СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/165 A61K47/02 A61K47/08 A61K47/10 A61K47/18 A61K47/22 A61K47/34 A61K9/00 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для местного применения, обладающей антимикробной активностью, содержащей эффективное количество антибиотика левомицетина и вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция изготовлена в лекарственной форме геля (далее - фармацевтический гель).

Левомицетин (D-(-)-Tpeo-1-пара-нитрофенил-2-дихлорацетил-амино-пропандиол-1,3) синтетическое вещество, идентичное природному антибиотику хлорамфениколу, являющемся продуктом жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae. Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок горького вкуса. Мало растворим в воде, легко в спирте. Является антибиотиком широкого спектра действия, эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет и некоторых вирусов. Местно левомицетин может применяться в концентрации 1-15% (Машковский М.Д., 2007).

Известны несколько фармацевтических композиций для наружного применения, содержащие левомицетин. В основном они имеют характер комбинированного воздействия (для лечения гнойных ран, язв и ожогов), совместно с другими активными фармацевтическими субстанциями.

Известная мазь «Левомеколь» содержит в мас.%: антибиотик левомицетин - 0,75; метилурацил - 4,0; полиэтиленоксид 1500 - 19,5 и полиэтиленоксид 400 - 76,2, которая обладает существенными недостатками:

- не обладает десенсибилизирующим действием и сама зачастую вызывает или усиливает местную аллергическую реакцию (Измайлов С.Г., 2003 г.);

- метилурацил не обладает антибактериальным свойством, имеет крайне низкий (приравнивается к плацебо) регенеративный и противовоспалительный эффекты,

- крайне низкая растворимость (0,9%) метилурацила в воде, спирте (Машковский М.Д., 2007) не позволяет придавать лекарственной композиции осмотическую активность; создавать в раневом содержимом достаточно высокую лечебную концентрацию (5-10%), что и обуславливает его слабую местную терапевтическую эффективность.

Таким образом, мазь «Левомеколь» обладает существенными недостатками: низкой регенераторной способностью, частой аллергизацией, что затягивает сроки лечения.

Известна композиция для лечения гнойных ран (патент РФ №2348396 от 10.03.2009), содержащая левомицетин, полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400 и ксимедон. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения гнойных ран в первую фазу раневого процесса и сокращает сроки лечения.

Недостатком данной композиции является недостаточное трансдермальное проникновение левомицетина ввиду отсутствия соответствующих вспомогательных веществ.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранной в качестве прототипа, является антимикробная фармацевтическая композиция (патент РФ №2140259 от 27.10.1999), содержащая в качестве антибиотика левомицетин, в качестве вспомогательных веществ касторовое масло, эмульгатор, консервант, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду. Фармацевтическая композиция характеризуется стабильностью в процессе хранения.

Входящее в состав композиции касторовое масло подвержено окислительным процессам, которые приводят к разрушению фармацевтической композиции и уменьшению ее срока годности.

Фармацевтические композиции с натрийкарбоксиметилцеллюлозой не отвечают современным требованиям к тактильным характеристикам после нанесения средства на кожу. Применение натрийкарбоксиметилцеллюлозы на производстве сопряжено с избыточным энергопотреблением при перемешивании и дополнительной стадией набухания. Ведущие мировые производители фармацевтических и косметических средств отказались от подобных гелеобразователей еще десятилетие назад.

Прототип не содержит вспомогательных веществ, способствующих достаточному проникновению левомицетина в глубокие слои кожи, антиоксиданта и УФ-фильтра для защиты поврежденной кожи от ультрафиолетового излучения.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается применением в качестве антимикробного компонента - левомицетина, в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоля, УФ-фильтра Escalol 567, циклометикона DC 345, акрилатной эмульсии Salcare SC 80, кремнийорганического эластомера DC 9045, кремнийорганического эмульгатора ПЕГ-12 Диметикона DC 5329, антиоксиданта - Tinogard NOA, консерванта Sharomix MCI, трометамола и очищенной воды.

Пропиленгликоль используется для растворения левомицетина. Процесс проводится при температуре 30-50°С. Пропиленгликоль используется в качестве увлажнителя и солюбилизатора при производстве косметических и лекарственных средств. В данном случае, пропиленгликоль выполняет функции солюбилизатора левомицетина, способствует улучшению его проникновения через роговой слой кожи в дерму.

Для стабилизации в фармацевтический гель вводятся органический УФ-фильтр Escalol 567 Бензофенон-3 (INCI: Benzophenone-3), активный в диапазонах «А» и «В» ультрафиолетового излучения и антиоксидант Tinogard NOA (INCI: Tetrabutyl Ethylidinebisphenol).

Основными параметрами, определяющими эффективность солнцезащитных средств являются минимальная эритемная доза (МЭД) и фактор защиты от солнца - SPF (Sun Protection Factor - англ.).

Эритема, или покраснение кожи, имеет удобную количественную характеристику - МЭД. Минимальная эритемная доза (биодоза) - это доза облучения, вызывающая минимальное видимое глазом покраснение, которое развивается через определенный промежуток времени после облучения (обычно через 24 часа). МЭД также можно определить как время облучения, достаточное для индукции минимальной эритемы. Для того чтобы выяснить, насколько эффективно данное средство защищает от солнечного ожога, измеряют МЭД незащищенной кожи и сравнивают ее с МЭД кожи, на которую нанесено исследуемое средство. Величина SPF показывает во сколько МЭД защищенной кожи превышает МЭД незащищенной кожи.

В рецептуру фармацевтического геля введено силиконовое масло - циклометикон DC 345 (INCI: Cyclomethicone). Циклометикон представляет собой смесь циклических полидиметилсилоксанов, обладающих низкой вязкостью - 0,65 сантистокс, что гарантирует увлажнение и усиление текучести по поверхности кожи и, как следствие, уменьшение расхода фармацевтического геля.

В настоящее время уделяется особое внимание тактильным ощущениям при нанесении лекарственного средства на поверхность кожи, поэтому для придания ощущения шелковистости кожи в фармацевтический гель введен кремнийорганический эластомер DC 9045 (INCI: Dimethicone Crosspolymer). Использование кремнийорганического эластомера позволяет усилить действие левомицетина, уменьшить липкость рецептуры геля и поглотить излишек себума на поверхности кожи. Эластомер способен образовывать на коже тонкую пленку, способную пропускать кислород и не пропускать воду, создавая «окклюзивный» эффект, приводящий к повышению эффективности препарата.

В качестве основы для фармацевтического геля выбрана водная анионная акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 (INCI: Steareth-lOAllyl Ether/Acrylates Copolymer), представляющая собой карбомер. Salcare SC80 совместим с широким рядом активных фармацевтических субстанций.

Обычно карбомеры имеют вид белого мелкодисперсного порошка (Carbopol, Cosmedia SP), который нужно предварительно подвергать стадии набухания и диспергированию. Salcare SC80 удобен в использовании в виду своей эмульгированной формы, позволяющей быстро получать прозрачный гель.

Для усиления переноса биологически активных веществ в дерму использовали кремнийорганический эмульгатор ПЭГ-12 Диметикон (INCI: PEG-12 Dimethicone). При эмульгировании образует вместо мицелл везикулярные структуры - ниосомы, которые способны перенести биологически активные вещества глубоко в дерму.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ). В данном случае, поверхностно активные вещества представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки активных фармацевтических субстанций (АФС). Наличие ковалентной связи Si-O в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять широкий спектр АФС при помощи реакционноспособных участков.

Использование водорастворимого консерванта Sharomix MCI (INCI: 5-cloro-2-methyl-4-isothiazolinone and 2-methyl-4-isothiazolinone) позволяет лучше защитить фармацевтический гель, чем использование жирорастворимого консерванта (например, парабенов) вследствие значительного содержания водной фазы и способности микроорганизмов размножаться именно в водной фазе и на поверхности раздела фаз.

Стабилизация концентрации водородных ионов (рН) производится трометамолом (2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол), который, в отличие от других аминных загустителей, таких как ди- и триэтаноламины, не обладает местнораздражающими свойствами и менее токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Фармацевтический гель SPF 5

В качестве антимикробной фармацевтической субстанции фармацевтический гель содержит левомицетин, который вносится в пропиленгликоль при температуре 30-50°С.

В основу средства входят: пропиленгликоль, УФ-фильтр Escalol 567, циклометикон DC 345, акрилатная эмульсия Salcare SC 80, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор ПЕГ-12 Диметикон DC 5329, антиоксидант Tinogard NOA, консервант Sharomix MCI, трометамол и очищенная вода.

Фазы приготовления и рецептуры фармацевтических гелей в примерах 1-3 представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания следующих компонентов в смесителе: акрилатной эмульсии сополимера Salcare SC80 - 1,0 мас.%, консерванта Sharomix MCI - 0,1 мас.% и очищенной воды до 100 мас.%.

Фаза Б содержит в качестве антимикробной фармацевтической субстанции левомицетин - 5,0 мас.%, растворенный в пропиленгликоле - 15,0 мас.% при температуре 30-50°С.

Фаза Б добавляется в Фазу А охлажденной до температуры 20-30°С при механическом перемешивании в смесителе.

Фаза В приготавливается отдельно путем интенсивного механического перемешивания и включает липидные компоненты средства: циклометикон DC 345 - 20,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 40,0 мас.%, эмульгатор DC 5329 - 3,0 мас.%, антиоксидант Tinogard NOA - 0,04 мас.%. УФ-фильтр Escalol 567, вносятся в смесь в количестве 5,0 мас.%, обеспечивая SPF 5.

Фаза В вносится в смесь (А+Б) при интенсивном перемешивании и комнатной температуре.

Фаза Г состоит из одного компонента - трометамола, который при добавлении в количестве 2,0 мас.% нейтрализует акрилатную эмульсию и, в результате, образуется консистенция геля. Трометамол вносится в смесь в самую последнюю очередь и является регулятором рН.

Полученный фармацевтический гель мягкой консистенции белого или белого с желтовато-зеленым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом, рН от 4,50 до 7,0.

Пример 2. Фармацевтический гель SPF 10

Выполняется аналогично примеру 1, только количество левомицетина 10,0 мас.% и УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 10,0 мас.%, обеспечивая SPF 10 (Таблица 1).

Пример 3. Фармацевтический гель SPF 15

Выполняется аналогично примеру 1, только количество левомицетина 15,0 мас.% и УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 15,0 мас.%, обеспечивая SPF 15 (Таблица 1).

Разработанный фармацевтический гель прошел предклинические исследования в ФГУП «Ставропольская Биофабрика».

Результаты исследований свидетельствовали о безопасности и эффективности применения фармацевтического геля, который соответствует всем требованиям Госфармакопей XI и XII изданий. Фармацевтический гель обладает выраженным антибактериальным действием, трансдермальным проникновением, сокращает тяжесть клинического течения и длительность инфекционного процесса.

Благодаря наличию УФ-фильтра Escalol 567, кремнийорганического эластомера DC 9045, антиоксиданта Tinogard NOA, и кремнийорганического эмульгатора DC 5329, способного образовывать везикулы-ниосомы процесс восстановления кожных покровов происходил значительно быстрее аналогов.

Полученный фармацевтический гель удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам (внешний вид, рН, микробиологическая чистота, посторонние примеси, коллоидная и термостабильность).

Таким образом, заявляемый фармацевтический гель обладает выраженным антибактериальным действием, содержит антиоксидант, и защитный фактор SPF, который надежно защищает поврежденный участок кожи от негативного воздействия ультрафиолетового излучения.

Источники информации

1. Патент РФ №2348396 от 10.03.2009.

2. Патент РФ №2140259 от 27.10.1999.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., - М.: РИА «Новая волна», 2007. - 1206 с.

4. Измайлов С.Г. Лечение ран. - Казань: Издательство Казан, гос. тех. унта. 2003 г. С.30.

Таблица 1. Фазы приготовления и рецептура стабилизированной антимикробной фармацевтической композиции № п/п Наименование ингредиента Содержание в мас.% Пример 1 SPF5 Пример 2 SPF10 Пример 3 SPF15 Фаза А 1 Очищенная вода до 100 до 100 до 100 2 Консервант (Sharomix MCI) 0,1 0,1 0,1 3 Акрилатная эмульсия сополимера (Salcare SC80) 1,0 1,0 1,0 Фаза Б 4 Пропиленгликоль 15,0 15,0 15,0 5 Левомицетин 5,0 10,0 15,0 Фаза В 6 Циклометикон (DC 345) 20,0 20,0 20,0 7 Кремнийорганический эмульгатор (DC 5329) 3,0 3,0 3,0 8 УФ-фильтр (Escalol 567) 5,0 10,0 15,0 9 Антиоксидант (Tinogard NOA) 0,04 0,04 0,04 10 Кремнийорганический эластомер (DC 9045) 40,0 40,0 40,0 Фаза Г 11 Трометамол 2,0 2,0 2,0

Изобретение относится к области медицины, конкретно к антимикробному фармацевтическому гелю на основе левомицетина. Предлагаемый гель содержит левомицетин (0,1-15,0 мас.%) и вспомогательные вещества: пропиленгликоль - 10,0-40,0 мас.%, УФ-фильтр Escalol 567 - 1,0-40,0 мас.%, циклометикон DC 345 - 5,0-20,0 мас.%, кремнийорганический эмульгатор DC 5329 - 1,0-4,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 5,0-60,0 мас.%, антиоксидант Tinogard NOA - 0,02-0,1 мас.%, акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 - 1,0-3,5 мас.%, трометамол - 1,0-2,5 мас.%, консервант Sharomix MCI 0,1-0,5 мас.%, вода очищенная - до 100,0 мас.%. Изобретение благодаря указанному составу вспомогательных веществ обеспечивает улучшенное проникновение левомицетина в глубокие слои кожи, защиту кожи от ультрафиолетового излучения, повышение стабильности геля. 1 табл., 3 пр.

Антимикробная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество левомицетина, в качестве вспомогательных веществ эмульгатор, гелеобразователь, консервант и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит пропиленгликоль, УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, трометамол, консервант при следующем содержании компонентов, мас.%:
Левомицетин 0,1-15,0 Пропиленгликоль 10,0-40,0 УФ-фильтр Escalol 567 1,0-40,0 Циклометикон DC 345 5,0-20,0 Кремнийорганический эмульгатор DC 5329 1,0-4,0 Кремнийорганический эластомер DC 9045 5,0-60,0 Антиоксидант Tinogard NOA 0,02-0,1 Акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 1,0-3,5 Трометамол 1,0-2,5 Консервант Sharomix MCI 0,1-0,5 Вода очищенная До 100,0