ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИЛИ ДИЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ IGF-1 В КРОВИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ IGF-1 Российский патент 2004 года по МПК A61K31/15 A61K35/78 A61P39/06 

Это изобретение относится к фармацевтическим и диетическим композициям, включающим комбинацию соединений полезных для предотвращения заболевания раком, и к использованию указанных композиций и указанной комбинации соединений для указанной цели. Более конкретно, это изобретение относится к фармацевтической или диетической композиции для снижения в плазме уровня инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) у млекопитающих.

Было найдено, что уровень IGF-I является главньм фактором риска для возникновения рака простаты (Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E., Gann P.H., Winkinson P., Hannekens C.H. и Pollak M. "Инсулиноподобный фактор роста-I в плазме и опасность рака простаты: Предстоящее исследование" ("Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: A prospective study"), Science. 279:563-566, 1998) и рака молочной железы (Hankinson S.E., Willett W.C., Colditz G.A., Hunter D.J, Michaud D.S., Deroo В., Rosner В., Speizer F.E. и Pollak M. "Концентрации в кровотоке инсулиноподобного роста фактора I и опасность возникновения рака молочной железы" ("Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer"), Lancet. 351: 1396-1397, 1988). Полагают, что уровень этого фактора роста в кровотоке человека непосредственно связан с опасностью возникновения этих и других злокачественных образований. Каротиноиды, которые являются окрашенными пигментами с липофильными свойствами, широко распространены в фруктах и овощах (например, β-каротин в моркови и ликопен в томатах) и являются активными для предотвращения воздействия IGF-I (Неопубликованные результаты). Каротиноиды перемещаются внутри липопротеинов кровотока, когда они подвергаются пищеварению в организме человека.

Как было показано в предыдущих эпидемиологических исследованиях, потребление каротиноидов сопровождается снижением смертности, связанной с заболеванием раком, хотя последние данные не демонстрируют аналогичных благоприятных эффектов (смотри, например: Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.E., Stampfer M., Rosier В., Cook N.R., Belanger C., LaMotte F., Gaziano J.M., Ridker P.M., Willet W. и Peto R. "Отсуствие эффекта при длительном добавлении бета-каротина в случае злокачественных новообразований и сердечно-сосудистого заболевания" ("Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease" (N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1145-1149).

Данные, касающиеся способности добавки β-каротина in vitro или in vivo защищать от заболевания раком, являются противоречивыми: некоторые исследования находят ингибирующий эффект добавки β-каротина, в то время как некоторые другие не находят такого эффекта.

Ликопен, аналог β-каротина с открытой цепью, обладает аналогичной ему структурой, включающей протяженные сопряженные двойные связи. В плазме крови человека, ликопен и β-каротин являются количественно главными каротиноидами. Как было показано, ликопен обладает наибольшей способностью тушения синглетного кислорода среди различных каротиноидов (DiMascio P., Kaiser S. и Sies H. "Ликопен как наиболее эффективный биологический каротиноидный тушитель синглетного кислорода" ("Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher"), Arch. Biochem. Biophys., 1989, 274: 532-538) и было показано, что он, по меньшей мере, в два раза эффективнее в качестве антиоксиданта по сравнению с β-каротином при защите лимфоцитов крови от повреждения NО₂ радикалом (Bohm F., Tinkler J.H. и Troscott T.G. "Каротиноидная защита клеточной мембраны от повреждения диоксидным радикалом азота" ("Carotenoids protect against cell membrane damage by the nitrogen dioxide radical"), Nature Medicine, 1995, 2: 98-99).

Как было показано, ликопен значительно снижает IGF-индуцированное тирозинное фосфорилирование инсулинового рецепторного субстрата-I и снижает повышающую регуляцию связующей способности АР-I транскрипционного комплекса (Karas и соавт. 2000. Nutr, Cancer 36(1): 101-111). Однако до сих пор не показано, что ликопен вызывает снижение уровней IGF-I в плазме крови.

Целью этого изобретения является создание фармацевтической или диетической композиции или препарата, который является эффективным для снижения уровней IGF-I в плазме с сопутствующими полезными воздействиями.

Целью этого изобретения также является создание такой композиции или препарата, который включает продукты являющиеся приемлемыми и желательными компонентами диеты человека.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа снижения уровней IGF-I в плазме крови у млекопитающего, нуждающегося в таком снижении.

Краткое описание изобретения

Цели достигнуты тем, что, согласно изобретению, заявляемая фармацевтическая или диетическая композиция для снижения уровня IGF-I в крови млекопитающих, включает эффективное для снижения уровня IGF-I количество ликопена.

Заявляемая композиция в качестве ликопена может содержать ликопен из томатов, природную смолу из томатов или синтетический ликопен.

Стандартная доза указанной композиции предпочтительно включает по меньшей мере около 3 мг ликопена.

Указанная композиция может содержать соединения, выбранные из группы, включающей диетические компоненты, добавки, наполнители, связующие агенты, покрытия, консерванты и их смеси.

Указанная композиция может быть применена в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы с растительными добавками и капсулы с твердой желатиновой оболочкой.

Настоящее изобретение основывается на открытии того, что наблюдается неожиданное и удивительное снижение уровней инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) в плазме крови после добавления ликопена в организм млекопитающего.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровней IGF-I в плазме крови у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему в случае необходимости, снижающего IGF-I эффективного количества ликопена. В качестве ликопена может быть применен ликопен из томатов, природная смола из томатов или синтетический ликопен. Стандартная доза вводимого ликопена составляет по меньшей мере около 3 мг.

Подробное описание изобретения

Предлагаемое описание является иллюстрацией предпочтительных вариантов изобретения. Предлагаемое описание не должно рассматриваться как ограничивающее, следует понимать, что специалисты в данной области могут выполнить много очевидных вариантов изобретения.

Изобретение включает способ снижения в плазме крови уровня IGF-I, который включает введение в организм пациента ликопена, в количестве, по меньшей мере, 3 мг в сутки.

Ликопен, который является природным продуктом и присутствует в томатах в различных концентрациях, но который можно также производить синтетически, синтетический ликопен, композиции, включающие его и их использование, входят в состав настоящего изобретения. Композиция может содержать другие диетические компоненты, добавки, наполнители, связующие агенты, покрытия и пр., или другие соединения, которые не обладают значительным влиянием на снижение IGF-I. Композиции, согласно изобретению, с точки зрения их назначения являются фармацевтической композицией. Однако так как их компоненты являются индивидуально приемлемыми ингредиентами диеты человека и, фактически, индивидуально присутствуют в продуктах питания их можно рассматривать и использовать в качестве диетических или улучшающих здоровье композиций.

Природная смола из томатов включает комбинацию ликопена с витамином Е, β-каротином, фитоеном и фитофлуеном, и, следовательно, использование природной смолы из томатов для снижения уровней инсулиноподобного фактора роста-I в плазме крови представляет специфический аспект настоящего изобретения. Как природная смола из томатов, так и чистый ликопен снижают уровни IGF-I в плазме крови по меньшей мере на 10% у пациентов, подвергшихся испытаниям.

В предпочтительном способе осуществления изобретения и в примерах, которые будет описаны, ликопен получали из природной смолы из томатов. Природная смола из томатов поставлялась LycoRed Natural Products Industries, Ltd., Beer Sheva, Israel. Она содержала кристаллический ликопен (5%), суспендированный в липидной фазе томата.

Жирные кислоты, такие как триглицериды, составляли основную часть (72%) природной смолы, тогда как 19% составляли неомыленные вещества, включающие, между прочим, 5% ликопена, 0,1% β-каротина, 1% витамина Е, а также фитоен и фитофлуен. Используемый ликопен экстрагировали и очищали, в основном, в конфигурации, которая была полностью трансконфигурацией. Ликопен можно экстрагировать из природной смолы томатов путем известного в данной области способа кристаллизации с последующей фильтрацией.

Указанную композицию можно готовить согласно обычным методам хорошо известным в данной области, когда ликопен добавляют к композиции.

Примеры

Пример 1: Воздействие добавки природной смолы из томатовна уровни IGF-I в плазме крови

Изучалось воздействие добавки ликопена на уровни IGF-I в крови пациентов, подвергнутых избирательной геморроидэктомии. Вводили ликопен (5% в природной смоле томатов, две 15 мг капсулы в сутки) или плацебо в течение трех-четырех недель перед хирургической операцией. Концентрацию ликопена и распределение изомера в крови и в удаляемых тканях измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения ЖХВР. Уровни ликопена в крови снижались у большинства субъектов, которые получали добавку ликопена. В группу, где вводили плацебо, уровень ликопена в плазме крови перед введением был аналогичен уровню ликопена в группе, которую подвергали воздействию ликопена, и не изменялся значительно после добавки. Уровень IGF-I измеряли, используя набор IRMA (DSL-5600 Active. Diagnostic System Laboratories, Webster, TX). Базисные уровни IGF-I в плазме крови изменялись среди субъектов в значительной степени. У 15 из 28 пациентов в группе, которую подвергали воздействию ликопена (53%), уровень IGF-I в крови уменьшился более чем на 10%. У 7 пациентов (25%) не наблюдалось каких-либо изменений. Напротив, только 4 из 28 пациентов, которых подвергали воздействию плацебо (14%), показывали уменьшение уровня IGF-I в плазме крови, а 20 пациентов (71%) не обнаруживали каких-либо изменений. Эти данные ясно показывают, что добавка ликопена является эффективной для значительного снижения уровней IGF-I у определенной части субъектов, которые являются "реагирующими" ("responders"). Напротив, когда проверяли воздействия добавки ликопена на уровни IGF-II и IGF-BP-3 в крови, никаких различий не было обнаружено между группой, которую подвергали воздействию ликопеном, и группой, которую подвергали воздействию плацебо. IGF-I измеряли с помощью ELIZA (DSL-10-91000), а IGF-BP-3 измеряли с помощью IRMA (DSL-6600), используя наборы из Diagnostic System Laboratories, Webster, TX.

Пример 2.

Проводили измерение поглощения диетического ликопена и влияние этой добавки на уровни IGF-I в крови у пациентов, подвергаемых хирургическому вмешательству, связанному с раковым заболеванием:

- Ликопен томатов (30 мг/сутки) или плацебо вводили орально в течение нескольких суток (4-7) перед операцией.

- Концентрацию ликопена в крови измеряли с помощью HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения).

- IGF-I, -IGF-II и IGFBP-3 в крови измеряли с помощью рутинных лабораторных анализов.

Объекты и лечение

Изучение проводилось посредством двойного слепого статистического метода путем сравнения группы пациентов, принимавших при лечении экстракционное эфирное масло томатов, с группой пациентов, принимавших плацебо. Добровольцев (в количестве 40 человек), кандидатов на операцию, связанную с раком толстой кишки, набирали из местного сообщества приблизительно за неделю перед операцией в течение периода ноября 1998 года - октября 2000 года. Участие пациентов в исследовании не противоречило их планам, связанным с лечением, и не влияло на время между диагнозом и операцией, которое определялось, исключительно, клиническими условиями. Исследование было одобрено местным медицинским комитетом по этике и Израильским Министерством здравоохранения. Пациентов просили подписать соглашение на основе полученной информации до того, как начнется исследование, и их статистически разделяли на группу пациентов, которая будет принимать ликопен, и группу пациентов, которая будет принимать плацебо. Информацию, касающуюся BMI, состояния здоровья и медицинских условий, получали от пациентов и из историй болезни. Демографические характеристики двух групп пациентов были аналогичными и какие-либо различия между группами пациентов, которые могли оказать влияние на результаты изучения, отсутствовали.

Добровольцам давали добавки ликопена из природного источника или плацебо в течение изменяющегося периода времени перед операцией (в зависимости от времени между обращением за помощью и операцией). Ликопен вводили в виде экстракционного эфирного масла томатов (LYC-О-MATO®; LycoRed Natural Products Industries Ltd, Beer-Sheva, Israel), которое производится из патентованных томатных продуктов богатых ликопеном и изготавливается в виде мягких гелевых капсул. Каждая капсула содержит 15 мг ликопена и около 1,5 мг фитоена, 1,4 мг фитофлуена, 0,4 мг β-каротина и 5 мг токоферолов. Плацебо содержало рафинированное соевое масло вместо компонента эфирного масла томатов. Пациентов просили принимать по одной капсуле дважды в сутки (30 мг ликопена/сутки) с пищей и не менять их постоянную диету.

Для анализа получали по два образца крови (до и после лечения). Образцы сывороток хранили при -70°С. От медицинского и лабораторного персонала скрывали лечебное назначение образцов крови и ткани.

Результаты

Добавка Lycomato вызывала почти двукратное увеличение уровня ликопена в сыворотке. Интересно, что небольшое, незначительное увеличение уровня ликопена в сыворотке наблюдали у пациентов, принимавших плацебо (Фиг.1).

Добавка Lycomato вызывала значительное (29%) падение уровня IGF-I в сыворотке при незначительном изменении, которое наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

IGF-II и ВР-3 уровни не изменялись (не показаны) в большинстве случаев. В некоторых случаях, подъем или падение уровня не отличался между группой пациентов, принимавших добавку ликопена, и группой пациентов, принимавших плацебо.

Заключение

Добавка томатного экстракта может снижать опасность ракового заболевания за счет снижения уровней IGF-I в сыворотке.

В то время как варианты изобретения и экспериментальные данные были охарактеризованы путем иллюстрации, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этим и может осуществляться со многими модификациями, вариациями и адаптациями, не отступая от сути или не выходя за пределы объема формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к области медицины и обеспечивает фармацевтическую или диетическую композицию для снижения уровня IGF-I в крови у млекопитающих, которая включает эффективное количество каротиноида ликопена, снижающего уровень IGF-I. Кроме того, обеспечивается способ снижения уровней IGF-I, который включает введение субъекту, в случае необходимости, снижающего IGF-I эффективного количества ликопена. Преимущество изобретения заключается в создании препарата, эффективно снижающего уровень IGF-I в крови млекопитающих. 2 н. и 12 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Фармацевтическая или диетическая композиция для снижения уровня IGF-I в крови млекопитающих, которая включает эффективное для снижения уровня IGF-I количество ликопена.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает ликопен из томатов.3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает природную смолу из томатов.4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает синтетический ликопен.5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что стандартная доза указанной композиции включает по меньшей мере около 3 мг ликопена.6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит соединения, выбранные из группы, включающей диетические компоненты, добавки, наполнители, связующие агенты, покрытия, консерванты, и их смеси.7. Композиция по любому из пп.1-6, в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы с растительными добавками и капсулы с твердой желатиновой оболочкой.8. Способ снижения уровня IGF-I в крови у млекопитающих в случае необходимости, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества ликопена.9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный ликопен представляет собой ликопен из томатов.10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный ликопен представляет собой синтетический ликопен.11. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный ликопен представляет собой природную смолу из томатов.12. Способ по п.8, отличающийся тем, что стандартная доза вводимого ликопена составляет по меньшей мере около 3 мг.13. Способ по любому из пп.8-12, отличающийся тем, что ликопен вводят в виде композиции, включающей диетические компоненты, добавки, наполнители, связующие агенты, покрытия, консерванты и их смеси.14. Способ по любому из пп.8-13, отличающийся тем, что вводят композицию в лекарственных формах, выбранных из группы, включающей таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы с растительными добавками и капсулы с твердой желатиновой оболочкой.