ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к прессованной никотиновой пастилке и способу изготовления прессованной никотиновой пастилки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для перорального введения никотина пользователям применялись различные виды средств доставки. Такие средства доставки включают пакеты, жевательную резинку и пастилки. Общие ожидания потребителей заключаются в том, что облегчение тяги к никотину достигается в нужное время, но при этом они все еще испытывают удовольствие во время введения никотина.
Однако в технической области серьезной проблемой является определение того, что на самом деле хотят потребители касательно потребительского опыта. Что важно в отношении действия никотина в отношении тяги и какие важные параметры в отношении вкуса и потребителя средств доставки и, что еще более важно, каковы наиболее приемлемые компромиссы между различными цепочками реакций и опыта во время использования средства доставки.
Эти компромиссы были постоянной проблемой для соответствующей отрасли в течение многих лет.
В настоящем изобретении рассмотрены проблемы и компромиссы, в частности, связанные с ожиданиями пользователей в отношении средств доставки никотина по сравнению с тем, что пользователь может испытать, например, при курении сигареты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к водорастворимой прессованной никотиновой пастилке для перорального применения, содержащей первый модуль и второй модуль,
первый и второй модули соединены обжатием,
причем первый модуль представляет собой модуль для рассасывания, содержащий, по меньшей мере, один сахарный спирт и
второй модуль представляет собой FDT-модуль, содержащий, по меньшей мере, один сахарный спирт и никотин.
В данном контексте модуль определяется как множество спрессованных частиц. Типовой реализацией такой пастилки может быть, например, пастилка, состоящая из двух модулей, первого и второго модуля, где каждый модуль представляет собой слой пастилки. Другими словами, таким примером может быть двухслойная пастилка. В объеме изобретения может применяться и другое количество модулей.
Следует отметить, что модуль понимается в данном контексте как модуль, позволяющий и облегчающий предполагаемый эффект, т.е. эффективную доставку или введение никотина, и в то же время обеспечивающий предполагаемую маскировку. Это накладывает некоторые структурные ограничения на модули в том смысле, что модули должны быть достаточно большими, чтобы иметь возможность доставлять не только никотин, но и желаемые маскирующие соединения и в нужное время.
Таким образом, модуль в настоящем контексте, в предпочтительном варианте осуществления, охватывает совокупность спрессованных частиц, весящих, по меньшей мере, 10% от массы пастилки. Другими словами, модуль не предназначен для обозначения отдельных частиц, как это обычно понимается в области таблетирования.
Что касается первого модуля, представляющего собой пастилку, то пастилка является хорошо известным термином в отношении лекарственных таблеток, предназначенных для медленного растворения или распада во рту, обычно для высвобождения активного ингредиента. Известны пастилки с различными активными ингредиентами, например никотиновые пастилки и пастилки для временного прекращения, например, кашля, смазывания и успокоения раздраженных тканей горла (обычно из-за боли в горле).
Второй модуль сконструирован и представлен как модуль, который сам по себе характеризуется тем, что является FDT, т.е. модулем, имеющим характеристики так называемой таблетки для рассасывания. Таблетки для рассасывания обычно демонстрируют быстрый распад, обычно менее 60 секунд после помещения их в рот или даже быстрее, например, 30 секунд после помещения их в рот.
Идея объединения двух структурно различных модулей, один из которых содержит никотин, позволяет создать пастилку, доставляющую никотин, в котором маскировка вкуса и удовольствие сочетаются с впечатляющим эффектом для пользователя.
Второй модуль обычно предназначен для распада менее чем за 60 секунд при пероральном введении в виде многомодульной пастилки.
Однако удивительно, что желаемый эффект достигается за счет маскирования первым модулем, но в то же время поддержанием концентрации никотина в FDT ниже определенного уровня. Желаемый эффект может, например, включать облегчение тяги к никотину, вкус и/или удовольствие, воспринимаемые пользователем.
Таблетки для рассасывания представляют собой идеальный способ дать потребителю никотина быструю дозу/выброс никотина, дающую быстрый эффект. Однако это быстрое облегчение тяги не полностью покрывает удовольствие, часто связанное с желаемым удовольствием для потребителя никотина. Кроме того, нежелательные побочные эффекты могут возникать в случае слишком высокой нагрузки никотина, доставляемой слишком быстро.
Таким образом, длительное ощущение удовольствия может быть получено путем объединения ощущения быстрого облегчения тяги с ощущением второй фазы в одной пастилке.
Сжатие/слияние двух таких разных композиций в единую многомодульную пастилку не обязательно может быть тривиальным, поскольку изобретение требует определенной конструкции для получения желаемого эффекта.
Изобретение, среди многих преимуществ, выигрывает от интуитивного и несложного использования никотина по сравнению со средствами доставки предшествующего уровня техники.
Время для потребителя может быть легко сокращено примерно до 5 минут, т.е. аналогично курению сигареты. Горький вкус никотина может быть уменьшен.
Дополнительным преимуществом изобретения может быть то, что достигается неожиданно эффективное облегчение тяги. Благодаря второму модулю, представляющему собой FDT-модуль, содержащий, по меньшей мере, один сахарный спирт и никотин, пастилка по изобретению способствует быстрому действию никотина, но в то же время было показано, что она обеспечивает устойчивое облегчение тяги, что является очень эффективным. Наличие очень эффективного облегчения тяги может дополнительно обеспечить снижение необходимой дозы никотина в таблетке без ущерба для конечного эффекта. Более низкая доза никотина может, в свою очередь, привести к снижению производственных затрат, поскольку никотин может быть относительно дорогим, а также может помочь пользователям, которые хотят снизить потребление никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль обеспечивает подходящую долговременную маскировку никотина, и в то же время второй модуль обеспечивает очень быстрое высвобождение никотина в концентрации, предпочтительно ниже определенного уровня, тем самым обеспечивая то, что начальное жжение замаскировано наилучшим возможным способом.
Использование модуля FDT в пастилке, применяемой в качестве носителя для высвобождения никотина, дополнительно облегчает изготовление надежных таблеток, обеспечивая пролонгированное высвобождение маскирующих соединений и в то же время пролонгируя вызываемое слюноотделение во время использования таблетки.
В предпочтительном варианте осуществления, второй модуль содержит никотин в количестве менее 5% масс. второго модуля, например, менее 3% масс. второго модуля, например, менее 2% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит никотин в количестве 0,2-5% масс. второго модуля, например, 0,3-3% масс. второго модуля, например, 0,5-2% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,2% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,3% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,5% масс. второго модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, масса вторых модулей составляет от 50 до 250 мг, например, от 75 до 150 мг.
В данном контексте, изобретение представляет привлекательную двухфазную доставку маскировки, даже если доставка никотина является «однофазной».
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит никотин в количестве не более 5% масс. модуля и, по меньшей мере, 0,2 мг никотина масс. модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит, по меньшей мере, 0,2 мг никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит от 0,2 до 5,0 мг никотина, например, от 0,5 до 4,0 мг никотина, например, от 1,0 до 3,0 мг никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,5 мг, например, по меньшей мере, 1,0 мг, например, по меньшей мере, 2,0 мг.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит никотин в количестве от 0,5 до 8,0 мг, например, от 1,0 до 6,0 мг, например, от 2,0 до 4,0 мг.
В одном варианте осуществления никотин второго модуля выбран из группы, состоящей из соли никотина, свободного основания никотина, никотина, связанного с ионообменником, таким как ионообменная смола, такая как смола полакрилекс никотина, комплекс включения никотина или никотин в любой нековалентной связи; никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с целлюлозой, такой как микрокристаллическая целлюлоза или крахмальные микросферы, и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит соль никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин второго модуля представляет собой соль никотина.
В варианте осуществления изобретения, соль никотина выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина (например, гидрохлорида никотина и дигидрохлорида никотина), цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина, перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, хлорида никотина и цинка, сульфата никотина, тозилата никотина и гидратов никотина (например, моногидрата хлорида никотина и цинка).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит битартрат никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин второго модуля представляет собой битартрат никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин представляет собой битартрат никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит свободное основание никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, никотин второго модуля представляет собой свободное основание никотина.
Никотин в виде свободного основания включает никотин, смешанный с сахарными спиртами, модифицированным карбонатом кальция, водорастворимыми волокнами, ионообменной смолой и их комбинациями. Никотин, связанный с модифицированным карбонатом кальция, описан в международной патентной заявке WO 2010/121619, включенной в настоящий документ посредством ссылки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит никотин.
В одном варианте осуществления, никотин первого модуля выбран из группы, состоящей из соли никотина, свободного основания никотина, никотина, связанного с ионообменником, таким как ионообменная смола, такая как смола полакрилекс никотина, комплекс включения никотина или никотин в любой нековалентной связи; никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с целлюлозой, такой как микрокристаллическая целлюлоза или крахмальные микросферы, и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит никотин, связанный с ионообменной смолой.
В варианте осуществления изобретения, никотин первого модуля представляет собой никотин, связанный с ионообменной смолой.
В предпочтительном варианте осуществления первый модуль содержит смолу полакрилекс никотина (NPR).
В варианте осуществления, никотин первого модуля представляет собой смолу полакрилекс никотина (NPR).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, никотин в первом модуле поглощается средней слизистой оболочкой медленнее, чем никотин во втором модуле.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит соль никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин первого модуля представляет собой соль никотина.
В варианте осуществления изобретения, соль никотина выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина (например, гидрохлорида никотина и дигидрохлорида никотина), цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина, перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, хлорида никотина и цинка, сульфата никотина, тозилата никотина и гидратов никотина (например, моногидрата хлорида никотина и цинка).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит битартрат никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин первого модуля представляет собой битартрат никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль не содержит никотин.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления, и когда пастилка состоит из первого и второго модулей, второй модуль содержит никотин.
В варианте осуществления изобретения, никотин содержится во втором модуле. Таким образом, первый модуль и любые дополнительные модули, если таковые имеются, не содержат никотин.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит соль никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин в пастилке представляет собой соль никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит битартрат никотина.
В варианте осуществления изобретения, никотин в пастилке представляет собой битартрат никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит свободную основу никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, никотин в пастилке представляет собой свободное основание никотина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит разрыхлитель.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит разрыхлитель в количестве от 0,5% до 25% масс. второго модуля.
Разрыхлитель в данном контексте относится к соединениям, отличным от сахарных спиртов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, разрыхлитель выбирают из крахмала, прежелатинизированного крахмала, модифицированного крахмала (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, крахмалгликолят натрия и производные крахмала), целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, альгинатов, ионообменной смолы и суперразрыхлителей, такие как поперечно-сшитая целлюлоза (такая как натрийкарбоксиметилцеллюлоза), поперечно-сшитый поливинилпирролидон (ПВП), поперечно-сшитый крахмал, поперечно-сшитая альгиновая кислота, природные суперразрыхлители, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC) и силикат кальция и их комбинации.
В варианте осуществления изобретения, разрыхлитель включает поперечно-сшитый поливинилпирролидон.
В варианте осуществления изобретения, разрыхлитель представляет собой поперечно-сшитый поливинилпирролидон.
Преимущество использования поперечно-сшитого поливинилпирролидона, также известного как кросповидон, в качестве разрыхлителя может состоять в том, что он уменьшает зависимость времени распада от силы сжатия, обеспечивая при этом довольно короткое время распада. Кроме того, за счет большей независимости от силы сжатия обеспечивается меньшая вариация между вторыми модулями разных пастилок из-за различий в силе сжатия.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 50% масс. поперечно-сшитого поливинилпирролидона имеют размер частиц менее 50 микрометров.
Это соответствует товарным сортам Kollidon CL-F и CL-SF, доступным от BASF.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 25% масс. поперечно-сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 15 микрометров.
Это соответствует товарному сорту Kollidon CL-SF, доступному от BASF.
Преимуществом вышеприведенного варианта использования поперечно-сшитого поливинилпирролидона с меньшим размером частиц является то, что обеспечивается более короткое время распада, например, за счет большей относительной поверхности частиц разрыхлителя.
В предпочтительном варианте изобретения, разрыхлитель содержит крахмал.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, разрыхлитель включает низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, разрыхлитель включает суперразрыхлители, при этом количество суперразрыхлителя составляет от 2 до 13% масс. второго модуля, например, от 5 до 12% масс. второго модуля.
В предпочтительном варианте изобретения, суперразрыхлители включают поперечно-сшитые полимеры.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, суперразрыхлители выбраны из группы кроскармеллозы натрия, кросповидона и крахмалгликолята натрия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, разрыхлитель включает поперечно-сшитый поливинилпирролидон.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 50% масс. поперечно-сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 50 микрометров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 25% масс. поперечно-сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 15 микрометров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит разрыхлитель и сахарный спирт.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит
никотин в количестве от 0,2 мг до 5 мг,
сахарный спирт в количестве от 40 мг до 250 мг и
разрыхлитель в количестве от 5 мг до 50 мг.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, средний размер частиц, применяемых для сжатия первого модуля, больше, чем средний размер частиц, применяемых для сжатия второго модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, средний размер частиц, применяемых для сжатия второго модуля, меньше 350 микрометров, например 250 микрометров, например 150 микрометров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, частицы, применяемые для прессования второго модуля, содержат частицы с размером частиц, по меньшей мере, 500 микрометров, например, по меньшей мере, 750 микрометров, например, по меньшей мере, 100 микрометров.
В варианте осуществления изобретения, частицы, применяемые для прессования второго модуля, содержат по меньшей мере, 10% масс. частиц с размером частиц по меньшей мере, 500 микрометров, например, по меньшей мере, 750 микрометров, например, по меньшей мере, 100 микрометров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль составляет по меньшей мере, 50% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 60% масс. пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль составляет от 50% до 90% масс. пастилки, например, от 50% до 90% масс. пастилки, например, от 60% до 90% масс. пастилки, например, от 70% до 90% масс. пастилки, например, от 70% до 80% масс. пастилки, например, от 80% до 90% масс. пастилки, например, от 65% до 75% масс. пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль составляет, по меньшей мере, 10% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 20% масс. пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит от 10% до 50% масс. пастилки, например, от 20% до 40% масс. пастилки, например, от 10% до 30% масс. пастилки, например, от 20% до 30% от массы пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль имеет площадь открытой поверхности, составляющую максимум 50% общей площади открытой поверхности пастилки, например, 40% общей площади открытой поверхности пастилки, например 30% общей площади открытой поверхности пастилки, например, 20% от общей открытой площади поверхности пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, максимальный общий объем пастилки составляет 0,7 см3, например 0,6 см3, например 0,5 см3, например 0,4 см3, например 0,3 см3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, максимальная общая масса пастилки составляет 1 грамм, например 0,9 грамма, например 0,75 грамма, например 0,5 грамма, например 0,4 грамма, например 0,3 грамма.
Преимуществом пастилок, имеющих объем ниже максимально заявленного объема, является возможность использования пастилки отдельно. Кроме того, она обеспечивает возможность самотитрования.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка имеет общий вес от 0,2 до 1 грамма, например, от 0,2 до 0,9 грамма, например, от 0,2 до 0,75 грамма, например, от 0,2 до 0,5 грамма.
Пастилки, имеющие объем ниже максимального заявленного объема, могут обеспечить пользователю желаемое время распада и время растворения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль объединяется путем сжатия с первым модулем с приложением минимальной силы сжатия, по меньшей мере, 10 кН, например, по меньшей мере, 15 кН, например, по меньшей мере, 20 кН, например, по меньшей мере, 25 кН, например, по меньшей мере, 30 кН.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль объединяется с первым модулем путем сжатия с приложением минимальной силы сжатия от 10 до 40 кН, например, от 15 до 40 кН, например, от 20 до 40 кН, например, от 25 до 40 кН, например, от 30 до 40 кН.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль объединяется с первым модулем путем сжатия с приложением минимальной силы сжатия от 10 до 40 кН, например от 15 до 35 кН, например от 20 до 30 кН.
Когда речь идет об усилии прессования, это относится к приложенной силе при использовании круглого пуансона диаметром 10,0 мм, если не указано иное. При использовании пуансонов других диаметров или форм, усилие прессования регулируется в соответствии с площадью пуансона для получения требуемого давления продавливания. Более высокое давление продавливания приводит к более высокому усилию прессования, и наоборот.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль и второй модуль представляют собой два слоя, объединенные путем сжатия.
Слои или модули пастилки могут быть сформированы многими различными способами в рамках объема изобретения. Как видно из вышесказанного, пастилка может быть круглой, овальной или окаймленной, например квадратной.
В варианте осуществления изобретения, пастилка состоит из первого модуля и второго модуля, где первый и второй модули представляют собой два слоя, объединенные при сжатии.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль, по меньшей мере, частично инкапсулирует первый модуль.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль инкапсулирует первый модуль.
Получение пастилки с первым модулем, инкапсулированным вторым модулем, может осуществляться путем нанесения прессуемого покрытия в качестве второго модуля вокруг первого модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве, по меньшей мере, 50% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 60% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 70% масс. пастилки.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 50 до 97% масс. пастилки, например, от 60 до 95% масс. пастилки, например, от 70 до 90% масс. пастилки.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 50 до 97% масс. пастилки, например, от 60 до 97% масс. пастилки, например, от 70 до 97% масс. пастилки.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве, по меньшей мере, 75% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 80% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 85% масс. пастилки.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 75 до 97% масс. пастилки, например, от 80 до 97% масс. пастилки, например, от 85 до 97% масс. пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из ксилита, мальтита, маннита, эритрита, изомальта, сорбита, лактита или любой их комбинации.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля выбран из группы, состоящей из ксилита, мальтита, маннита, эритрита, изомальта, сорбита, лактита или любой их комбинации.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт во втором модуле содержит маннит, эритрит или ксилит.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля содержит маннит.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля содержит эритрит.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля имеет растворимость в воде при измерении при 20 градусах Цельсия максимум 1000 г/л.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля имеет растворимость в воде при измерении при 20°С от 10 до 1000 г/л.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве, по меньшей мере, 50% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 60% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 70% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 50 до 97% масс. второго модуля, например, от 60 до 95% масс. второго модуля, например, от 70 до 90% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 50 до 97% масс. второго модуля, например, от 60 до 97% масс. второго модуля, например, от 70 до 97% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве, по меньшей мере, 75% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 80% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 85% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 75 до 97% масс. второго модуля, например, от 80 до 97% масс. второго модуля, например, от 85 до 97% масс. второго модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт второго модуля содержит не-DC (не прямого прессования) сахарный спирт.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт первого модуля содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из ксилита, мальтита, маннита, эритрита, изомальта, сорбита, лактита или любой их комбинации.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт первого модуля выбран из группы, состоящей из ксилита, мальтита, маннита, эритрита, изомальта, сорбита, лактита или любой их комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один сахарный спирт первого модуля выбран из группы, состоящей из маннита, эритрита, изомальта, сорбита или любой их комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве, по меньшей мере, 50% масс. от массы первого модуля, например, по меньшей мере, 60% масс. от массы второго модуля, например по меньшей мере, 70% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 50 до 97% масс. первого модуля, например, от 60 до 95% масс. первого модуля, например, от 70 до 90% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 50 до 97% масс. первого модуля, например, от 60 до 97% масс. первого модуля, например, от 70 до 97% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве по меньшей мере, 75% масс. от первого модуля, например, по меньшей мере, 80% масс. второго модуля, например по меньшей мере, 85%. масс. первого модуля, например по меньшей мере, 90% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт в количестве от 75 до 97% масс. первого модуля, например, от 80 до 97% масс. первого модуля, например, от 85 до 97% масс. первого модуля, например от 90 до 97% масс. первого модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка по существу не содержит моно- и дисахариды.
В варианте осуществления изобретения, пастилка не содержит сахар. Таким образом, в этом варианте осуществления, пастилка не содержит сахар.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит агент, регулирующий рН.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, выбран из карбонатов, включая монокарбонат, бикарбонат и сесквикарбонат, глицерин, фосфат, глицерофосфат, ацетат, гликонат или цитрат щелочного металла, аммоний, трис-буфер, аминокислоты и любую их комбинацию.
В варианте осуществления изобретения, также можно использовать инкапсулированный буфер, такой как Effersoda.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, выбран из карбоната натрия, бикарбоната натрия, фосфата калия, карбоната калия, бикарбоната калия и любой их комбинации.
Комбинации карбоната и бикарбоната могут быть особенно предпочтительными. Такой комбинацией может быть, например, буферная система карбонат натрия-бикарбонат натрия, например, карбонат натрия и бикарбонат натрия в массовом соотношении от 5:1 до 2,5:1, предпочтительно в массовом соотношении от 4,1:1 до 3,5:1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, включает или представляет собой карбонат натрия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит агент, регулирующий рН, в количестве по меньшей мере, 0,2% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 0,3% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 0,4% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 0,5% от массы пастилки.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит агент, регулирующий рН, в количестве от 0,2 до 7% масс. пастилки, например, от 0,2 до 6% масс. пастилки, например, от 0,2 до 5% масс. пастилки, например, от 0,3 до 4% масс. пастилки, например, от 0,4 до 3% масс. пастилки, например, от 0,5 до 2% масс. пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка не содержит агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит не более 0,5% масс. агента, регулирующего рН, например, не более 0,2% масс. агента, регулирующего рН, например, не более 0,1% масс. агента, регулирующего рН. Таким образом, в этом варианте осуществления пастилка может не содержать агент, регулирующий рН, или содержать агент, регулирующий рН, в количестве не более 0,5% масс. пастилки, например, не более 0,2% масс. пастилки, например не более 0,1% от массы пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит агент, регулирующий рН.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве по меньшей мере, 0,2% масс. первого модуля, например, по меньшей мере, 0,3% масс. первого модуля, например, по меньшей мере, 0,4% масс. первого модуля, например, по меньшей мере, 0,5% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве от 0,2 до 7% масс. первого модуля, например, от 0,2 до 6% масс. первого модуля, например, от 0,2 до 5% масс. первого модуля, например, от 0,3 до 4% масс. первого модуля, например, от 0,4 до 3% масс. первого модуля, например, от 0,5 до 2% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль не содержит агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит не более 0,5% масс. агента, регулирующего рН, например, не более 0,2% масс. агента, регулирующего рН, например, не более 0,1% масс. агента, регулирующего рН. Таким образом, в этом варианте осуществления, первый модуль может не содержать агент, регулирующий рН, или содержать агент, регулирующий рН, в количестве не более 0,5% от массы первого модуля, например, не более 0,2% от массы первого модуля. , например не более 0,1% масс. первого модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит агент, регулирующий рН.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве по меньшей мере, 0,2% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,3% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,4% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,5% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве от 0,2 до 7% масс. второго модуля, например, от 0,2 до 6% масс. второго модуля, например, от 0,2 до 5% масс. второго модуля, например, от 0,3 до 4% масс. второго модуля, например, от 0,4 до 3% масс. второго модуля, например, от 0,5 до 2% масс. второго модуля.
Агенты, регулирующие рН, такие как щелочные буферные агенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничены ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, фосфат калия, карбонат калия и бикарбонат калия. В одном варианте осуществления, буферные агенты выбраны из бикарбоната калия, карбоната натрия и их смесей. Агенты, регулирующие рН, например буферные агенты, могут быть включены в первый и/или второй модуль. Общее количество буфера, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, составляет от около 5 мг до около 20 мг. В одном варианте осуществления общее количество буфера, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 8 мг до примерно 12 мг. В одном варианте осуществления отношение никотина к общему количеству буфера составляет от примерно 3:1 до примерно 1:3 по общей массе.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве от 2,0 до 8,0% масс. второго модуля, например, от 2,7 до 5,7% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль не содержит агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит не более 0,5% масс. агента, регулирующего рН, например, не более 0,2% масс. агента, регулирующего рН, например, не более 0,1% масс. агента, регулирующего рН. Таким образом, в этом варианте осуществления второй модуль может не содержать агент, регулирующий рН, или содержать агент, регулирующий рН, в количестве не более 0,5% масс. второго модуля, например, не более 0,2% масс. второго модуля, например не более 0,1% масс. второго модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, представляет собой основной агент, регулирующий рН.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления агент, регулирующий рН, первого и/или второго модуля представляет собой основной агент, регулирующий рН.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, представляет собой буферный агент.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления, агент, регулирующий рН, первого и/или второго модуля представляет собой буферный агент.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, представляет собой основной буферный агент.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления, агент, регулирующий рН, первого и/или второго модуля представляет собой основной буферный агент.
В варианте осуществления изобретения, никотин и агент, регулирующий рН, содержатся в одном и том же модуле.
В варианте осуществления изобретения, никотин и агент, регулирующий рН, содержатся в противоположных модулях. В этом варианте осуществления, когда пастилка не имеет дополнительных модулей по отношению к первому и второму модулям, никотин и агент, регулирующий рН, могут быть включены в первый модуль и второй модуль, соответственно, или наоборот.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит никотин и агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, никотин и агент, регулирующий рН, содержатся в первом модуле. Таким образом, второй модуль не содержит никотин и агент, регулирующий рН.
Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть улучшенный вкус и ощущение во рту при сохранении желаемого высвобождения и поглощения никотина. Чтобы получить желаемое поглощение никотина, желательно, чтобы никотин высвобождался в слюну с относительно высоким pH. Однако агент, регулирующий рН, добавленный для получения такого высокого рН, может вызвать неприятный вкус и ощущение во рту, особенно если он расположен во втором модуле. Однако при наличии второго модуля без агента, регулирующего рН, и вместо этого, включении агента, регулирующего рН, в первый модуль можно получить приемлемый рН слюны, тем самым облегчая поглощение никотина, при этом давая потребителю желаемый вкус и ощущение во рту без какого-либо неприятного щелочного ощущения.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит никотин и агент, регулирующий рН.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, никотин и агент, регулирующий рН, содержатся во втором модуле.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления, первый модуль не содержит никотин и агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит никотин, и второй модуль содержит агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, никотин содержится в первом модуле, и агент, регулирующий рН, содержится во втором модуле. Таким образом, первый модуль не содержит агент, регулирующий рН, и второй модуль не содержит никотин.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит никотин, и первый модуль содержит агент, регулирующий рН.
В варианте осуществления изобретения, никотин содержится во втором модуле, и агент, регулирующий рН, содержится в первом модуле. Первый модуль не содержит никотин, и второй модуль не содержит агент, регулирующий рН.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, состав обеспечивает пиковую концентрацию никотина в слюне более 0,3 мг/мл, например более 0,5 мг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, состав обеспечивает пиковое значение рН слюны более 8 в течение первых 120 секунд после перорального введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит высокоинтенсивный подсластитель.
В варианте осуществления изобретения, высокоинтенсивный подсластитель выбран из сукралозы, аспартама, солей ацесульфама, таких как ацесульфам калия, алитама, сахарина и его солей, цикламовой кислоты и ее солей, глицирризина, дигидрохалконов, тауматина, монеллина, стевиозида, и любой их комбинации.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит высокоинтенсивный подсластитель.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, высокоинтенсивный подсластитель содержится в первом модуле.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления, весь высокоинтенсивный подсластитель содержится в первом модуле, т.е. второй модуль не содержит высокоинтенсивный подсластитель. Преимущество этого варианта осуществления может заключаться в том, что пастилку относительно просто изготовить из-за ограниченного количества ингредиентов в каждом модуле, при этом получая неожиданно хорошие результаты в отношении восприятия вкуса и аромата для потребителей.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль не содержит высокоинтенсивный подсластитель.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит не более 0,2% масс. высокоинтенсивного подсластителя, например, не более 0,1% масс. высокоинтенсивного подсластителя. Таким образом, в этом варианте осуществления второй модуль может не содержать высокоинтенсивный подсластитель или может содержать высокоинтенсивный подсластитель, но только до 0,2% масс. второго модуля, например, до 0,1% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит высокоинтенсивный подсластитель.
В варианте осуществления изобретения, высокоинтенсивный подсластитель содержится во втором модуле.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления весь высокоинтенсивный подсластитель содержится во втором модуле, т.е. первый модуль не содержит высокоинтенсивный подсластитель.
В варианте осуществления изобретения, высокоинтенсивный подсластитель содержится в первом и втором модулях.
Таким образом, в приведенных выше вариантах осуществления, как первый, так и второй модуль содержат высокоинтенсивный подсластитель.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит ароматизатор.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка содержит ароматизатор в количестве, по меньшей мере, 0,1% от массы пастилки.
В варианте осуществления изобретения, пастилка содержит ароматизатор в количестве от 0,1 до 15,0% масс. пастилки, например, от 0,1 до 10,0% масс. пастилки, например, от 0,1 до 5,0% масс. пастилки, например от 0,2 до 3,0% от массы пастилки.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит ароматизатор.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит ароматизатор в количестве, по меньшей мере, 0,1% от массы первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит ароматизатор в количестве от 0,1 до 15,0% масс. первого модуля, например, от 0,1 до 10,0% масс. первого модуля, например, от 0,1 до 5,0% масс. от массы первого модуля, например от 0,2 до 3,0% масс. первого модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, ароматизатор содержится в первом модуле.
Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления весь ароматизатор содержится в первом модуле, т.е. второй модуль не содержит ароматизатор.
Преимущество вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что стабильность никотина повышается за счет облегчения отделения никотина от ароматизатора и, таким образом, сведения к минимуму любого распада никотина, вызванного ароматизатором, во втором модуле. Дополнительным преимуществом вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что пастилку относительно просто изготовить из-за ограниченного количества ингредиентов в каждом модуле, при этом получая неожиданно хорошие результаты в отношении восприятия вкуса и аромата для потребителей.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит не более 0,2% масс. ароматизатора, например, не более 0,1% масс. ароматизатора. Таким образом, в этом варианте осуществления второй модуль может не содержать ароматизатор или может содержать ароматизатор, но только до 0,2% масс. второго модуля, например, до 0,1% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит ароматизатор.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит ароматизатор в количестве, по меньшей мере, 0,1% от массы второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит ароматизатор в количестве от 0,1 до 15,0% масс. второго модуля, например, от 0,1 до 10,0% масс. второго модуля, например, от 0,1 до 5,0% масс. от массы второго модуля, например, от 0,2 до 3,0% масс. второго модуля.
В варианте осуществления изобретения, ароматизатор содержится во втором модуле. Таким образом, в этом варианте осуществления весь ароматизатор содержится во втором модуле, т.е. первый модуль не содержит ароматизатор.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит не более 0,2% масс. ароматизатора, например, не более 0,1% масс. ароматизатора. Таким образом, в этом варианте осуществления, первый модуль может не содержать ароматизатор или может содержать ароматизатор, но только до 0,2% масс. первого модуля, например, до 0,1% масс. первого модуля.
В варианте осуществления изобретения, ароматизатор содержится в первом и втором модулях, т.е. оба модуля содержат ароматизатор.
В варианте осуществления изобретения, никотин и ароматизатор содержатся в противоположных модулях.
Преимущество вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что стабильность никотина повышается за счет облегчения отделения никотина от ароматизатора и, таким образом, сведения к минимуму любого распада никотина, вызванного ароматизатором.
В варианте осуществления изобретения, никотин содержится в первом модуле, и ароматизатор содержится во втором модуле.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, никотин содержится во втором модуле, и ароматизатор содержится в первом модуле.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, ароматизатор выбран из группы, состоящей из ароматизаторов ментола, мяты перечной, грушанки, сладкой мяты, мяты колосовой, ванилина, шоколада, кофе, корицы, гвоздики, табака, цитрусовых и фруктов и их смесей.
Ароматизаторы могут, например, присутствовать в количестве от примерно 1 мг до примерно 100 мг на пастилку.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит, по меньшей мере, один мукоадгезивный агент в количестве от 0,5 до 10% масс. первого модуля.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит модификаторы растворения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, модификаторы растворения включают, но не ограничены ими, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту или ее соль, карбомер, карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан, целлюлозу, хитозан, коповидон, циклодекстрины, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, инулин, метилцеллюлозу, пектин, поликарбофил или его соль, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, пуллулан, крахмал, трагакант, трегалозу, ксантановую камедь и их смеси.
В одном варианте осуществления, модификаторы растворения, включенные в составы по настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты или ее соли, поликарбофила или его соли, ксантановой камеди и их смесей. В одном варианте осуществления, модификатор растворения используют в количестве от примерно 10 до примерно 30 мг на пастилку, в другом варианте от примерно 15 до примерно 25 мг на пастилку.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль содержит связующий агент, такое как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первый модуль содержит связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка имеет точку разрыва, по меньшей мере, 100 Н, например, по меньшей мере, 150 Н, например, по меньшей мере, 200 Н.
В варианте осуществления изобретения, пастилка имеет точку разрыва от 100 Н до 400 Н, например, от 150 Н до 400 Н, например, от 200 Н до 400 Н.
В варианте осуществления изобретения, точку разрыва измеряют с помощью PTB 311 от Pharma Test.
Изобретение также относится к способу производства водорастворимой прессованной никотиновой пастилки для перорального применения, где способ включает стадии
- предоставления первой порошковой композиции и второй порошковой композиции, где первая порошковая композиция содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт, вторая порошковая композиция содержит, по меньшей мере, один сахарный спирт и никотин,
- прессования первой порошковой композиции и второй порошковой композиции для получения модульной пастилки, объединенной прессованием с FDT-модулем.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ включает
- прессование первой порошковой композиции с получением модульной пастилки, и
- прессование модульной пастилки и второй порошковой композиции для получения FDT-модуля, объединенного прессованием с модульной пастилки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ включает
- прессование второй порошковой композиции с получением FDT-модуля, и
- прессование FDT-модуля и первой порошковой композиции с получением модульной пастилки, объединенной прессованием с FDT-модулем.
В предпочтительном варианте осуществления, прессование проводят с усилием прессования, по меньшей мере, 5 кН, например, по меньшей мере, 10 кН, например, по меньшей мере, 15 кН, например, по меньшей мере, 20 кН.
Когда речь идет об усилии прессования, это относится к приложенной силе при использовании круглого пуансона диаметром 10,0 мм, если не указано иное. При использовании пуансонов других диаметров или форм, усилие прессования регулируется в соответствии с площадью пуансона для получения требуемого давления продавливания. Более высокое давление продавливания приводит к более высокому усилию прессования, и наоборот.
В варианте осуществления изобретения, прессование осуществляется с усилием прессования от 5 до 40 кН, например, от 10 до 40 кН, например, от 15 до 40 кН, например, от 20 до 40 кН.
В варианте осуществления изобретения, водорастворимую прессованную никотиновую пастилку для перорального применения по изобретению или любой из ее вариантов получают способом по изобретению или любым из его вариантов осуществления.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пастилка не содержит покрытие.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, второй модуль имеет содержание воды менее 10% масс., например, менее 5% масс., например, менее 2% масс., например, менее 1% масс.
Преимущество вышеупомянутого варианта осуществления может состоять в том, что повышается стабильность второго модуля. Это возможно, в частности, если второй модуль содержит разрыхлитель, такой как суперразрыхлитель.
В варианте осуществления изобретения, содержание воды во втором модуле составляет 0-10% масс., например 0,01-5% масс., например 0,05-2% масс., например 0,1-1% масс.
Т.е. в приведенных выше вариантах осуществления, второй модуль может не содержать воду.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль имеет содержание воды менее 10% масс., например, менее 5% масс., например, менее 2% масс., например, менее 1% масс.
В варианте осуществления изобретения, первый модуль имеет содержание воды 0-10% масс., например 0,01-5% масс., например 0,05-2% масс., например 0,1-1% масс.
Т.е. в приведенных выше вариантах осуществления первый модуль может не содержать воду.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения имеет содержание воды менее 10% масс., например, менее 5% масс., например, менее 2% масс., например, менее 1% масс.
В варианте осуществления изобретения, водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения имеет содержание воды 0-10% масс., например, 0,01-5% масс., например, 0,05-2% масс., например, 0,1-1% масс.
Т.е. в приведенных выше вариантах осуществления, водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения может не содержать воду.
Изобретение также относится к водорастворимой прессованной никотиновой пастилке для перорального применения, содержащей первый модуль и второй модуль,
первый и второй модули объединены прессованием,
первый модуль представляет собой модульную пастилку, и
второй модуль представляет собой FDT-модуль, содержащий никотин.
В варианте осуществления изобретения, водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения в соответствии с вариантом осуществления изготавливается в соответствии с впервые описанной водорастворимой прессованной никотиновой пастилкой для перорального применения или любым из ее вариантов осуществления, или изготавливается способом по изобретению, или любым другим его вариантом осуществления.
ЧЕРТЕЖИ
Изобретение теперь будет описано со ссылкой на чертежи, где
на фиг. 1 показано облегчение тяги с помощью пастилок в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Используемый в настоящем документе термин «водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения» относится к прессованной таблетке, которая в целом медленно растворяется в воде. Хотя никотиновая пастилка по изобретению содержит быстрорастворимый FDT-модуль, она также содержит медленно растворяющуюся модульную пастилку. Никотиновая пастилка, конечно, не содержит, например, модули жевательной резинки, которые не растворяются в воде. Кроме того, никотиновая пастилка растворима в воде в том смысле, что она распадается, и основные компоненты растворяются в воде. Никотиновая пастилка по изобретению представляет собой прессованную пастилку, образованную прессованием, по меньшей мере, первой порошковой композиции и второй порошковой композиции с образованием первого и второго слоев, соответственно. Никотиновая пастилка может содержать некоторое количество нерастворимого в воде материала, такого как, например, МКЦ. Например, никотиновая пастилка может растворяться в течение, по меньшей мере, 2 минут при пероральном введении, например, по меньшей мере, 3 минуты, например, по меньшей мере, 4 минуты, например, по меньшей мере, 5 минут.
Используемый в настоящем документе термин «FDT-модуль» (модуль таблетки для рассасывания) относится к модульной пастилке для перорального введения. FDT-модуль распадается в ротовой полости относительно быстро после введения, например, в течение примерно 60 секунд после перорального введения.
Используемый в настоящем документе термин «модульная пастилка» относится к модулю, придающему свойства пастилки, т.е. к модулю, который медленно растворяется или распадается во рту, в результате чего медленно высвобождаются его составляющие, например, агенты, регулирующие рН, ароматизатор, никотин и т. д., в зависимости от конкретного варианта осуществления. Например, модульная пастилка может растворяться в течение, по меньшей мере, 2 минут при пероральном введении, например, по меньшей мере, 3 минуты, например, по меньшей мере, 4 минуты, например, по меньшей мере, 5 минут.
Используемый в настоящем документе термин «распад» относится к уменьшению объекта до компонентов, фрагментов или частиц. Время распада можно измерить in vitro или in vivo. Если не указано иное, измерения in vitro проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.0, раздел 2.9.1, Распад таблеток и капсул.
Используемый в настоящем документе термин «растворение» представляет собой процесс, при котором твердое вещество входит в растворитель (слюну во рту) с получением раствора. Если не указано иное, растворение подразумевает полное растворение рассматриваемого соединения.
Используемый в настоящем документе термин «разрыхлитель» относится к ингредиенту, облегчающему распад FDT-модуля, когда FDT-модуль вступает в контакт со слюной. Разрыхлители, используемые в объеме изобретения, могут включать крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный крахмал (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, крахмалгликолят натрия и производные крахмала), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, ионообменную смолу и суперразрыхлители, такие как поперечно-сшитая целлюлоза (такая как карбоксиметилцеллюлоза натрия), поперечно-сшитый поливинилпирролидон (ПВП), поперечно-сшитый крахмал, поперечно-сшитая альгиновая кислота, природные суперразрыхлители и силикат кальция. Разрыхлители часто можно рассматривать как средство, способствующее распаду модуля на более мелкие фрагменты при введении, чтобы облегчить высвобождение никотина и возможное его всасывание.
Используемый в настоящем документе термин «никотин» относится к никотину в любой форме, включая никотин в виде свободного основания, соли никотина, никотин, связанный с ионообменными смолами, такими как полакрилекс никотина, никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с целлюлозой, такой как волокна микрокристаллической целлюлозы, например, микробного происхождения, или крахмальные микросферы, никотин, связанный с CaCO3, и их смеси. Таким образом, когда речь идет о количествах никотина, также подразумеваемых как доза никотина, количества относятся к количеству чистого никотина. Таким образом, при измерении концентрации никотина, добавленного в виде соли никотина, важна масса эквивалентного количества чистого никотина, а не масса соли. Никотин также включает никотин, полученный не из табака, часто называемый синтетическим никотином. Никотин включен во второй слой, и в некоторых вариантах осуществления, также и в первый слой. В других вариантах осуществления, никотин включен во второй слой, но не включен в первый слой.
Используемый в настоящем документе термин «соль никотина» относится к никотину в ионизированной форме, связанному с противоионом.
Используемый в настоящем документе термин «NBT» относится к битартрату никотина и его гидратам.
Используемые в настоящем документе термины «%» и «процент» относятся к массовым процентам, если не указано иное.
Используемый в настоящем документе термин «высвобождение никотина» относится к никотину, который становится биодоступным, т.е. доступным для абсорбции через слизистую оболочку в ротовой полости. В то время как некоторые формы никотина требуют растворения для обеспечения биодоступности, другие формы могут легко всасываться в организм без растворения. Например, чтобы никотин был биодоступным, матрица твердого состава должна распасться. Некоторые формы никотина требуют дальнейшего высвобождения никотина, например, из носителя, например никотина из никотина-ионообменной смолы, такой как полакрилекс никотина. Другие формы никотина, такие как соли никотина, именуемые битартратом никотина, могут легко растворяться при распаде матрицы твердого состава. Тем не менее, некоторые формы никотина могут не требовать растворения. Это относится, например, к свободному основанию никотина, которое высвобождается при распаде матрицы твердого состава.
Используемый в настоящем документе термин «агент, регулирующий рН» относится к агентам, которые активно корректируют и регулируют значение рН раствора, к которому они были добавлены или должны быть добавлены. Таким образом, агенты, регулирующие рН, могут быть кислотами и основаниями, включая кислотные буферные агенты и щелочные буферные агенты. С другой стороны, агенты, регулирующие рН, не включают вещества и композиции, которые могут влиять на рН только путем разбавления. Кроме того, агенты, регулирующие pH, не включают, например, ароматизаторы, наполнители и т.д.
Используемый в настоящем документе термин «буферный агент» используется взаимозаменяемо с «буфером» и относится к агентам для получения буферного раствора. Буферные агенты включают кислотные буферные агенты, т.е. для получения буферного раствора с кислым рН, и щелочные буферные агенты, т.е. для получения буферного раствора с щелочным рН.
Когда речь идет о количествах ингредиента с помощью таких терминов, как «менее чем», «не более чем», это обычно относится к тому, что конкретный ингредиент отсутствует или присутствует в диапазоне от следовых количеств до указанного максимального количества.
В вариантах осуществления, где пастилка содержит наполнители, можно использовать разные наполнители. Микрокристаллическая целлюлоза может использоваться в качестве наполнителя в некоторых вариантах осуществления изобретения. Примеры пригодных для использования наполнителей включают карбонат магния и кальция, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глину, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трифосфаты кальция, полимеры целлюлозы, такие как древесина, полимеры крахмала, волокна и их комбинации.
В вариантах осуществления изобретения, маннит используется в качестве сыпучего подсластителя. Другие подходящие подсластители включают сахарный подсластитель и/или не содержащий сахара подсластитель.
Подсластители часто могут поддерживать вкусовой профиль состава.
Сахарные подсластители обычно включают, но не ограничены ими, сахарид-содержащие компоненты, такие как сахароза, декстроза, мальтоза, сахароза, лактоза, сорбоза, декстрин, трегалоза, D-тагатоза, высушенный инвертированный сахар, фруктоза, левулоза, галактоза, твердые вещества кукурузного сиропа, глюкозный сироп, гидрогенизированный глюкозный сироп и подобные, отдельно или в комбинации. Эти сахарные подсластители также могут быть включены в качестве увлажнителя.
Подсластители не содержащие сахара обычно включают, но не ограничены ими, сахарные спирты (также иногда называемые полиолами), такие как сорбит, эритрит, ксилит, мальтит, маннит, лактит и изомальт.
Примеры подходящих разрыхлителей включают крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный крахмал (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, крахмалгликолят натрия и производные крахмала), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, ионообменную смолу и суперразрыхлители, такие как кросповидон, кроскармеллоза натрия и крахмалгликолят натрия, поперечно-сшитая целлюлоза (такая как карбоксиметилцеллюлоза натрия), поперечно-сшитый поливинилпирролидон (ПВП), поперечно-сшитый крахмал, поперечно-сшитая альгиновая кислота, природные суперразрыхлители и силикат кальция, и их комбинации.
Подходящие высокоинтенсивные подсластители включают, но не ограничены ими, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, такие как ацесульфам калия, алитам, сахарин и его соли, цикламовую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид и подобные, отдельно или в комбинации.
Используемые вкусы включают миндаль, миндальное амаретто, яблоко, баварский крем, черную вишню, семена черного кунжута, чернику, коричневый сахар, жевательную резинку, ириску, капучино, карамель, карамельный капучино, чизкейк (Graham Crust), Cinnamon Red Hot, сладкую вату, цирковую сладкую вату, гвоздику, кокос, кофе, чистый кофе, двойной шоколад, Energy Cow, крекер из непросеянной пшеничной муки, виноградный сок, зеленое яблоко, гавайский пунш, мед, ямайский ром, бурбон Кентукки, киви, куладу, лимон, лимон-лайм, табак, кленовый сироп, вишню мараскино, зефир, ментол, молочный шоколад, мокко, Mountain Dew, арахисовое масло, пекан, мяту перечная, малину, банан, спелый банан, рутбир, RY 4, мяту перечную, клубнику, сладкие сливки, сладкий пирог, подсластитель, жареный миндаль, табак, табачную смесь, ванильное мороженое, ванильный кекс, ванильный вихрь, ванилин, вафли, бельгийские вафли, арбуз, взбитые сливки, белый шоколад, грушанку, амаретто, банановый крем, черный орех, ежевику, сливочное масло, сливочный ром, вишню, шоколадный фундук, булочку с корицей, колу, мятный крем, гоголь-моголь, английский ирис, гуаву, лимонад, лакрицу, клен, мятную шоколадную стружку, апельсиновый крем, персик, пинаколаду, ананас, сливу, гранат, пралине со сливками, красную лакрицу, ириску с морской солью, клубничный банан, клубничный киви, тропический пунш, тутти-фрутти, ваниль или любую их комбинацию.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения, ароматизатор может использоваться для маскировки вкуса никотина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, первый и/или второй модуль содержит агент, регулирующий рН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, агент, регулирующий рН, содержит буфер.
Используемые буферные агенты включают карбонат, включая монокарбонат, бикарбонат и сесквикарбонат, глицеринат, фосфат, глицерофосфат, ацетат, глюконат или цитрат щелочного металла, аммоний, трис-буфер, аминокислоты и их смеси. Также можно использовать инкапсулированный буфер, такой как Effersoda.
Буферный агент может быть добавлен в состав первого и/или второго модуля вместе с водорастворимыми ингредиентами. Буферный агент в пастилке можно использовать для получения желаемых значений pH в слюне потребителя пастилки.
В некоторых вариантах осуществления, буферный агент содержит карбонат натрия и бикарбонат натрия, например, в массовом соотношении от 5:1 до 2,5:1, предпочтительно, в массовом соотношении от 4,1:1 до 3,5:1.
Диоксид кремния можно использовать в качестве глиданта. Другие глиданты, которые могут быть использованы в составе, также могут быть использованы в объеме изобретения.
Стеарат магния и/или стеарилфумерат натрия может применяться в качестве смазывающего агента. Другие смазывающие агенты, используемые в составе, также могут быть использованы в объеме изобретения.
Готовые к использованию системы могут использоваться в объеме изобретения. Как правило, такие готовые к использованию системы могут, например, заменять наполнитель, разрыхлитель, глидант ли подобные с одной порошковой смесью. Подходящие готовые к использованию системы для этой цели включают, но не ограничены ими, Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 или SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma). Использование готовых к использованию систем, содержащих разрыхлитель, может быть особенно выгодным.
Чтобы получить FDT-модуль, предназначенный для распада в течение 60 секунд при пероральном введении, можно регулировать ряд параметров.
Во-первых, изменяя состав, можно изменить время распада. Использование ингредиентов с высокой растворимостью в воде может способствовать сокращению времени распада.
В частности, включение разрыхлителя может существенно повлиять на время распада в зависимости от общего состава второго модуля. Кроме того, путем изменения количества и типа разрыхлителя можно дополнительно регулировать время распада. Например, если желательно, чтобы второй слой имел меньшее время распада, доля разрыхлителя может быть увеличена и/или тип разрыхлителя может быть, по меньшей мере, частично заменен более эффективным разрыхлителем.
Кроме того, уменьшение размера частиц разрыхлителя приводит к уменьшению времени распада, вероятно, из-за увеличения отношения площади поверхности к объему.
Кроме того, усилие сжатия, используемое для прессования второго модуля, значительно коррелирует с полученной твердостью второго модуля, так что высокое усилие сжатия обычно увеличивает твердость полученного второго модуля. Регулируя твердость второго модуля, можно также влиять на время распада, так что пониженная твердость обычно дает более короткое время распада. В данном случае, для ряда композиций было обнаружено, что путем приложения правильной силы сжатия можно достичь времени распада менее 60 секунд при пероральном введении, тогда как слишком высокое усилие сжатия может привести к более длительному времени распада, превышающему 60 секунд. В связи с этим отмечается, что пороговое усилие сжатия может значительно варьироваться в зависимости от других параметров, таких как общий состав, содержание и тип разрыхлителя и т. д. Когда, например, определенная установка приводит к слишком медленному распаду, дальнейший способ корректировки может заключаться в замене обычного разрыхлителя на суперразрыхлитель, т.е. который облегчает распад более эффективным образом.
Повышению растворимости в воде также может способствовать замена ингредиентов с низкой растворимостью в воде на ингредиенты с более высокой растворимостью в воде. Например, использование сахарных спиртов в качестве наполнителей может быть очень выгодным, поскольку сахарные спирты обладают более высокой растворимостью в воде, чем альтернативные наполнители.
Кроме того, использование сахарных спиртов с более низкой прессуемостью приводит к сокращению времени распада. Слишком низкая прессуемость может поставить под угрозу механическую прочность второго модуля и пастилки и привести к нежелательно высокой ломкости и риску образования трещин и т. д.
Дополнительные примеры параметров, которые можно корректировать для получения второго модуля, предназначенного для распада в течение периода 60 секунд при пероральном введении, включают размер и форму второго модуля и пастилки. Чем больше объем второго модуля, тем дольше время распада и, следовательно, время высвобождения никотина и агента, регулирующего рН.
Например, увеличение ровности (например, определяемое количественно отношением диаметра к высоте) для, например, дисковых пастилок обычно уменьшает время распада за счет увеличения отношения поверхности к объему. Пока пастилка имеет удовлетворительную механическую прочность, ровность может быть увеличена.
Кроме того, изменение профиля поперечного сечения пастилки выпуклого типа на вогнутую пастилку снижает время распада. Отмечено, что это может в некоторой степени снизить механическую прочность пастилки, однако до тех пор, пока она является удовлетворительной, вогнутое поперечное сечение может способствовать увеличению распада и, таким образом, снижению времени распада.
Кроме того, при использовании связующих агентов, например, для получения более высокой когезивности и механической прочности пастилки, количество таких связующих агентов может быть уменьшено настолько, насколько это возможно, для получения более высокой скорости распада и, таким образом, более короткого времени распада. Некоторые разрыхлители могут также действовать как связующие вещества, например, ПВП.
Кроме того, путем добавления агента, вызывающего слюноотделение, к никотиновой пастилке можно обеспечить повышенное количество слюны рядом с пастилкой, что опять-таки способствует растворению и распаду второго модуля для сокращения времени распада.
Кроме того, тип и количество смазывающего агента, если таковой имеется, могут быть отрегулированы для оптимизации времени распада. Например, использование стеарилфумарата натрия (SSF) обычно приводит к меньшему времени распада по сравнению с использованием стеарата магния MgSt.
Таким образом, при конструировании второго модуля со временем распада 60 секунд при пероральном введении, можно регулировать широкий диапазон параметров.
Как правило, состав второго модуля может включать ингредиенты, выбранные из группы, состоящей из сыпучих подсластителей, наполнителей, готовых к употреблению систем, ароматизаторов, сухих связующих агентов, разрыхлителей, далее суперразрыхлителей, добавок для таблетирования, средств против слеживания, эмульгаторов, антиоксидантов, усилителей, усилителей абсорбции, буферных агентов, высокоинтенсивных подсластителей, красителей, глидантов, смазывающих агентов или любых их комбинаций. Усилители абсорбции могут включать, например, агенты, регулирующие рН, такие как буферные агенты и мукоадгезивные агенты.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения, по меньшей мере, часть никотина прилипает к частицам сухого связующего агента.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения, для прилипания никотина к сыпучему подсластителю используют некоторое количество сухого связующего агента.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1-8 - изменение количества никотина
Делают 500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых содержит 350 мг первый модуль и 150 мг второй модуль.
Композицию слоя 1 готовят, выливая примерно половину сахарного спирта в чашу для смешивания, затем добавляют остальные ингредиенты, кроме смазывающего агента, и, наконец, оставшийся сахарный спирт. Ингредиенты переворачивают/смешивают миксером (Turbula или Duma) в течение 4-10 мин при 49 об/мин.
Добавляют предварительно приготовленную смесь MgSt-сахарного спирта, приготовленную путем смешивания MgSt с примерно 5% сахарного спирта в миксере (Turbula или Duma) в течение 1 мин при 49 об/мин, и ингредиенты дополнительно перемешивают в течение 1-2 мин при 49 об/мин. об/мин.
Состав слоя 2 готовят путем выливания всех ингредиентов, кроме смазывающего агента, в чашу для смешивания. Ингредиенты переворачивают/смешивают миксером (Turbula или Duma) в течение 4-10 мин при 49 об/мин.
Добавляют предварительно приготовленную смесь MgSt-сахарного спирта, приготовленную путем смешивания MgSt с примерно 5% сахарного спирта в миксере (Turbula или Duma) в течение 1 мин при 49 об/мин, и ингредиенты дополнительно перемешивают в течение 1-2 мин при 49 об/мин. об/мин.
Смазанные порошковые смеси последовательно переносят в бункер таблеточной машины.
Затем слой 1 сжимают с усилием сжатия примерно 3 кН, после чего слой 2 объединяют путем сжатия со слоем 1 с усилием сжатия примерно 15-20 кН. Используемый пуансон: 10,00 мм, круглый, неглубоко вогнутый, инструмент D.
Таблетки для рассасывания производят на лабораторных машинах, например, на двухслойном таблеточном прессе RIVA Piccola. Таблеточную машину подготавливают путем регулировки глубины заполнения и силы сжатия, чтобы вес и твердость пастилок соответствовали критериям приемлемости. Сила предварительного сжатия может быть включена, чтобы избежать закупорки.
Маннит можно использовать в качестве сахарного спирта в слое 1 и слое 2. Другие используемые сахарные спирты для использования в слое 1 могут включать сорбит, эритрит, ксилит, мальтит, лактит и изомальт. Из них, особенно предпочтительными являются изомальт, эритрит и сорбит. Другие используемые сахарные спирты для использования в слое 2 могут включать сорбит, эритрит, ксилит, мальтит, лактит и изомальт. Разрыхлитель в слое 2 может быть, например, разрыхлителем на основе крахмала. В вариантах осуществления изобретения, разрыхлитель может поставляться как часть готовой к применению системы, например, Pearlitol Flash от Roquette, продукт на основе маннита, содержащий примерно 17% масс. разрыхлителя. Примеры других готовых к использованию систем включают, например, Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 или SmartEx100 (Shin Etsu/ Harke Pharma).
Предпочтительными высокоинтенсивными подсластителями (HIS) могут быть, например, сукралоза, ацесульфам калия и их смеси. Другие высокоинтенсивные подсластители, такие как аспартам, соли ацесульфама, такие как ацесульфам калия, алитам, сахарин и его соли, цикламовая кислота и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид, по отдельности или в комбинации, также можно использовать в объеме изобретения.
Ментол, мята перечная и их смеси могут быть использованы в вышеуказанных составах в качестве ароматизаторов. Другие ароматизаторы также могут быть использованы в объеме изобретения.
В качестве буфера можно использовать карбонат натрия. Дополнительные используемые буферы включают другие карбонаты, включая монокарбонаты, бикарбонаты и сесквикарбонаты, глицерин, фосфат, глицерофосфат, ацетат, глюконат или цитрат щелочного металла, аммоний, трис-буфер, аминокислоты и их смеси.
Выше, MgSt (стеарат магния) используют в качестве смазывающего агента. Другие смазывающие агенты, такие как стеарилфумерат натрия, также могут использоваться в объеме изобретения.
В примерах 1-8, в качестве разрыхлителя используют крахмал. Примеры других пригодных для использования разрыхлителей включают, например, прежелатинизированный крахмал, модифицированный крахмал (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, крахмалгликолят натрия и производные крахмала), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты и ионообменную смолу.
Примеры 9-16 - Использование суперразрыхлителя
500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
В Примерах 9-16 кросповидон используют в качестве суперразрыхлителя. Альтернативные суперразрыхлители могут, например, включать поперечно-сшитую целлюлозу (такую как карбоксиметилцеллюлоза натрия), поперечно-сшитый крахмал, поперечно-сшитую альгиновую кислоту, природные суперразрыхлители, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC) и силикат кальция.
Альтернативные ингредиенты, как описано в отношении примеров 1-8, также могут применяться для примеров 9-16.
Примеры 17-24 - Использование разрыхлителя
500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Указанное содержание крахмального разрыхлителя включено в состав Pearlitol Flash, коммерчески доступной готовой к использованию системы от Roquette.
Используется Pearlitol Flash, содержащая примерно 17% масс. крахмального разрыхлителя. Примеры других готовых к использованию систем включают, например, Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 или SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma).
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-16, также могут применяться для примеров 17-24.
Примеры 25-32
500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-24, также могут применяться для примеров 25-32.
Примеры 25А-32А
500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-24, также могут применяться для примеров 25А-32А.
Примеры 33-40 - Различные сахарные спирты
500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-32, также могут применяться для примеров 33-40.
Примеры 41-48
Примеры 41-42 представляют собой 400 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 300 мг первого модуля и 100 мг второго модуля.
Примеры 43-48 представляют собой 500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
С учетом вышеизложенного, пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
В примерах 41-42 показано использование МКЦ (микрокристаллической целлюлозы) в качестве связующего в слое 2 и стеарилфумерата натрия в качестве глиданта в слое 2.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-40, также могут применяться для примеров 41-48.
Примеры 41А-48А
Примеры 41A-48A представляют собой 300 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 225 мг первого модуля и 75 мг второго модуля.
С учетом вышеизложенного, пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-40, также могут применяться для примеров 41А-48А.
Примеры 49-56 - Источники никотина и готовые к использованию системы
500 мг никотиновые пастилки, каждая из которых состоит из 350 мг первого модуля и 150 мг второго модуля.
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-48, также могут применяться для примеров 49-56.
Примеры 57-64 - Размер частиц сахарного спирта и модификаторы растворения
Пастилки получают, как описано для примеров 1-8.
Маннит DC 300, Маннит 150 SD и Маннит 200 SD коммерчески доступны от Roquette и имеют разные средние размеры частиц.
Альтернативные ингредиенты, описанные в отношении примеров 1-56, также могут применяться для примеров 57-64.
Пример 65. Оценки - первый слой примеров 43 и 47
Каждый из примеров 43 и 47 получают в трех вариантах, где прилагаемое давление, используемое для прессования первого слоя, составляет 10 кН, 20 кН и 30 кН (одиночное пуансонное устройство с диаметром пуансона 10,0 мм), соответственно. Для каждой из этих версий получают пять никотиновых пастилок.
Для каждого варианта пастилок 43 и 47 для первого слоя проводят тест на точку разрыва, тест на хрупкость и измерение времени растворения.
Для измерения точки разрыва используют PTB 311 от Pharma Test.
Тест на хрупкость включает оценку количества полученных разрушенных слоев. Когда все пять являются неповрежденными, присваивают оценку «пройдено», тогда как один или несколько разрушенных слоев обозначают количеством разрушенных слоев. Альтернативно, можно использовать ломкость в качестве меры хрупкости.
Для тестирования времени растворения используют следующий способ. 15 мл 0,02 М буфера на основе дигидрофосфата калия (pH доведен до 7,4) добавляют к 50 мл воды в мерной пробирке с завинчивающейся крышкой. Пастилку вставляют в мерную пробирку и завинчивают крышку. Мерную пробирку фиксируют горизонтально. Мерную пробирку встряхивают со скоростью примерно 110 об/мин, так что пастилка может двигаться вперед и назад в мерной пробирке. Мерную трубку встряхивают до тех пор, пока рассматриваемая пастилка или ее модуль полностью не растворятся, и время встряхивания отмечают как время растворения.
Слой 1 (пастилка)
Слой 1 (пастилка)
Слой 1 (пастилка)
20
30
232 Н
205 Н
239 Н
249 Н
229 Н
220 Н
20
30
Пройдено
Пройдено
Пройдено
Пройдено
Пройдено
Пройдено
20
30
9 мин 41 сек
9 мин 50 сек
6 мин, 38 сек
7 мин 05 сек
13 мин 32 сек
16 мин 0 сек
Как видно из таблицы 9, испытание на точку разрыва показывает, что пример 47, имеющий первый слой на основе сорбита в качестве сахарного спирта, дает более высокую точку разрыва, чем пример 43, имеющий первый слой на основе изомальта в качестве сахарного спирта. Пример 43 показал, что вариант, спрессованный с усилием 30 кН, фактически имеет более низкую точку разрыва, чем вариант, спрессованный с усилием 20 кН, что указывает на то, что усилие прессования 30 кН будет слишком высоким, и что прямая прессуемость сахарного спирта (изомальта) нарушена.
Кроме того, было замечено, что все протестированные слои прошли тест на хрупкость, а это означает, что ни один из пяти слоев каждой версии не был оценен как хрупкий или разрушенный во время производства.
Кроме того, испытание на время растворения показало, что пример 47 на основе сорбита обычно растворяется быстрее, чем пример 43 на основе изомальта. Кроме того, более высокие усилия прессования приводят к увеличению времени растворения.
Наконец, пример 48 сравнивают с примером 43. Пример 48 несколько подобен примеру 43, но дополнительно содержит ксантановую камедь. Как видно из таблицы 9, добавление ксантановой камеди не оказало заметного влияния на тест на точку разрыва или тест на хрупкость, однако время растворения значительно увеличилось с примерно 9-10 минут, например, 43, до примерно 12-16 минут, например, 48, демонстрируя действие ксантановой камеди на замедление растворения и, следовательно, высвобождение его компонентов, таких как сахарный спирт, ароматизатор, никотин (если есть) и т. д. При получении вышеуказанного не наблюдается снижения маскирующего эффекта первого слоя.
Пример 66. Оценка - второй слой примеров 43, 44, 45 и 46.
Каждый из примеров 43, 44 и 45 получают в трех вариантах, где прикладываемое давление, используемое для прессования первого слоя, составляет 10 кН, 20 кН и 30 кН, соответственно. Для каждой из этих версий получают пять пастилок с никотином.
Для каждого варианта пастилок 43, 44 и 45 на втором слое проводят тест на точку разрыва, тест на хрупкость и измерение времени растворения.
Слой 2 (FDT)
Слой 2 (FDT)
Слой 2 (FDT)
Слой 2 (FDT)
20
30
Н/Д
Н/Д
55 Н
72 Н
62 Н
73 Н
20 Н
11 Н
20
30
Н/Д
Н/Д
Пройдено
Пройдено
Пройдено
Пройдено
5 пастилок
5 пастилок
20
30
Н/Д
Н/Д
1 мин, 15 сек
2 мин 08 сек
50 сек
1 мин 17 сек
1 мин 40 сек
2 мин 50 сек
Во-первых, глядя на примеры 43-45, таблица 10 показывает, что точка разрыва вторых слоев полученной пастилки обычно увеличивается с увеличением усилия сжатия от 10 кН до 30 кН.
Тем не менее, таблица 10 также показывает, что хрупкость может вызывать беспокойство. Следует отметить, что пример 43 показал себя достаточно хорошо, только 1 пастилка разрушилась во время тестирования.
Таблица 10 также показывает, что может существовать компромисс между приложением достаточной силы сжатия для получения не хрупкого второго слоя, но увеличение силы сжатия также влияет на время растворения.
Кроме того, отмечено, что использование разрыхлителя во втором слое (примеры 44-45) привело к уменьшению времени растворения по сравнению с отсутствием разрыхлителя во втором слое (пример 43), и, кроме того, увеличение количества разрыхлителя, как в примере 45, по сравнению с примером 44, привело к дальнейшему сокращению времени растворения.
Принимая также во внимание пример 46, следует отметить, что, несмотря на то, что были получены очень хрупкие вторые модули, было измерено довольно короткое время растворения. Отмечено, что при оценке распределения размера частиц маннита, использованного в примерах 43-44 и 46, Pearlitol Flash, использованного в примере 44-45, и эритрита, использованного в примере 46, Pearlitol Flash показал наименьший размер частиц, затем маннит, в то время как применяемый эритрит (не-DC эритрит) имеет значительно более крупные частицы. Использование не-DC эритрита с более крупными частицами приводит к относительно быстрому растворению.
Пример 67. Оценка примера 45.
Пастилки из примера 45 получают с усилиями сжатия, указанными в таблице 11.
Слой 1
Слой 2
слой 2: 1 мин
слой 2: 1 мин.
Слой 2: 45 сек.
Таблица 11 показывает, что можно сжимать слой 1 с усилием сжатия, которое выше, чем усилие сжатия, приложенное к слою 2, при этом все еще получая не слишком хрупкие никотиновые пастилки. Однако следует отметить, что отделения слоя 2 от слоя 1 можно избежать, если усилие сжатия, прикладываемое к слою 1, не слишком велико. Кроме того, измеренное время растворения было полностью приемлемым, особенно потому, что вторые слои растворялись в течение 1 минуты, тогда как для растворения всех первых слоев требовалось более 5 минут.
Пример 68. Общая оценка
Пастилки из примеров 41-43 и 45 оценивает группа из 7 обученных экспертов.
Оценивают пастилки для рассасывания, как правило, как обеспечивающие улучшенное высвобождение по сравнению с обычными никотиновыми пастилками, например, в отношении высвобождения никотина и пролонгированной маскировки.
Пример 69. Тестирование высвобождения in vivo
Образец таблетки тестируют в группе из 8 тестируемых субъектов. Испытуемые субъекты воздерживаются от еды и питья, по меньшей мере, за 30 минут до начала любого теста. Тестируемый субъект представляет собой здорового субъекта, назначенного на объективной основе в соответствии с установленными требованиями.
Для тестирования, таблетку взвешивают и помещают в рот между языком и небом. Таблетку рассасывают и переворачивают каждые 0,5 минуты. Через 0, 0,5, 1, 2, 3 и 5 минут измеряют содержание никотина в оставшемся остатке таблетки, если он все еще присутствует. Как только было достигнуто желаемое время теста (0, 0,5, 1, 2, 3 и 5 мин), таблетку вынимают и взвешивают непосредственно в мерном стакане, который используют для анализа содержания никотина. Содержание никотина анализируют с помощью стандартной методики ВЭЖХ после экстракции в соответствующий буфер.
Таблетку повторно измеряют для каждого из 8 тестируемых субъектов, что дает в общей сложности 16 измерений для каждого образца. Рассчитывают среднее из 16 измерений, и массовый % высвобождения рассчитывают на основе исходного содержания никотина в образце.
Применяя способ, описанный выше, для выбранных образцов получают профиль растворения in vivo.
Пример 70. Оценка облегчения тяги
Пастилку из примера 41А оценивают в отношении влияния тяги к никотину (стремление закурить) с течением времени после приема.
Оценки проводит комиссия из 103 экспертов. Каждый эксперт отмечает побуждение закурить по шкале от 1 до 15 через определенные промежутки времени. Результаты показаны в таблице 13, где перечисленные значения являются средними значениями результатов экспертов.
Кроме того, тем же способом тестируют имеющиеся в продаже обычные пастилки (NiQuitin Lozenge 2 мг, GlaxoSmithKline), никотиновую FDT (1 мг) и сигарету. Для обычной пастилки и сигареты временные интервалы несколько отличаются от интервалов времени для FDT и пастилки из примера 41А.
Результаты таблицы 13 также можно увидеть на фигуре 1. Эти результаты показывают, что пастилки из примера 41А показывают весьма замечательные результаты, поскольку они обеспечивают быстрое снижение желания курить, явно превосходя обычные пастилки, при этом даже обеспечивая несколько лучшие результаты, чем никотиновая FDT.
Кроме того, отмечено, что пастилки из примера 41А обеспечивают устойчивое облегчение тяги, даже когда эффект никотиновой FDT ослабевает.
Наконец, и прежде всего, следует отметить, что пастилка из примера 41А, содержащая 1 мг никотина, продолжает обеспечивать значительно лучшее облегчение тяги, чем обычная пастилка, даже несмотря на то, что она содержит в два раза больше никотина, т.е. 2 мг. Это очень неожиданно и демонстрирует превосходный эффект пастилки по настоящему изобретению.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИОНООБМЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ВОДОРАСТВОРИМЫМИ МУКОАДГЕЗИВНЫМИ ПОЛИМЕРАМИ | 2020 |
|
RU2812603C1 |
| ТВЕРДЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ НИКОТИНОВЫЙ СОСТАВ | 2018 |
|
RU2786451C2 |
| НОСИТЕЛЬ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ | 2016 |
|
RU2738205C1 |
| СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОГИХ ЧАСТЕЙ ВНУТРИРОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ | 2010 |
|
RU2490010C2 |
| ПЛЕНКИ, РАСТВОРЯЮЩИЕСЯ В ПОЛОСТИ РТА | 2004 |
|
RU2351315C2 |
| ПРОДУКТ В ВИДЕ ПАКЕТИКА С ЖИДКОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ ВКУСОВОЙ ДОБАВКИ | 2020 |
|
RU2818242C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ НАРУЖНОЕ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ БЫСТРОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ | 2017 |
|
RU2789054C2 |
| ТВЕРДАЯ НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА СО СНИЖЕННЫМ НЕПРИЯТНЫМ ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ | 2013 |
|
RU2623018C2 |
| ПРОДУКТ В ВИДЕ НИКОТИНОВОГО ПАКЕТИКА | 2020 |
|
RU2819587C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НИКОТИНА | 2013 |
|
RU2625836C2 |
Группа изобретений относится к водорастворимой прессованной пастилке для облегчения тяги к никотину и способу ее производства. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения содержит первый модуль и второй модуль, первый и второй модули соединены обжатием, первый и второй модули образованы множеством спрессованных частиц, первый модуль представляет собой модуль для рассасывания, содержащий по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. первого модуля, и второй модуль представляет собой FDT-модуль, содержащий по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. второго модуля, и никотин, где второй модуль содержит разрыхлитель, где второй модуль содержит никотин в количестве от 0,2 до 5% масс. второго модуля, где разрыхлитель содержит суперразрыхлитель, где суперразрыхлитель включает сшитые полимеры, где количество суперразрыхлителя составляет от 1 до 14% масс. второго модуля, где первый модуль не содержит никотин и где первый модуль содержит ароматизатор. Способ производства водорастворимой прессованной никотиновой пастилки для перорального применения включает стадии: предоставление первой порошковой композиции и второй порошковой композиции, где первая порошковая композиция содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. первой порошковой композиции, вторая порошковая композиция содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. второй порошковой композиции, и никотин; прессование первой порошковой композиции и второй порошковой композиции для получения модульной пастилки, объединенной прессованием с FDT-модулем, где вторая порошковая композиция содержит разрыхлитель, где вторая порошковая композиция содержит никотин в количестве от 0,2 до 5% масс. второй порошковой композиции, где разрыхлитель содержит суперразрыхлитель, где суперразрыхлитель включает сшитые полимеры, где количество суперразрыхлителя составляет от 1 до 14% масс. второго модуля, где первый модуль не содержит никотин и где первый модуль содержит ароматизатор. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения содержит первый модуль и второй модуль, первый и второй модули объединены прессованием, первый и второй модули образованы множеством спрессованных частиц, первый модуль представляет собой модульную пастилку и второй модуль представляет собой FDT-модуль, содержащий никотин, где второй модуль содержит разрыхлитель, где второй модуль содержит никотин в количестве от 0,2 до 5% масс. второго модуля, где разрыхлитель содержит суперразрыхлитель, где суперразрыхлитель включает сшитые полимеры, где количество суперразрыхлителя составляет от 1 до 14% масс. второго модуля, где первый модуль не содержит никотин и где первый модуль содержит ароматизатор. Вышеописанные композиции эффективно облегчают тягу к никотину, маскируют жжение. 3 н. и 77 з.п. ф-лы, 1 ил., 13 табл., 70 пр.
1. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения, содержащая первый модуль и второй модуль,
первый и второй модули соединены обжатием,
первый и второй модули образованы множеством спрессованных частиц,
первый модуль представляет собой модуль для рассасывания, содержащий по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. первого модуля, и
второй модуль представляет собой FDT-модуль, содержащий по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. второго модуля и никотин,
где второй модуль содержит разрыхлитель,
где второй модуль содержит никотин в количестве от 0,2 до 5% масс. второго модуля,
где разрыхлитель содержит суперразрыхлитель,
где суперразрыхлитель включает сшитые полимеры,
где количество суперразрыхлителя составляет от 1 до 14% масс. второго модуля,
где первый модуль не содержит никотин и
где первый модуль содержит ароматизатор.
2. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по п.1, где второй модуль содержит никотин в количестве менее 3% масс. второго модуля, например менее 2% масс. второго модуля.
3. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по п.1 или 2, где масса вторых модулей составляет от 50 до 250 мг, например от 75 до 150 мг.
4. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-3, где второй модуль содержит по меньшей мере 0,2 мг никотина.
5. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-4, где второй модуль содержит от 0,2 до 5,0 мг никотина, например от 0,5 до 4,0 мг никотина, например от 1,0 до 3,0 мг никотина.
6. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-5, где пастилка содержит никотин в количестве по меньшей мере 0,5 мг, например, по меньшей мере, 1,0 мг, например, по меньшей мере, 2,0 мг.
7. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-6, где второй модуль содержит соль никотина.
8. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-7, где второй модуль содержит битартрат никотина.
9. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-8, где второй модуль содержит свободное основание никотина.
10. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-9, где первый модуль содержит никотин.
11. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-10, где пастилка дополнительно содержит разрыхлитель, выбранный из крахмала, прежелатинизированного крахмала, модифицированного крахмала, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, альгинатов, ионообменной смолы и силиката кальция и их комбинации.
12. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-11, где разрыхлитель дополнительно содержит крахмал.
13. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-12, где разрыхлитель дополнительно содержит низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC).
14. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-13, где количество суперразрыхлителя составляет от 2 до 13% масс. второго модуля, например от 5 до 12% масс. второго модуля.
15. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-14, где суперразрыхлители выбраны из группы кроскармеллозы натрия, кросповидона и крахмалгликолята натрия.
16. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-15, где разрыхлитель содержит поперечно-сшитый поливинилпирролидон.
17. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-16, где по меньшей мере 50% масс. поперечно-сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 50 мкм.
18. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-17, где по меньшей мере 25% масс. поперечно-сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 15 мкм.
19. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-18, где второй модуль содержит
никотин в количестве от 0,2 до 5 мг,
сахарный спирт в количестве от 40 до 250 мг и
разрыхлитель в количестве от 5 до 50 мг.
20. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-19, где средний размер частиц, применяемых для прессования первого модуля, больше, чем средний размер частиц, применяемых для прессования второго модуля.
21. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-20, где средний размер частиц, применяемых для прессования второго модуля, меньше 350 мкм, например 250 мкм, например 150 мкм.
22. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-21, где частицы, применяемые для прессования второго модуля, содержат частицы с размером частиц по меньшей мере 500 мкм, например, по меньшей мере, 750 мкм, например, по меньшей мере, 100 мкм.
23. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-22, где первый модуль составляет по меньшей мере 50% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 60% масс. пастилки.
24. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-23, где первый модуль составляет от 50 до 90% масс. пастилки, например от 50 до 90% масс. пастилки, например от 60 до 90% масс. пастилки, например от 70 до 90% масс. пастилки, например от 70 до 80% масс. пастилки, например от 80 до 90% масс. пастилки, например от 65 до 75% масс. пастилки.
25. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-24, где второй модуль составляет по меньшей мере 10% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 20% масс. пастилки.
26. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-25, где второй модуль составляет от 10 до 50% масс. пастилки, например от 20 до 40% масс. пастилки, например от 10 до 30% масс. пастилки, например от 20 до 30% масс. пастилки.
27. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-26, где второй модуль имеет площадь открытой поверхности, составляющую максимум 50% от общей площади открытой поверхности пастилки, например 40% от общей площади открытой поверхности пастилки, например 30% от общей площади открытой поверхности пастилки, например 20% от общей площади открытой поверхности пастилки.
28. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-27, где максимальный общий объем пастилки составляет 0,7 см3, например 0,6 см3, например 0,5 см3, например 0,4 см3, например 0,3 см3.
29. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-28, где максимальная общая масса пастилки составляет 1 г, например 0,9 г, например 0,75 г, например 0,5 г, например 0,4 г, например 0,3 г.
30. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-29, где второй модуль объединен путем сжатия с первым модулем с приложением минимальной силы сжатия по меньшей мере 10 кН, например, по меньшей мере, 15 кН, например, по меньшей мере, 20 кН, например, по меньшей мере, 25 кН, например, по меньшей мере, 30 кН.
31. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-30, где пастилка содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 60% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 70% от массы пастилки.
32. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-31, где по меньшей мере один сахарный спирт второго модуля содержит по меньшей мере один сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из ксилита, мальтита, маннита, эритрита, изомальта, сорбита, лактита или любой их комбинации.
33. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-32, где по меньшей мере один сахарный спирт второго модуля содержит маннит.
34. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-33, где по меньшей мере один сахарный спирт второго модуля содержит эритрит.
35. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-34, где по меньшей мере один сахарный спирт второго модуля имеет растворимость в воде при измерении при 20 градусах Цельсия максимум 1000 г/л.
36. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-35, где второй модуль содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 60% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 70% масс. второго модуля.
37. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-36, где по меньшей мере один сахарный спирт второго модуля содержит не-DC (не прямого прессования) сахарный спирт.
38. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-37, где по меньшей мере один сахарный спирт первого модуля содержит по меньшей мере один сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из ксилита, мальтита, маннита, эритрита, изомальта, сорбита, лактита или любой их комбинации.
39. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-38, где по меньшей мере один сахарный спирт первого модуля выбран из группы, состоящей из маннита, эритрита, изомальта, сорбита или любой их комбинации.
40. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-39, где первый модуль содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 60% масс. первого модуля, например, по меньшей мере, 70% масс. первого модуля.
41. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-40, где пастилка по существу не содержит моно- и дисахариды.
42. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-41, где пастилка содержит агент, регулирующий рН.
43. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-42, где агент, регулирующий рН, выбран из карбонатов, включая монокарбонат, бикарбонат и сесквикарбонат, глицерина, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, аммония, трис-буфера, аминокислоты и любой их комбинации.
44. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-43, где агент, регулирующий рН, выбран из карбоната натрия, бикарбоната натрия, фосфата калия, карбоната калия, бикарбоната калия и любой их комбинации.
45. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-44, где агент, регулирующий рН, содержит или представляет собой карбонат натрия.
46. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-45, где пастилка содержит агент, регулирующий рН, в количестве по меньшей мере 0,2% от массы пастилки, например, по меньшей мере, 0,3% масс. от массы пастилки, например, по меньшей мере, 0,4% масс. пастилки, например, по меньшей мере, 0,5% масс. пастилки.
47. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-41, где пастилка не содержит агент, регулирующий рН.
48. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46, где первый модуль содержит агент, регулирующий рН.
49. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46 и 48, где первый модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве по меньшей мере 0,2% от массы первого модуля, например, по меньшей мере, 0,3%. масс. первого модуля, например, по меньшей мере, 0,4% масс. первого модуля, например, по меньшей мере, 0,5% масс. первого модуля.
50. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46 и 48, 49, где второй модуль содержит агент, регулирующий рН.
51. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46 и 48-50, где второй модуль содержит агент, регулирующий рН, в количестве по меньшей мере 0,2% от массы второго модуля, например, по меньшей мере, 0,3% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,4% масс. второго модуля, например, по меньшей мере, 0,5% масс. второго модуля.
52. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46 и 48-51, где агент, регулирующий рН, представляет собой основной агент, регулирующий рН.
53. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46 и 48-52, где агент, регулирующий рН, представляет собой буферный агент.
54. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-46 и 48-53, где агент, регулирующий рН, представляет собой основной буферный агент.
55. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-54, где состав обеспечивает пиковую концентрацию никотина в слюне более 0,3 мг/мл, например более 0,5 мг/мл.
56. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-55, где состав обеспечивает пиковое значение pH слюны более 8 в течение первых 120 с после перорального введения.
57. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-56, где пастилка содержит высокоинтенсивный подсластитель.
58. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-57, где пастилка содержит ароматизатор.
59. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-58, где пастилка содержит ароматизатор в количестве по меньшей мере 0,1% от массы пастилки.
60. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-59, где ароматизатор выбран из группы ментола, мяты перечной, грушанки, сладкой мяты, мяты колосовой, ванилина, шоколада, кофе, корицы, гвоздики, табака, цитрусовых и фруктов и их смесей.
61. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-60, где первый модуль содержит по меньшей мере один мукоадгезивный агент в количестве от 0,5 до 10% масс. первого модуля.
62. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-61, где первый модуль содержит модификаторы растворения.
63. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-62, где модификаторы растворения включают, но не ограничены ими, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту или ее соль, карбомер, карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан, целлюлозу, хитозан, коповидон, циклодекстрины, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, инулин, метилцеллюлозу, пектин, поликарбофил или его соль, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, пуллулан, крахмал, трагакант, трегалозу, ксантановую камедь и их смеси.
64. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-63, где второй модуль содержит связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или их смесь.
65. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-64, где первый модуль содержит связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или их смесь.
66. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-65, где эта пастилка имеет точку разрыва по меньшей мере 100 Н, например, по меньшей мере, 150 Н, например, по меньшей мере, 200 Н.
67. Способ производства водорастворимой прессованной никотиновой пастилки для перорального применения, включающий стадии:
- предоставление первой порошковой композиции и второй порошковой композиции, где первая порошковая композиция содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. первой порошковой композиции, вторая порошковая композиция содержит по меньшей мере один сахарный спирт в количестве по меньшей мере 50% масс. второй порошковой композиции и никотин,
- прессование первой порошковой композиции и второй порошковой композиции для получения модульной пастилки, объединенной прессованием с FDT-модулем,
где вторая порошковая композиция содержит разрыхлитель,
где вторая порошковая композиция содержит никотин в количестве от 0,2 до 5% масс. второй порошковой композиции,
где разрыхлитель содержит суперразрыхлитель,
где суперразрыхлитель включает сшитые полимеры,
где количество суперразрыхлителя составляет от 1 до 14% масс. второго модуля,
где первый модуль не содержит никотин и
где первый модуль содержит ароматизатор.
68. Способ по п.67, где способ включает
прессование первой порошковой композиции с получением модульной пастилки и
прессование модульной пастилки и второй порошковой композиции для получения FDT-модуля, объединенного прессованием с модульной пастилкой.
69. Способ по п.67 или 68, где способ включает
прессование второй порошковой композиции с получением FDT-модуля и
прессование модуля FDT и первой порошковой композиции с получением модульной пастилки, объединенной прессованием с FDT-модулем.
70. Способ по любому из пп.67-69, где прессование осуществляют с усилием прессования по меньшей мере 5 кН, например, по меньшей мере, 10 кН, например, по меньшей мере, 15 кН, например, по меньшей мере, 20 кН.
71. Способ по любому из пп.67-70, где получают водорастворимую прессованную никотиновую пастилку для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72-80.
72. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения, содержащая первый модуль и второй модуль,
первый и второй модули объединены прессованием,
первый и второй модули образованы множеством спрессованных частиц,
первый модуль представляет собой модульную пастилку и
второй модуль представляет собой FDT-модуль, содержащий никотин,
где второй модуль содержит разрыхлитель,
где второй модуль содержит никотин в количестве от 0,2 до 5% масс. второго модуля,
где разрыхлитель содержит суперразрыхлитель,
где суперразрыхлитель включает сшитые полимеры,
где количество суперразрыхлителя составляет от 1 до 14% масс. второго модуля,
где первый модуль не содержит никотин и
где первый модуль содержит ароматизатор.
73. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по п.72 и любому из пп.1-66 или полученная способом по любому из пп.67-71.
74. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72, 73, где никотин и агент, регулирующий рН, содержатся во втором модуле.
75. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72-74, где высокоинтенсивный подсластитель содержится в первом модуле.
76. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72-75, где ароматизатор содержится в первом модуле.
77. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72-76, где никотин содержится во втором модуле и ароматизатор находится в первом модуле.
78. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72-77, где пастилка не содержит покрытие.
79. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп.1-66 или 72-78, где второй модуль имеет содержание воды менее 10% масс., например менее 5% масс., например менее 2% масс., например менее 1% масс.
80. Водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения по любому из пп. 1-66 или 72-78, где водорастворимая прессованная никотиновая пастилка для перорального применения имеет содержание воды менее 10% масс., например менее 5% масс., например менее 2% масс., например менее 1% масс.
| US 2018140591 A1, 24.05.2018 | |||
| US 2018333354 A1, 22.11.2018 | |||
| WO 2013043866 A1, 28.03.2013 | |||
| US 9351936 B2, 31.05.2016 | |||
| Приспособление к рядовым сеялкам для гнездового высева семян и минеральных туков | 1930 |
|
SU25779A1 |
