НИКОТИНСОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ РАССАСЫВАНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/465 A61K47/00 A61K9/20 A61P25/30 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к никотинсодержащим композициям для рассасывания, которые имеют улучшенные органолептические профили и соблюдение пациентом режима лечения. Настоящее изобретение дополнительно относится к никотинсодержащим композициям для рассасывания, которые содержат сниженные уровни буферных агентов, которые обеспечивают оптимальный рН в полости рта, и, следовательно, усиливают абсорбцию никотина через ткани полости рта или слизистой оболочки.

Предпосылки к созданию изобретения

Общеизвестно, что активное, а также пассивное курение продуктов табака, таких как сигареты, сигары и трубочный табак, представляет серьезные риски для здоровья для лица, употреблящего их, и для тех, кто подвержен пассивному курению. Также известно, что применение некурительных видов табака, таких как жевательный табак, табак, который закладывают за губу, и нюхательный табак, представляет серьезные риски для здоровья пользователя. Более того, применение табачных продуктов в общественных местах все больше и больше либо ограничивается, либо неприемлемо обществом. Следовательно, курильщики и другие лица, использующие табак, зачастую стараются бросить потенциально смертельную привычку. Другие могут быть вынуждены сократить количество табака, используемого в качестве занятия, и социальная среда все более и более ограничивает курение и другое использование табака.

Хотя повреждающие эффекты применения табака хорошо известны, большинство индивидуумов, которые являются зависимыми от никотина, с большим трудом преодолевают никотиновую зависимость, обычно в виде сигарет. Трудность возникает частично вследствие природы никотина, вызывающей сильную зависимость, и тяжелых синдромов отмены никотина, которые могут встречаться, когда человек начинает лишать организм никотина, к которому уже возникло привыкание. Действительно, преодоление синдромов отмены никотина представляет собой критическую проблему для тех, кто предпринимает попытки преодолеть никотиновую зависимость.

Синдромы отмены никотина, в частности тяга к никотину, могут возникать несколькими путями. Например, исследования показали, что следуя попытке бросить курить курильщики сообщают об умеренных уровнях устойчивой тяги к никотину на протяжении всего дня. Для некоторых эта тяга может оказаться слишком сильной, приводя к рецидиву и возвращению к использованию табака для некоторых из тех людей, которые предпринимают попытку бросить курить. Помимо устойчивой тяги курильщики также могут испытывать эпизодическую или острую тягу. Эта острая тяга может быть спровоцирована целым рядом стимулов, таких как воздействие реплик, связанных с курением, вид принадлежностей для курения, нахождение по-близости от других, занятых курением, или пассивного курения. Такая эпизодическая тяга также может привести к рецидиву, если человеком не предприняты эффективные меры преодоления.

В попытке помочь тем, кто желает прекратить или уменьшить применение табака, были предприняты усилия предоставить людям, нуждающимся в этом, некоторую степень облегчения тяги к никотину. Исторически эти усилия были сфокусированы на активности и введении самого никотина. Эта никотинзаместительная терапия (NRT) помогает победить интенсивные синдромы отмены никотина, с которыми сталкиваются многие люди после бросания курить или другого использования табака. В последние годы NRT была с успехом коммерциализована как в Соединенных Штатах, так и в других странах. Такие коммерческие предложения NRT включают никотинсодержащие жевательные резинки, и никотинсодержащие чрескожные пластыри (например, NICODERM® фирменные пластыри и NICORETTE® фирменные жевательные резинки, продаваемые GlaxoSmithKline Consumer Healthcare).

Помимо традиционных жевательных резинок и пластырей, которые предлагает NRT, позже были введены в коммерческий оборот никотинсодержащие таблетки для рассасывания, как в пределах, так и за пределами Соединенных Штатов. Например, COMMIT®, фирменные таблетки для рассасывания предлагают пациентам альтернативную форму NRT. Патент США 5110605 на имя Acharya et al. относится к композициям для рассасывания, которые содержат компоненты поликарбофил и альгиновую кислоту. Другие примеры никотинсодержащих составов для рассасывания находятся в целом ряде публикаций, в том числе, но не только, патенте США 4967773 на имя Shaw; патенте США 5549906 на имя Santus; патенте США 6183775 на имя Ventouras; и WO 2007/104575 на имя Axelsson et al. Аналогично, в патентах США 5593684; 5721257 и 5362496 (на имя Baker et al.) описываются способы и терапевтические системы для прекращения курения, с использованием как чрескожной доставки никотина для получения основных уровней никотина в плазме, так и введение никотина через слизистую оболочку для удовлетворения временной тяги. Хотя такие средства применяют в качестве вспомогательных средств для снижения или прекращения курения, продолжает существовать необходимость в получении улучшенных составов для рассасывания, чтобы помочь людям прекратить употребление табака. В частности, остается необходимость в разработке форм для рассасывания, которые обеспечивают пациенту традиционные уровни облегчения тяги, но предназначены для улучшения соблюдения пациентом программы NRT. В частности, таблетки для рассасывания меньшего размера со сравнимым или более быстрым временем растворения и проявления облегчения тяги усилили бы согласие пациента с режимом NRT и были бы предпочтительными.

Настоящее изобретение относится к никотинсодержащим составам для рассасывания с улучшенными органолептическими свойствами, началом доставки и сниженным временем растворения в ротовой полости, и, следовательно, большим согласием пациента соблюдать режим лечения.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к никотинсодержащим композициям для рассасывания, которые содержат более низкие уровни щелочных буферных агентов, чем традиционные никотинсодержащие пероральные лекарственные формы, при достижении оптимального и приемлемого pH в ротовой полости и усилении абсорбции никотина через ротовую полость. Настоящее изобретение содержит щелочные буферные агенты как в пределах, так и вне основной грануляционной смеси, несмотря на суммарное включение более низких уровней щелочного буферного агента в пределах композиции по сравнению с традиционными таблетками для рассасывания, в которых буферные агенты равномерно диспергированы в интрагранулярной части. Преимущественно композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в гораздо меньшие по размеру таблетки для рассасывания, чем традиционные никотинсодержащие таблетки для рассасывания, и, следовательно, имеют уменьшенное время растворения в ротовой полости, все же достигая значительных уровней никотина в плазме и получая фармакокинетические профили никотина, сравнимые с традиционными таблетками для рассасывания. Путем снижения времени растворения, оптимизируя рН ротовой полости и улучшая скорость абсорбции никотина, также улучшается соблюдение пациентом режима лечения.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 изображен профиль растворения (как % высвобождения в зависимости от времени) никотинсодержащей таблетки для рассасывания состава по Примеру 1, где буферный агент присутствует как внути, так и экстрагранулярно по отношению к основным гранулам по сравнению с таблеткой состава по Примеру 2, где весь буферный агент присутствует интрагранулярно по отношению к основным гранулам. Прибор USP I был использован для проведения изучения растворения.

На Фигуре 2 представлен рН воды с течением времени при растворении таблетки для рассасывания состава по Примеру 1 по сравнению с таковым табетки для рассасывания состава по Примеру 2 и таковым по Примеру 5, где весь буферный агент находится интрагранулярно относительно основных гранул. USP прибор дезинтеграции использовали для измерения рН воды, увеличенного при дезинтеграции и растворении таблеток для рассасывания.

На Фигуре 3 представлена концентрация никотина в плазме таблетки для рассасывания по настоящему изобретению (Пример 1) по сравнению с концентрацией традиционной таблетки для рассасывания (Пример 2) у здоровых курильщиков.

Подробное описание изобретения

Все публикации, в том числе, но не только, патенты и патентные заявки, цитируемые в этом описании, включены в качестве ссылки как изложенные полностью.

Если не указано особо, все части и проценты, указанные в настоящем описании, представляют собой проценты по массе, исходя из общей массы описываемой релевантной таблетки для рассасывания, растворяющейся в ротовой полости.

Если не указано иное в контексте настоящего изобретения, единственное число включает один или несколько из модифицированных компонентов.

Настоящее изобретение может содержать, состоять из, или по существу состоять из компонентов, изложенных ниже, если не указано иное.

Как описано выше, композиции по настоящему изобретению содержат основной гранулярный компонент, а также экстрагранулярный компонент.

Применение «основных гранулярных» составов является общепринятым в твердых лекарственных формах, таких как таблетки или прессованные таблетки для рассасывания. Обычно основную грануляционную смесь получают для улучшения перерабатываемости твердой лекарственной формы и для снижения истирания во время транспортировки и погрузки. В отсутствие основного гранулярного компонента таблетки или таблетки для рассасывания, где используют высокие уровни непрямых прессуемых разбавителей, может быть трудным обрабатывать или приводить к получению продукта с высокой истираемостью. В характерной никотинсодержащей таблетке для рассасывания, такой как таблетка для рассасывания COMMIT, наполнители или разбавители (здесь и далее обобщенно называемые «разбавители») и модификаторы растворения или связующие агенты (здесь и далее обобщенно называемые «модификаторами растворения») в основном гранулируют вместе, наряду с буферными агентами для получения основных гранул. Активные агенты, и другие необязательные эксципиенты и вкусоароматические добавки, после этого смешивают с основными гранулами, перед прессованием, и формируют «экстрагранулярный» компонент этих традиционных составов таблеток для рассасывания.

Напротив, однако, в композициях по настоящему изобретению основные гранулы содержат по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один модификатор растворения и по меньшей мере один буферный агент. Основные гранулы затем объединяют с действующим веществом никотином, дополнительным щелочным буферным агентом и, необязательно, веществами, корригирующими вкус и запах, вкусоароматическими добавками, подсластителями, хелатирующими агентами, антиоксидантами или консервантами, веществами, способствующими технологической обработке, такими как скользящие или смазывающие вещества, или красителями.

Используемый в контексте настоящего изобретения термин «действующее вещество никотин» относится к одному или несколькми соединениям, выбранным из никотина; производных никотина, таких как соли никотина и никотиновые комплексы; экстракту табака или листьям; любым соединениям или композициям, которые оказывают сходное с никотином физиологическое действие, например лобелин; и их смесям. Целый ряд веществ с активным никотином хорошо известен из уровня техники, и они являются коммерчески доступными. Подходящие действующие вещества с никотином для применения в настоящем изобретении включают, но не только, никотина монотартрат, никотина битартрат, никотина гидрохлорид, никотина дигидрохлорид, никотина сульфат, никотин-цинк-хлорид моногидрат, никотин салицилат, никотиновое масло, комплекс никотина с циклодекстрином, полимерные смолы, такие как никотин полакрилекс, и их смеси. Действующее вещество никотин может быть использовано в одной или нескольких различных физических формах, хорошо известных из уровня техники, включая формы свободного основания, инкапсулированные формы, ионизированные формы и формы, высушенные распылением. В одном варианте осуществления действующее вещество с никотином представляет собой никотин полакрилекс.

В одном варианте осуществления никотин полакрилекс присутствует в количестве примерно от 1 мг никотинового основания на лекарственную форму. Процентное содержание никотин полакрилекса на лекарственную форму составляет примерно от 2% примерно до 20% от общей массы лекарственной формы.

Важно то, что в настоящем изобретении и действующее вещество с никотином, и противоионы из щелочного буферного агента существуют в экстрагранулярном пространстве в композициях по настоящему изобретению. В тех случаях, когда действующее вещество с никотином представляет собой полимерную смолу, такую как никотин полакрилекс, никотин образует ионный комплекс с полакрилексом, который является стабильным и нерастворим в воде. При введении высвобождение никотина из комплекса полимерной смолы происходит посредством процесса ионного обмена с противоионами, которые также становятся доступными посредством растворения в ротовой полости. В результате это приводит к высвобождению свободного никотина из нерастворимых в воде смол, который затем легко абсорбируется через слизистую ротовой полости. В традиционном составе для рассасывания более чем двойное количество буферных агентов по настоящему изобретению включено только в основную гранулу. При дезинтеграции никотин остается связанным с полакрилексом, поскольку нет достаточных катионов в слюне для обмена и высвобождения никотина из этого компекса. Таким образом, никотин в этих традиционных таблетках для рассасывания является недоступным, пока не растворятся основные гранулы и высвободят буфер (противоионы) в ротовую полость. Поскольку буферные агенты гранулируют со связующими модификаторами растворения, высвобождение буферных агентов в некоторой степени замедлено. При высвобождении буфер сначала замещается никотином, а затем должен повысить рН ротовой полости для того, чтобы вызвать абсорбцию никотина через ткань слизистой оболочки. В результате происходит задержка до абсорбции никотина из этих традиционных таблеток для рассасывания.

Путем включения буферных агентов, как в основные гранулы, так и вне основных гранул, было обнаружено, что более низкие уровни буферных агентов необходимы для достижения оптимального и благоприятного рН в ротовой полости и более быстрой абсорбции никотина. В настоящем изобретении никотин сразу же освобождается от комплекса никотин полакрилекс за счет присутствия противоионов, доступных в экстрагранулярном буферном агенте при дезинтеграции. Таким образом, весь буферный агент, позже высвобождаемый из основных гранул, доступен для повышения рН ротовой полости и направления абсорбции никотина через ткани слизистой оболочки. То есть, следовательно, важно, чтобы модификаторы растворения не присутствовали в экстрагранулярной части композиции, поскольку это может замедлить повышение рН ротовой полости, путем замедления растворения экстрагранулярной части композиции.

На Фигуре 2 изображено повышение рН, достигаемое композициями по настоящему изобретению (Пример 1) по сравнению с таблетками для рассасывания, в которых буферные агенты полностью включены в основную грануляционную смесь (Примеры 2 и 5). В частности, в тех случаях, когда используют сходные низкие уровни буферов (Пример 1 в сравнении с Примером 6), действительно достигался более высокий максимум рН, где буферный агент присутствует и в основной грануле, и вне основной гранулы, а не только в основной грануле. Кроме того, на Фигуре 2 изображено, что существенное уменьшение буферных агентов является достаточным для достижения оптимального рН для направления абсорбции, когда буфер находится и в основных гранулах, и вне основных гранул (Пример 2 в сравнении с Примером 1).

Щелочные буферные агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, фосфат калия, карбонат калия и бикарбонат калия, но не ограничиваются ими. В одном варианте осуществления буферные агенты выбраны из бикарбоната калия, карбоната натрия и их смесей. Буферные агенты включены в основные гранулы, а также включены в экстрагранулярное пространство между указанными основными гранулами. Суммарное количество буфера, присутствующее в композициях по настоящему изобретению, составляет примерно от 5 мг примерно до 20 мг. В одном варианте осуществления суммарное количество буфера, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, составляет примерно от 8 мг примерно до 12 мг. В одном варианте осуществления соотношение никотин полакрилекса к общему количеству буфера составляет примерно от 3:1 примерно до 1:3 от общей массы.

Как указано выше, щелочные буферные агенты включены и в основные гранулы (интрагранулярно), и в экстрагранулярное пространство между указанными основными гранулами (экстрагранулярно). В основном количество буферного агента, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, выраженное как соотношение интрагранулярного буферного агента к экстрагранулярному буферному агенту, составляет примерно от 5:1 примерно до 1:5. В одном варианте осуществления соотношение интрагранулярного буферного агента к экстрагранулярному буферному агенту составляет примерно 1:1.

Основные гранулы для применения в композициях по настоящему изобретению получены посредством процесса влажной или сухой грануляции, который был бы очевиден специалисту в данной области.

В одном варианте осуществления используют технологию влажной грануляции, где по меньшей мере один модификатор растворения и по меньшей мере один буферный агент предварительно перемешаны. Предварительно перемешанную смесь и по меньшей мере один наполнитель объединяют и увлажняют очищенной водой. Эту смесь затем подают в экструдер, где ее прессуют и формируют гранулы. Полученный в результате гранулят сушат, используя любой способ, известный из уровня техники, такой как сушка в псевдоожиженном слое. Основные гранулы затем просеивают для получения подходящего размера частиц, обычно 75 мкм, 200 меш. Основные гранулы затем смешивают с действующим веществом с никотином, по меньшей мере одним буферным агентом, вкусоароматическими добавками и подсластителями. При перемешивании и просеивании этой смеси в эту смесь добавляют смазывающее или скользящее вещество. Эту конечную смесь затем прессуют в соответствующие таблетки для рассасывания.

Удельная масса таблеток для рассасывания по настоящему изобретению составляет примерно от 100 мг примерно до 500 мг общей массы на таблетку для рассасывания. В одном варианте осуществления удельная масса таблеток для рассасывания по настоящему изобретению составляет примерно одну четвертую от массы обычных таблеток для рассасывания, таких как таблетки для рассасывания COMMIT® (общая удельная масса 1,2 грамма). В одном варианте осуществления общая масса таблеток для рассасывания по настоящему изобретению составляет от 200 мг до 300 мг на таблетку для рассасывания.

Наполнители, подходящие для использования в основных гранулах по настоящему изобретению, включают, но не только, малтитол, мальтозу, фруктозу, глюкозу, трегалозу, сорбитол, сахарозу, сахар, маннитол, ксилитол, изомальт, декстрозу, мальтодекстрин, декстраты, декстрин, эритритол, лактитол, полидекстрозу и их смеси. В одном варианте осуществления наполнителем является маннитол. В одном варианте осуществления маннитол присутствует примерно от 100 мг примерно до 300 мг на таблетку для рассасывания, в другом варианте осуществления примерно от 150 мг примерно до 200 мг на таблетку для рассасывания.

Модификаторы растворения, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, но не только, акациевую камедь, агар, альгиновую кислоту или ее соли, карбомер, карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан, целлюлозу, хитозан, коповидон, циклодекстрины, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, инулин, метилцеллюлозу, пектин, поликарбофил или его соли, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, пуллулан, крахмал, трагакант, трегалозу, ксантановую камедь и их смеси. В одном варианте осуществления модификаторы растворения, включенные в композиции по настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты или ее солей, поликарбофила или его солей, ксантановой камеди и их смесей. В одном варианте осуществления альгинат натрия, поликарбофил кальция и ксантановая камедь включены в основные гранулы по настоящему изобретению. Количество модификатора растворения, присутствующего в основных гранулах по настоящему изобретению, составляет примерно от 10 мг примерно до 30 мг на таблетку для рассасывания, в другом варианте осуществления примерно от 15 мг примерно до 25 мг на таблетку для рассасывания.

Необязательные эксципиенты также могут быть включены в композиции по настоящему изобретению. Эти необязательные эксципиенты могут включають вещества, корригирующие вкус и запах.

Вещества, корригирующе вкус и запах, подходящие для включения в экстрагранулярное пространство, в соответствии с настоящим изобретением, включают усиленные подсластители и/или вкусоароматические вещества. Подходящие усиленные подсластители включают, но не только, аспартат, ацесульфам К, цикламат и его соли, глицирризин и его соли, неогесперидин, сукралозу, сахарин и его соли, тауматин и их смеси. Подходящие вкусоароматические вещества включают, но не только, ментол, мяту перечную, винтегрин, сладкую мяту, мяту, ванилин, шоколад, кофе, корицу, гвоздику, табак и цитрусовые и фруктовые ароматизаторы и их смеси. В тех случаях, когда присутствуют, вещества, корригирующие вкус и запах, находятся в количестве примерно от 1 мг примерно до 50 мг на таблетку для рассасывания.

Дополнительные необязательные эксципиенты также могут быть включены в композиции по настоящему изобретению, например вспомогательные вещества для обработки и стабилизации. Вспомогательные вещества для обработки и стабилизации включают, но не только, хелатирующие агенты, антиоксиданты или консерванты, скользящие или смазывающие вещества, или красители. Антиоксиданты/консерванты, подходящие для применения в настоящем изобретении, могут включать бензоат натрия, бутил-гидрокси толуол и токоферол и его соли. Скользящие/смазывающие вещества, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, но не только, тальк, кукурузный крахмал, стеариновую кислоту, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, коллоидный диоксид кремния, стерарилфумарат натрия, стеарат магния, растительные и минеральные масла и их смеси. В одном варианте осуществления смазывающим веществом является стеарат магния. Подходящие красители для применения в настоящем изобретении включают любые пигменты, красители, лаки или природные пищевые красители, которые подходят для пищевых и лекарственных применений, например красители и лаки FD&C. В тех случаях, когда вспомогательные вещества для обработки и стабилизации включены в экстрагранулярную часть, в соответствии с настоящим изобретением, общее количество таких вспомогательных веществ составляет примерно от 1 мг примерно до 25 мг на таблетку для рассасывания.

Таблетки для рассасывания по настоящему изобретению применяют в качестве замены табака, и в качестве средств для уменьшения или прекращения использования табака. Композиции могут быть использованы в качестве полной или частичной замены табака, и могут быть использованы одновременно с табаком как часть плановой программы снижения употребления табака, например, во время уменьшения использования табака для полного прекращения употребления табака. Пациент может употреблять таблетку для рассасывания по настоящему изобретению с установленными интервалами на протяжении дня как часть схемы прекращения курения. Альтернативно, пациент может употреблять таблетку для рассасывания по настоящему изобретению периодически в ответ на острую тягу к никотину. В одном варианте осуществления пациент может употреблять таблетку для рассасывания по настоящему изобретению как с предварительно установленными интервалами, так и периодически на протяжении дня для облегчения тяги.

Таблетки для рассасывания по настоящему изобретению предназначены для доставки того же количества никотина индивидууму, что и традиционные таблетки для рассасывания или жевательные изделия для NRT. Однако таблетки для рассасывания по настоящему изобретению меньше, чем традиционные таблетки для рассасывания, и растворяются быстрее при введении в ротовую полость пациента. В одном варианте осуществления время растворения in vivo таблетки для рассасывания по настоящему изобретению находится в интервале примерно от 5 минут примерно до 25 минут и в среднем время растворения in vivo примерно в 10 раз быстрее, чем время растворения традиционных таблеток для рассасывания. В другом варианте осуществления время растворения in vivo таблеток для рассасывания по настоящему изобретению составляет примерно менее 15 минут. Это укороченное время задержки во рту в результате приводит к улучшению соблюдения пациентом режима лечения, т.е. пациент с большей вероятностью полностью рассосет таблетку и, следовательно, получит максимум пользы.

На Фигуре 3 показана биоэквивалентность состава по настоящему изобретению по сравнению с составом традиционной таблетки для рассасывания. Степень (Cmax) и общее воздействие (AUC) никотина, доставленного в соответствии с настоящим изобретением, такие же, как при доставке традиционной таблеткой для рассасывания.

Настоящее изобретение также относится к способам снижения употребления табака, предусматривающим введение композиции по настоящему изобретению человеку, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения симптомов отмены, предусматривающему введения композиций по настоящему изобретению человеку, нуждающемуся в таком облегчении. «Нуждающийся» предполагает желание человека уменьшить употребление табака или симптомы отмены никотина, соответственно. «Уменьшение» симптомов отмены никотина или употребления табака включает устранение симптомов отмены никотина или употребления табака.

Примеры

Без дополнительного исследования считается, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, использовать настоящее изобретение в полном объеме. Следующие примеры, следовательно, составлены лишь как иллюстрирующие, а не ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры 1, 3 и 4 иллюстрируют составы по настоящему изобретению, Примеры 2 и 5 представлены для целей сравнения. В Примере 2 представлена композиция традиционной таблетки для рассасывания, в которой все буферные агенты находятся в основных гранулах. В Примере 5 представлен состав таблетки для рассасывания, в которой все буферные агенты находятся в основных гранулах, но в которой общие количества бикарбоната калия и карбоната натрия сравнимы с таковыми, представленными в Примерах 1, 3 и 4 в соответствии с настоящим изобретением.

Примеры 1-5 получены следующим образом: (1) основные гранулы получают сначала влажной грануляцией перечисленных ингредиентов, а затем впоследствии высушивают, (2) основные гранулы затем смешивают с оставшимися ингредиентами, и (3) объединенную смесь прессуют в таблетки для рассасывания общей массы 250 мг.

Таблица 1 Составы по настоящему изобретению и сравнительные примеры   Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Основные гранулы 187,33 1158,57 198,44 201,22 424,22 Маннитол 165,79 1025,34 175,62 178,08 375,43 Бикарбонат натрия 0,45 2,80 0,48 0,48 1,02 Карбонат натрия 3,67 22,75 3,89 3,94 8,31 Альгинат натрия 10,30 63,70 10,91 11,07 23,33 Поликарбофил кальция 5,13 31,73 5,44 5,51 11,62 Ксантановая камедь 1,99 12,25 2,10 2,13 4,5 Никотин полакрилекс 22,22 22,22 11,11 8,33 22,22 Карбонат натрия 4,63   4,63 4,63   Бикарбонат калия 0,58   0,58 0,58   Аспартам   6,00       Ацесульфам K 1,50   1,50 1,50 1,50 Ароматизатор 31,25 1,20 31,25 31,25 31,25 Стеарат магния 2,50 12,00 2,50 2,50 2,50 Общая масса в мг 250 1200 250 250 482

Анализ биоэквивалентности состава Примера 1 по настоящему изобретению по сравнению с традиционной сравнительной таблеткой для рассасывания Примера 2 представлен в следующей таблице:

Таблица 2 Анализ биоэквивалентности Примера 1 и Примера 2   Пример 1 Пример 2 % среднее соотношение Доверительный интервал (90%) Cmax 7,23 7,58 95,4 87,4-104,0 AUC(0-t) 24,40 25,64 95,2 89,5-101,2 AUC(o-inf) 28,69 30,21 94,9 89,0-101,2

Таблетки для рассасывания составов Примера 1 и 2 были выданы 28 пациентам. Время растворения in vivo (время, которое требовалось пациентам для употребления и растворения таблеток для рассасывания в полости рта) регистрировали после сообщений пациентов и проверки медицинским работником, для подтверждения отсутствия остатков или частиц в ротовой полости. Данные, представленные в следующей таблице, указывают на то, что более быстрое растворение достигается меньшими составами по настоящему изобретению.

Таблица 3 Время растворения таблеток для рассасывания Примера 1 по сравнению с Примером 2 Время растворения in vivo (в минутах) № пациента Пример 1 Пример 2 Разница 1 8,8     2 10,4 20,8 10,4 3 14,1 18,6 4,5 4 13,9 18,9 5 5 12,7 16 3,3 6   14   7 5,6 13,8 8,2 8 8,3     9 11 22,8 11,8 10 7 16,6 9,6 11 13,1 30,6 17,5 12 11,2 16,9 5,7 13 7,7 16,8 9,1 14 8,2 16 7,8 15 10,8 19,8 9 16 13,1 23,2 10,1 17 8,2 18,6 10,4 18   7,7   19 17,4 18,4 1 20 17,3 22 4,7 21 25,7 38,8 13,1 22 12,9 22,9 10 23 19,3 45,6 26,3 24 12,1 13,8 1,7 25 13 26,5 13,5 26 9,6 16,5 6,9 27 15,7 30,7 15 28 20,2 26,1 5,9 Среднее 12,59 21,25 9,19

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается никотиновых композиций для рассасывания, содержащих сниженные уровни буферных агентов по сравнению с традиционными никотиновыми таблетками для рассасывания. Композиция пероральной таблетки для рассасывания содержит а) основной гранулярный компонент, содержащий: по меньшей мере один щелочной буферный агент; по меньшей мере один модификатор растворения; и по меньшей мере один наполнитель; b) действующее вещество никотин; и с) по меньшей мере один щелочной буферный агент. Композиции обеспечивают оптимальный рН в полости рта и вызывают абсорбцию никотина в меньшей более удобной лекарственной форме. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 пр., 3 табл., 3 ил.

1. Композиция пероральной таблетки для рассасывания, содержащая:
a) основной гранулярный компонент, содержащий: по меньшей мере один щелочной буферный агент; по меньшей мере один модификатор растворения; и по меньшей мере один наполнитель;
b) действующее вещество никотин; и
c) по меньшей мере один щелочной буферный агент.

2. Композиция по п.1, в которой основные гранулы получают путем влажной или сухой грануляции.

3. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере один модификатор растворения выбран из группы, состоящей из акациевой камеди, агара, альгиновой кислоты или ее соли, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы, каррагенана, целлюлозы, хитозана, коповидона, циклодекстринов, этилцеллюлозы, желатина, гуаровой камеди, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, инулина, метилцеллюлозы, пектина, поликарбофила или его соли, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поливинилового спирта, пуллулана, крахмала, трагаканта, трегалозы, ксантановой камеди и их смесей.

4. Композиция по п.3, в которой по меньшей мере один модификатор растворения выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты или ее соли, поликарбофила или ее соли, ксантановой камеди и их смесей.

5. Композиция по п.4, в которой по меньшей мере один модификатор растворения выбран из группы, состоящей из альгината натрия, поликарбофила, ксантановой камеди и их смесей.

6. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере один модификатор растворения представляет собой ксантановую камедь.

7. Композиция по п.1 в виде пероральной таблетки для рассасывания, в которой действующее вещество никотин представляет собой никотин полакрилекс.

8. Композиция по п.1 в виде пероральной таблетки для рассасывания, в которой наполнитель представляет собой маннитол.

9. Композиция по п.1 в виде пероральной таблетки для рассасывания, в которой щелочные буферные агенты выбраны из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, фосфата калия, карбоната калия и бикарбоната калия, и их смесей.

10. Композиция по п.1 в виде пероральной таблетки для рассасывания, дополнительно содержащая по меньшей мере один необязательный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из веществ, корригирующих вкус и запах, подсластителей, вкусо-ароматических добавок, хелатирующих агентов, антиоксидантов, скользящих веществ или красителей.

11. Композиция по п.1 в виде пероральной таблетки для рассасывания, где удельная масса пероральной таблетки для рассасывания составляет примерно от 100 мг примерно до 500 мг.

12. Композиция по п.11 в виде пероральной таблетки для рассасывания, где пероральная таблетка для рассасывания растворяется менее чем через 15 мин при введении в ротовую полость.

13. Композиция для рассасывания, содержащая никотин, с улучшенным соблюдением пациентом режима лечения, полученная способом:
a) грануляции по меньшей мере одного щелочного буферного агента, по меньшей мере одного модификатора растворения и по меньшей мере одного наполнителя в основную грануляционную смесь,
b) смешивания указанной основной грануляционной смеси с действующим веществом никотином и щелочным буферным агентом; и
c) прямого прессования указанной смеси в пероральные лекарственные формы для рассасывания.

14. Композиция по п.13, в которой удельная масса пероральной лекарственной формы для рассасывания составляет примерно от 100 мг примерно до 500 мг.

15. Композиция по п.14, в которой удельная масса пероральной лекарственной формы для рассасывания составляет от 250 мг.

16. Композиция по п.14, где пероральная лекарственная форма для рассасывания растворяется менее чем через 15 мин после введения в ротовую полость.

17. Композиция по п.12, дополнительно содержащая по меньшей мере один необязательный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из веществ, корригирующих вкус и запах, подсластителей, вкусо-ароматических добавок, хелатирующих агентов, антиоксидантов, скользящих веществ или красителей.

18. Композиция для рассасывания, содержащая никотин, которая обеспечивает повышенный максимум рН в ротовой полости и быструю абсорбцию никотина, полученная способом:
a) грануляции по меньшей мере одного щелочного буферного агента, по меньшей мере одного модификатора растворения и по меньшей мере одного наполнителя в основную грануляционную смесь,
b) перемешивания указанной основной грануляционной смеси с действующим веществом никотином и щелочным буферным агентом; и
с) прямого прессования указанной смеси в пероральную композицию для рассасывания.