывающего герпеса, а также профилактики этих заболеваний у больных с нарушениями иммунной системы.

Создание препаратов для лечения вирусных поражений кожи и слизистых оболочек является особенно актуальным в настоящий период не только в связи со значительным ростом числа больных, но и отсутствием адекватных терапевтических средств. Ацикловир [или 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанин], ингибируя процесс размножения вируса герпеса и не оказывая воздействия на клеточный метаболизм неинфицированных клеток, проявляет высокоизбирательный лечебный эффект [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.357].

В патенте СССР N 1375113, 1988 г. описана противовирусная композиция, содержащая следующие ингредиенты, мас.%:
Ацикловир - 5,0
Гидрофобная фаза (парафины) - 17,5
Пропиленгликоль - 40,0
Эмульгатор - 7,5
Вода - 30,0
Для получения известного состава смешивают ацикловир с водой и пропиленгликолем и диспергируют с гидрофобной фазой, содержащей эмульгатор, при температуре до 70oC.

Однако указанная композиция характеризуется низким уровнем высвобождения активного вещества и проникновения последнего через кожный покров.

Усиление трансдермального проникновения ацикловира через кожный барьер может быть достигнуто введением в состав глицерин-формаля (патент РФ N 2128503, 1999 г). Например, описана композиция следующего состава, мас.%:
Ацикловир - 5,0
Гидрофобный компонент, в т. ч.

Белый вазелин - 12,65
Жидкий парафин - 11,4
Глицеринформаль - 11,0
Пропиленгликоль - 29,0
Триэтаноламин - 1,4
Эмульгаторы (моностеарат глицерина, стеариновая кислота) - 8,0
Метиловый эфир п-оксибензойной кислоты (консервант) - 0,15
Пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты (консервант) - 0,08
Вода - остальное
Известную композицию получают диспергированием при 57-63oC ацикловира в смеси воды, глицеринформаля и других органических растворителей, в которой предварительно растворяют консерванты с последующим эмульгированием с остальными ингредиентами при указанном интервале температур.

К недостаткам известной композиции следует отнести многокомпонентный состав эмульсии (более 10 ингредиентов), что вызвано необходимостью обеспечения стабильности композиции во времени, а также необходимость применения консервантов для предотвращения микробиологического загрязнения. Кроме того, существенное увеличение числа вспомогательных веществ усложняет технологию получения.

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы - мази с оптимальным качественным и количественным соотношением вспомогательных веществ.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является стабильность заявляемой фармацевтической композиции в ходе хранения при высокоэффективной пенетрации активного вещества через кожный барьер и, соответственно, высоком терапевтическом эффекте нового состава.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества ацикловир и в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, дополнительно содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой не менее 900 при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Ацикловир - 0,1-10,0
Гидрофобный компонент - 5,0-35,0
Полиэтиленоксид с молекулярной массой не менее 900 - 0,1-10,0
Пропиленгликоль - 15,0-65,0
Эмульгатор - 0,5-15,0
Вода - Остальное
Введением в композицию полиэтиленоксида с молекулярной массой не менее 900 наряду с применением других заявленных вспомогательных веществ в указанном соотношении достигается стабильность композиции в ходе хранения, что дало возможность увеличить срок годности (свыше 3 лет) по сравнению с образцами, в которых вышеназванный тип полиэтиленоксида заменен на эквивалентное количество низкомолекулярного полиэтиленоксида (средняя молекулярная масса менее 900). Одновременно улучшается пенетрация активного вещества из лекарственной формы, что позволило получить высокий терапевтический эффект новой противовирусной композиции при отсутствии аллергизирующего и обессушивающего эффектов.

В качестве гидрофобного компонента могут применяться углеводороды, например вазелин, парафин, вазелиновое масло, производные жирных кислот, например ланолин, пчелиный воск, касторовое масло, а также известные гидрофобные основы, обычно применяемые в фармацевтической практике, например силиконы, или смеси вышеназванных ингредиентов, предпочтительно вазелин или вазелиновое масло, или их смесь.

В качестве эмульгатора могут быть использованы поверхностно-активные вещества ионогенного или неионогенного типов, как высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, твины, спены, жиросахара или смеси поверхностно-активных веществ. Примерами эмульгаторов являются эмульгатор N 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов) или эмульгатор марки "Lanette" (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеарилового, и, необязательно, натрий алкилсульфатов (в основном натрийлаурилсульфат и натрийстеарилсульфат), или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г.)
Способ получения новой композиции включает последовательное смешение гидрофобного компонента, содержащего эмульгатор, с водным раствором полиэтиленоксида с молекулярной массой не менее 900 и суспензией ацикловира в пропиленгликоле. Предпочтительная температура проведения смешения ингредиентов составляет 50-60oC.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 3 лет.

Изучение противовирусной активности новой композиции было проведено на модели герпетического кератита кроликов. Для инфицирования использовали вирус герпеса простого I типа штамм "Коптев", обладающий кератотропными свойствами. В работе были использованы кролики породы шиншилла с массой тела 2,0 - 2,5 кг. Заражение кроликов вирусом простого герпеса производили на скарифицированную роговую оболочку глаза по общепринятой методике (Маевская Т.М., Кухарь Э. Е. Герпетический кератит кролика. В кн.: Методы экспериментальной химиотерапии. М. "Медицина", 1971, с. 281-285; Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. М. "Медицина", 1981, с. 16-28).

Для оценки экспериментальной инфекции учитывали типичную клиническую картину поражения глаз кроликов. После заражения животных систематически (раз в два-три дня) осматривали глаза с применением флюоресцеиновой пробы для выявления эрозии роговицы. В динамике оценивали основные признаки герпетического кератоконьюнктивита у инфицированных животных: величину инфильтрата и эрозии роговицы, развитие перикорнеальной инъекции сосудов глазного яблока, гиперемию конъюнктивы, отек и гиперемию век, васкуляризацию роговицы, а также признаки воспаления радужной оболочки. При оценке величины эрозии и инфильтрации роговой оболочки поражение до 25% ее площади принимали за 1 балл, от 25% до 50% - 2 балла, свыше 50% - 3 балла.

Далее вычисляли средний индекс клинического проявления кератита в каждой группе кроликов. Для этого суммировали баллы, характеризующие поражение всех зараженных глаз в группе и делили на количество глаз. Сравнивая средние индексы клинического проявления кератита в группах леченных и контрольных животных, судили о действии заявляемой композиции на клиническое течение экспериментальной инфекции. Кроме того, вычисляли интегральный индекс клинического проявления кератита с момента начала лечения до полного излечения кроликов. Для этого суммировали средние индексы клинического проявления кератита на каждый день наблюдения и делили на количество наблюдений. Разница величины интегрального индекса клинического проявления кератита в леченой группе животных и группе плацебо наглядно демонстрирует эффективность препарата на модели герпетического кератита кроликов. Помимо этого, наблюдали за длительностью течения клинических симптомов заболевания у контрольных и леченых кроликов.

Предварительно на интактных кроликах была изучена переносимость заявляемой композиции. Аппликации проводили два раза в день в течение семи дней. При ежедневном визуальном осмотре кроликов с использованием флюоресцеиновой пробы не было отмечено раздражающего действия на ткани глаза кроликов.

Лечение начинали при клинически выраженном кератите через 72 часа после инокуляции вируса на роговицу глаза кролика. Аппликации мази проводили 2 раза в день ежедневно в течение 7 дней. При изучении противогерпетической активности заявляемой композиции в качестве контроля использовали группу животных, получавшую плацебо (основу мази без активного вещества). Каждая группа содержала по 6 инфицированных глаз кроликов. Статистическую обработку результатов проводили, используя критерий вероятности разницы средних величин по Стьюденту.

Полученные результаты представлены в таблицах 1, 2. Как видно из данных, представленных в таблице 1, уже через 2 дня после начала лечения (5 день после заражения) тяжесть течения экспериментальной инфекции в группе леченных кроликов была значительно меньше, чем в группе контрольных животных, получавших плацебо. При дальнейшем наблюдении отмечено усиление инфекционного процесса в группе контроля и на этом фоне в группе кроликов, получавших аппликации новой композиции, отмечено обратное развитие симптомов кератоконъюнктивита. На 11 день после заражения при выраженном кератоконьюнктивите у контрольных животных (средний индекс клинического течения был равен 8,5±0,7 балла) поражения на глазах леченых кроликов отсутствовали.

Лечебное действие заявляемой композиции проявлялось не только в снижении тяжести клинического течения кератоконьюнктивита, но и в значительном (в 2 раза) сокращении сроков излечения животных (табл. 2).

Таким образом, изучение противовирусной активности заявляемой композиции на модели экспериментального герпетического кератита кроликов показало, что она обладает выраженным терапевтическим действием, сокращая тяжесть клинического течения и длительность инфекционного процесса.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу 3):
Пример 1. Смесь вазелина медицинского (3,2 г, 3,14 мас.%), вазелинового масла(1,9 г, 1,86 мас.%) и эмульгатора N 1 (3,1 г, 3,0 мас.%) нагревают до температуры 50-60oC. К полученному расплаву последовательно прибавляют 22,2 г водного раствора полиэтиленоксида со средней молекулярной массой 1500, приготовленного из 2,05 г полиэтиленоксида 1500 (2,0 мас.%), и суспензию ацикловира (5,5 г, влага - 6,0%, 5,0 мас.%) в 66,7 г (65 мас.%) пропиленгликоля и эмульгируют до однородного состояния, после чего охлаждают.

Полученная мазь удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям).

Примеры 2,3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 применяют полиэтиленоксид с молекулярной массой 900 и эмульгатор "Lanette SX", а в примере 3 - полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000. Полученные композиции (мази) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления мазей представлены в Таблице 3.

Похожие патенты RU2175230C1

название год авторы номер документа
ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО "ГЕРПЕВИР" ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1998
  • Ляпунов Николай Александрович
  • Безуглая Елена Петровна
  • Скакун Нонна Николаевна
  • Парфенова Светлана Владимировна
  • Кутасевич Янина Францевна
  • Маштакова Ирина Алексеевна
  • Георгиевский Виктор Петрович
  • Кузуб Григорий Макарович
  • Никитина Наталья Сергеевна
  • Виноградов Вячеслав Васильевич
RU2138265C1
СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2011
  • Омельянчук Павел Анатольевич
  • Сергеев Александр Александрович
RU2457843C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
RU2225208C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2000
RU2160105C1
ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ 2000
RU2179851C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2002
RU2205011C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ИНТЕРФЕРОНА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ЛЕЙКОЦИТАРНОГО В ВИДЕ ГЕЛЯ 2005
  • Зайнутдинова Фагиля Нафтаховна
  • Лукманова Клара Абдулловна
  • Аюпова Гульнара Вазиховна
  • Нигматуллин Тимирбек Газизович
  • Ибрагимова Альмира Идрисовна
  • Мальханов Владимир Борисович
  • Кагиров Ильгиз Миргазимович
RU2302881C2
КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2002
RU2223097C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Ванешина Оксана Владимировна
  • Тарасова Элина Николаевна
  • Сомарев Сергей Анатольевич
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Алёшина Елена Юрьевна
RU2538680C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТУДНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ПРОСТОГО ГЕРПЕСА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Кубышкин Владимир Сергеевич
  • Ли Александр Владимирович
RU2373950C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 175 230 C1

Реферат патента 2001 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Фармацевтическая композиция включает, мас.%: в качестве активного вещества ацикловир 0,1 - 10,0, в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент 5,0 - 35,0, полиэтиленоксид с мол.м. не менее 900 0,1 - 10,0; пропиленгликоль 15,0 - 65,0; эмульгатор 0,5 - 15,0 и воду остальное. Новую фармацевтическую композицию получают последовательным смешением гидрофобного компонента, содержащего эмульгатор, с водным раствором полиэтиленоксида и суспензией ацикловира в пропиленгликоле. Новая фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы - мази характеризуется стабильностью в процессе хранения и проявляет высокоэффективную пенетрацию ацикловира через кожный барьер и, соответственно, высокий терапевтический эффект. 2 с. и 2 з. п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 175 230 C1

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, которая включает в качестве активного вещества ацикловир и в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит полиэтиленоксид с мол.м. не более 900, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Ацикловир - 0,1 - 10,0
Гидрофобный компонент - 5,0 - 35,0
Полиэтиленоксид не менее 900 - 0,1 - 10,0
Пропиленгликоль - 15,0 - 65,0
Эмульгатор - 0,5 - 15,0
Вода - Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве гидрофобного компонента вазелин, или вазелиновое масло, или их смесь.
3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме мази. 4. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в пп. 1 - 3, который включает последовательное смешение гидрофобного компонента, содержащего эмульгатор, с водным раствором полиэтиленоксида с мол.м. не менее 900 и суспензией ацикловира в пропиленгликоле.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2175230C1

АНТИВИРУСНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭМУЛЬСИЯ ТИПА МАСЛО В ВОДЕ 1993
  • Кнуд Эрик Гебхар-Хансен
  • Серен Болс Педерсен
  • Карен Бьернсдоттир
  • Бодил Гюллембург Лиссау
  • Берге Ингвар Фриск Алхеде
RU2128503C1
Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1
СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ 1996
  • Николаенко Н.С.
  • Крупенникова Н.А.
  • Биктимирова И.О.
  • Соколова Л.Н.
  • Глумова Н.М.
  • Эльнатанова М.И.
RU2105545C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО "ГЕРПЕВИР" ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1998
  • Ляпунов Николай Александрович
  • Безуглая Елена Петровна
  • Скакун Нонна Николаевна
  • Парфенова Светлана Владимировна
  • Кутасевич Янина Францевна
  • Маштакова Ирина Алексеевна
  • Георгиевский Виктор Петрович
  • Кузуб Григорий Макарович
  • Никитина Наталья Сергеевна
  • Виноградов Вячеслав Васильевич
RU2138265C1
Устройство для подключения технологического шланга к патрубку компрессора 1988
  • Лифчиу Анатолий Григорьевич
  • Уханов Анатолий Миронович
  • Чупин Василий Яковлевич
  • Самохвалов Анатолий Григорьевич
SU1523865A1
DK 149191 В, 10.03.1986
СПОСОБ РАСПЛАВОТЕРМИЙНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ИЗ ПОЛИМЕРКОМПОЗИЦИОННОГО СЫРЬЯ УГЛЕРОД-ПРОДУКТОВЫХ ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИМПЛАНТАЦИИ КОСТЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ 1992
  • Ивахнюк Г.К.
  • Нечаев А.Б.
  • Биенко В.С.
  • Серман О.В.
  • Бабкин О.Э.
  • Ивахнюк В.А.
  • Глухарев Н.Ф.
  • Левинсон В.Г.
  • Федоров Н.Ф.
RU2080106C1

RU 2 175 230 C1

Даты

2001-10-27Публикация

2001-01-23Подача