СОСТАВ АНТИБИОТИКОВ, СОДЕРЖАЩИЙ БЕТА-ЛАКТАМЫ И БУФЕРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/7036 A61K31/546 A61K31/43 A61K45/06 A61K47/12 A61P31/00 

[0001] Область изобретения

[0002] Изобретение относится к фармацевтическим композициям (составам), включающим по крайней мере один из антибиотиков группы β-лактама и по крайней мере один буферный компонент. Фармацевтическая композиция далее может включать по выбору: (а) по крайней мере один ингибитор β-лактамазы; (b) по крайней мере один антибиотик-аминогликозид; или (с) по крайней мере один ингибитор β-лактамазы и по крайней мере один антибиотик-аминогликозид, смешанные в одном контейнере с антибиотиком на основе β-лактама и буферным компонентом. Такая фармацевтическая композиция является эффективным противомикробным препаратом.

[0003] История изобретения

[0004] Антибиотик на основе β-лактама ингибирует синтез стенки бактериальной клетки за счет ингибирования действия D-аланил-D-аланин транспептидазы (peptidoglycan transpeptidase) внутри бактерий. Пептидогликаны являются линейными полипептидами полисахаридов с сетевой структурой, которая представляет собой N-ацетил-глюкозамин (Glc-NAc) и Mur-NAc. Реакция сшивания транспептидов этих линейных полимеров при условии катализа пептидогликан транспептидазы приводит к формированию сетевой архитектуры и завершает синтез стенки клетки. Антибиотик на основе β-лактама необратимо тормозит активность пептидогликан транспептидазы и приводят к нарушению формирования стенки клетки бактерии. Без клеточной стенки клетки бактерии не имеют определенной формы и не выдерживают высокое давление проникновения внутри клеток, что вызывает бактериолизис, приводящий к гибели бактерии. Из всех антибиотиков в клинической практике чаще всего используются антибиотики на основе β-лактама.

[0005] Впоследствии бактерии перерождаются таким образом, что начинают вырабатывать β-лактамазу, которая может гидролизовать амидосвязь кольца β-лактама антибиотиков на основе β-лактама и превращать антибиотики на основе β-лактама в метаболиты, не имеющие антибактериального действия. В 1976 году было установлено, что клавулановая кислота, выделенная из ферментированной жидкости палочкообразного стрептомицета, является уникальным ингибитором β-лактамазы. Вскоре после этого в клинической практике стали широко использоваться другие ингибиторы β-лактамазы, в частности сулбактам и его липидные пропрепараты, то есть соединения ампициллина натрия и сулбактама натрия, и тазобактам.

[0006] Другим типом антибиотиков, имеющим широкое клиническое применение, являются антибиотики-аминогликозиды. Антибиотики-аминогликозиды представляют собой гликозиды, образованные из аминосахаров (моносахаридов и полисахаридов) и аминоциклитола. По своей природе они являются щелочами за счет своих амино- и других основных функциональных групп, благодаря их широкому антибактериальному спектру, высокой антибактериальной активности, частому клиническому применению на рынке с момента открытия первого антибиотика-аминогликозида - стрептомицина от Streptothrix в 1940 году появилось более 20 видов аминогликозидов.

[0007] Антибактериальный механизм антибиотиков-аминогликозидов полностью отличается от механизма антибиотиков на основе β-лактама. После проникновения в бактериальную клетку антибиотик-аминогликозид конъюгирует с фрагментом белка 30S, что приводит к ошибкам, когда тРНК транслирует код мРНК, и приводит к образованию нефункциональных белков, ингибирующих рост клеток.

[0008] Общеизвестно, что сочетание антибиотиков на основе β-лактама с антибиотиками-аминогликозидами имеет повышенный антибактериальный синергизм. Тем не менее, антибиотики на основе β-лактама являются кислотными, тогда как антибиотики-аминогликозиды - щелочные. Когда антибиотики этих двух типов растворяются в одном флаконе, то либо за счет кислотно-щелочной реакции выпадает соль, либо аминогруппа в антибиотиках-аминогликозидах вступает в реакцию с β-лактамом антибиотиков на основе β-лактама. Обе эти реакции резко снижают эффективность этих типов антибиотиков. Следовательно, одновременное использование растворов препаратов двух этих типов в одном растворе обычно не имеет практической ценности.

[0009] Разработка фармацевтической композиции, в которой антибиотики на основе β-лактама и антибиотики-аминогликозиды, которые не только стабильны в одном растворе и не теряют при этом эффективность, но могут также проявлять синергетическое действие, могут вызвать прорыв в области терапии инфекционных заболеваний. Ключевым моментом в разработке таких композиций является открытие системы, в которой смесь антибиотиков на основе β-лактама и антибиотиков-аминогликозидов не образуют осадка, тогда как реакция между группой β-лактама антибиотика на основе β-лактама с аминогруппой антибиотика-аминогликозида может ингибироваться полностью.

[0010] В результате систематических исследований было установлено, что когда значение рН лежит в диапазоне от 3 до 9, выпадение осадка в виде соли, образовавшейся в результате реакции солеобразования и реакции между группой β-лактама антибиотиков на основе β-лактама с аминогруппой антибиотиков-аминогликозидов, может в некоторой степени ингибироваться; когда значение рН лежит в диапазоне от 4 до 8, выпадение осадка и реакция между аминогруппой и группой β-лактама может ингибироваться в значительной степени; когда значение рН лежит в диапазоне от 6 до 7,5, выпадение осадка и реакция между аминогруппой и группой β-лактама может ингибироваться полностью.

[0011] Раскрытие изобретения

[0012] С точки зрения проблем, описанных выше, одной из целей данного изобретения является фармацевтическая композиция, которая может использоваться в качестве противомикробного и противоинфекционного препарата.

[0013] Для достижения целей, указанных выше, в соответствии с одним из вариантов изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, включающая: по крайней мере один антибиотик на основе β-лактама и по крайне мере один буферный компонент.

Фармацевтическая композиция в виде жидкости является чистой и прозрачной, без помутнения или осадка, а эффективность антибиотика на основе β-лактама сохраняется по крайней мере 8 часов.

[0014] В данном классе изобретения, композиция предлагается в форме смеси по крайне мере с одним антибиотиком-аминогликозидом в одном контейнере. Полученный раствор является чистым и прозрачным, без помутнения или осадка, а эффективность антибиотика на основе β-лактама сохраняется по крайней мере 8 часов.

[0015] В другом классе этого изобретения, в фармацевтическую композицию далее вводится ингибитор β-лактамазы, полученный раствор является чистым и прозрачным, без помутнения или осадка, а эффективность антибиотика на основе β-лактама и ингибитора β-лактамазы в композиции сохраняется по крайней мере 8 часов.

[0016] В другом классе этого варианта, ингибитор β-лактамазы и антибиотик-аминогликозид одновременно вводятся в фармацевтическую композицию, полученный раствор является чистым и прозрачным, без помутнения или осадка, а эффективность антибиотика на основе β-лактама, ингибитора β-лактамазы и антибиотика-аминогликозида в композиции сохраняется по крайней мере 8 часов.

[0017] В другом классе этого варианта, антибиотиком на основе β-лактама является без ограничения цефалотин, цефалоридин, цефазолин, цефапирин, цефалоглицин, цефалексин, цефадроксил, цефаклор, цефамандол, цефсулодин, цефоперазон, цефуроксим, цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксим, цефтриаксон, цефузонам, цефиксим, цефтазидим, цефтибутен, цефодизим, цефалоспорин, цефпиром, цефепим, цефклидин, цефокситин, цефметазол, цефбуперазон, цефотетан, латамоксеф, фломоксеф, лоракарбеф, цефалоридин, латамоксеф, цефминокс, цефпирамид, цефоницид, цефоранид, цефацетрил, цефатиамидин, фенетициллин, пропициллин, азидоциллин, тритил пенициллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, дикслоксациллин, флуклоксациллин, мециллинам, адициллин, ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, карбеницилин, сулбенициллин, гетациллин, апалциллин, мезлоциллин, темоциллин, формидациллин, аспоксициллин, ленампициллин, азлоциллин, ривампициллин, фурбенициллин, феноксиметилпенициллин, апалциллин, нафциллин, метампициллин, или их фармакологически допустимые соли или гидраты. В частности, антибиотиком на основе β-лактама может быть цефоперазон, цефтриаксон, цефодизим или мезлоциллин.

[0018] В другом классе этого варианта, антибиотиком-аминогликозидом является без ограничения стрептомицин, канамицин, тобрамицин, амикацин, арбекацин, гентамицин, сагамицин, изепамицин, сисомицин, нетилмицин, неомицин, паромомицин, этимицин, астромицин, рибостамицин, микрономицин, спектиномицин, или их фармакологически допустимые соли или гидраты. В частности, антибиотиком-аминогликозидом являются амикацин, гентамицин или этимицин.

[0019] В другом классе этого варианта, ингибитором β-лактамазы является без ограничения клавулановая кислота, сулбактам, тазобактам, или комбинированная композиция натрия ампициллина и натрия сулбактама, или их фармакологически допустимые соли или гидраты. В частности, ингибитором β-лактамазы является сулбактам или тазобактам. В другом классе этого варианта, буферной системой является без ограничения система лимонная кислота/цитрат или любая другая поликислотная буферная система, система фосфорная кислота/фосфат или любая другая система на основе неорганической кислоты, система уксусная кислота/ацетат или любая другая монокислотная система, аргининовая система или любая другая органическая аминокислотная система, система трис/HCl или любая фармакологически допустимая система. В частности, буферным раствором является система лимонная кислота/цитрат, уксусная кислота/ацетат, аргининовая система или система угольная кислота/карбонат. Более конкретно, буферной системой является система лимонная кислота/цитрат, фосфорная кислота/фосфат или уксусная кислота/ацетат. Буферным компонентом в данном изобретении является натрия цитрат. В другом классе этого варианта, эффективный диапазон значений рН данного буферного раствора лежит в пределах от 4 до 8. В частности, эффективный диапазон значений рН буферного раствора лежит в пределах от 5.5 до 7.5. Более конкретно, эффективный диапазон значений рН буферного раствора лежит в пределах от 6.0 до 6.75. В другом классе этого варианта, диапазон концентраций буферного раствора лежит в пределах от 1 до 500 мМ; в частности, от 5 до 100 мМ; и более конкретно от 10 до 60 мМ.

[0020] Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть разделены на четыре класса в соответствии с их клиническим использованием следующим образом:

[0021] 1. К первому классу относится фармацевтическая композиция, включающая: по крайне мере один антибиотик на основе β-лактама, по крайне мере один ингибитор β-лактамазы, по крайней мере один антибиотик-аминогликозид, и буферный компонент. Такая фармацевтическая композиция, сформулированная как раствор для инъекций, является чистой прозрачной без мути или осадка, а эффективность антибиотика на основе β-лактама и антибиотика-аминогликозида в такой композиции сохраняется. Репрезентативная разовая доза композиции в этом классе включает от 0.1 г до 5 г антибиотика на основе β-лактама, от 0.1 г до 5 г ингибитора β-лактамазы, от 0.01 г до 5 г натрия цитрата, и от 0.01 г до 5 г антибиотика-аминогликозида. Такая фармацевтическая композиция может быть приготовлена как криоконсервированный раствор препарата, лиофилизированный порошок для инъекций, который растворяется перед использованием.

[0022] 2. Ко второму классу фармацевтической композиции, включающей: по крайней мере один антибиотик на основе β-лактама, по крайней мере один буферный компонент и по крайней мере один антибиотик-аминогликозид. Рабочий диапазон значений рН буферного компонента составляет от 6 до 7. Такая фармацевтическая композиция, сформулированная как раствор для инъекций, является чистой и прозрачной, без помутнения или осадка, а эффективность антибиотика на основе β-лактама и антибиотика-аминогликозида в такой композиции сохраняется. Репрезентативная разовая доза композиции в этом классе включает от 0.1 г до 5 г антибиотика на основе β-лактама, от 0.01 г до 5 г натрия цитрата и от 0.01 г до 5 г антибиотика-аминогликозида. Такая фармацевтическая композиция может быть приготовлена как криоконсервированный раствор препарата, лиофилизированный порошок для инъекций, который растворяется перед использованием.

[0023] 3. К третьему классу относится фармацевтическая композиция, включающая: по крайней мере один антибиотик на основе β-лактама, по крайней мере один ингибитор β-лактамазы и буферный компонент. Рабочий диапазон значений рН range буферного компонента составляет от 6 до 7.

Такая фармацевтическая композиция, сформулированная как раствор для инъекций, является чистой и прозрачной, без помутнения или осадка. Эффективность антибиотика на основе β-лактама и антибиотика-аминогликозида в такой композиции сохраняется, когда эти два антибиотика смешаны в одном контейнере. Репрезентативная разовая доза композиции в этом классе включает от 0.1 г до 5 г антибиотика на основе β-лактама, от 0.1 г до 5 г ингибитора β-лактама, от 0.01 г до 5 г натрия цитрата. Такая фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме раствора препарата, который сохраняют способом криоконсервирования, или лиофилизированного порошка для инъекций, который растворяют перед использованием.

[0024] 4. К четвертому классу относится фармацевтическая композиция, которая включает: по крайней мере один антибиотик на основе β-лактама и по крайней мере один буферный компонент. Когда фармацевтическая композиция, сформулированная как раствор для инъекций, смешивается в одном контейнере по крайней мере с одним раствором антибиотика-аминогликозида, получается чистая и прозрачная смесь, без помутнения или осадка. Эффективность антибиотика на основе β-лактама и антибиотика-аминогликозида сохраняется. Репрезентативная разовая доза композиции в этом классе включает от 0.1 г до 5 г антибиотика на основе β-лактама, и от 0.01 г до 5 г натрия цитрата. Такая фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде раствора. Препарат сохраняется в виде криоконсервированного препарата или лиофилизированного порошка для инъекций, который растворяют перед использованием.

[0025] В клиническом применении такой фармацевтической композиции по изобретению, предпочтительными являются соли или гидраты антибиотика на основе β-лактама.

[0026] В клиническом применении такой фармацевтической композиции по изобретению, если требуется использование ингибитора β-лактамазы, предпочтительными является соль ингибитора β-лактамазы, такая как клавуланат калия, сулбактам натрия, тазобактам натрия или их гидрат.

[0027] В клиническом применении такой фармацевтической композиции по изобретению, предпочтительным является весовое соотношение антибиотика на основе β-лактама и ингибитора β-лактамазы 1:1, 2:1, 4:1, или 8:1.

[0028] Фармацевтическая композиция, описанная здесь, включает, но не ограничивается, следующие рецептуры для разового приема:

[0029] Рецептура 1: цефоперазон натрия 0.1-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, амикацина сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-5000 мг.

[0030] Рецептура 2: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, 0.2-50 мг, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0031] Рецептура 3: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0032] Рецептура 4: цефоперазаон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0033] Рецептура 5: цефрадин 0.5-4 г, амикацина сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0034] Рецептура 6: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0035] Рецептура 7: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0036] Рецептура 8: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г,канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0037] Рецептура 9: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0038] Рецептура 10: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0039] Рецептура 11: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0040] Рецептура 12: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0041] Рецептура 13: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0042] Рецептура 14: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0043] Рецептура 15: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, амикацин сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0044] Рецептура 16: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0045] Рецептура 17: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0046] Рецептура 18: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0047] Рецептура 19: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0048] Рецептура 20: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0049] Рецептура 21: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0050] Рецептура 22: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0051] Рецептура 23: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0052] Рецептура 24: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0053] Рецептура 25: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0054] Рецептура 26: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0055] Рецептура 27: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0056] Рецептура 28: цефодизим натрия 0.5-4 г, амикацин сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0057] Рецептура 29: цефодизим натрия 0.5-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0058] Рецептура 30: цефодизим натрия 0.5-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0059] Рецептура 31: цефодизим натрия 0.5-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0060] Рецептура 32: цефодизим натрия 0.5-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0061] Рецептура 33: цефодизим натрия 0.5-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0062] Рецептура 34: цефодизим натрия 0.5-4 г, канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0063] Рецептура 35: цефодизим натрия 0.5-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0064] Рецептура 36: цефодизим натрия 0.5-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0065] Рецептура 37: цефодизим натрия 0.5-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0066] Рецептура 38: цефодизим натрия 0.5-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0067] Рецептура 39: цефодизим натрия 0.5-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0068] Рецептура 40: цефодизим натрия 0.5-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0069] Рецептура 41: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, амикацин сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0070] Рецептура 42: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0071] Рецептура 43: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0072] Рецептура 44: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0073] Рецептура 45: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0074] Рецептура 46: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0075] Рецептура 47: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0076] Рецептура 48: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0077] Рецептура 49: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0078] Рецептура 50: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0079] Рецептура 51: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0080] Рецептура 52: цефоперазон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0081] Рецептура 53: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.1-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0082] Рецептура 54: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, амикацин сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0083] Рецептура 55: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0084] Рецептура 56: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0085] Рецептура 57: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0086] Рецептура 58: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0087] Рецептура 59: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0088] Рецептура 60: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0089] Рецептура 61: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0090] Рецептура 62: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0091] Рецептура 63: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0092] Рецептура 64: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0093] Рецептура 65: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0094] Рецептура 66: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0095] Рецептура 67: цефтазидим натрия 0.5-4 г, амикацина сульфат 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0096] Рецептура 68: цефтазидим натрия 0.5-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0097] Рецептура 69: цефтазидим натрия 0.5-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0098] Рецептура 70: цефтазидим натрия 0.5-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0099] Рецептура 71: цефтазидим натрия 0.5-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0100] Рецептура 72: цефтазидим натрия 0.5-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0101] Рецептура 73: цефтазидим натрия 0.5-4 г, канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0102] Рецептура 74: цефтазидим натрия 0.5-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0103] Рецептура 75: цефтазидим натрия 0.5-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0104] Рецептура 76: цефтазидим натрия 0.5-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0105] Рецептура 77: цефтазидим натрия 0.5-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0106] Рецептура 78: цефтазидим натрия 0.5-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0107] Рецептура 79: цефтазидим натрия 0.5-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0108] Рецептура 80: цефрадин 0.5-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0109] Рецептура 81: цефрадин 0.5-4 г, тобрамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0110] Рецептура 82: цефрадин 0.5-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0111] Рецептура 83: цефрадин 0.5-4 г, дибекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0112] Рецептура 84: цефрадин 0.5-4 г, арбекацин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0113] Рецептура 85: цефрадин 0.5-4 г, канамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0114] Рецептура 86: цефрадин 0.5-4 г, сагамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0115] Рецептура 87: цефрадин 0.5-4 г, изапамицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0116] Рецептура 88: цефрадин 0.5-4 г, неомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0117] Рецептура 89: цефрадин 0.5-4 г, паромомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0118] Рецептура 90: цефрадин 0.5-4 г, сисомицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0119] Рецептура 91: цефрадин 0.5-4 г, нетилмицин 20-800 мг, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0120] Рецептура 92: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия фосфорнокислого монозамещенного 0.1-2 г, натрия фосфорнокислого двузамещенного 0.5-4 г.

[0121] Рецептура 93: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, этимицин 20-800 мг, натрия фосфорнокислого монозамещенного 0.1-2 г, натрия фосфорнокислого двузамещенного 0.5-4 г.

[0122] Рецептура 94: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия фосфорнокислого монозамещенного 0.1-2 г, натрия фосфорнокислого двузамещенного 0.5-4 г.

[0123] Рецептура 95: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, натрия ацетат 10-5000 мг, уксусная кислота 100-1200 мг.

[0124] Рецептура 96: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, аргинин 10-5000 мг.

[0125] Рецептура 97: цефоперазон 0.5-4 г, тазобактам 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, аргинин 10-5000 мг.

[0126] Рецептура 98: цефоперазон 0.5-4 г, сулбактам 0.1-4 г, аргинин 10-5000 мг.

[0127] Рецептура 99: цефоперазон 0.5-4 г, сулбактам 0.1-4 г, гентамицин 20-800 мг, аргинин 10-2000 мг.

[0128] Рецептура 100: цефоперазон 0.5-4 г, аргинин 100-5000 мг.

[0129] Рецептура 101: цефбуперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0130] Рецептура 102: цефотетан натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0131] Рецептура 103: латамоксеф натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0132] Рецептура 104: фломоксеф натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0133] Рецептура 105: лоракарбеф натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0134] Рецептура 106: цефметазол натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0135] Рецептура 107: цефокситин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0136] Рецептура 108: цефклидин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0137] Рецептура 109: цефпиром натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0138] Рецептура 110: цефалоспорин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0139] Рецептура 111: цефодизим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0140] Рецептура 112: цефтибутен натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0141] Рецептура 113: цефтазидим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0142] Рецептура 114: цефиксим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0143] Рецептура 115: цефузонам натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0144] Рецептура 116: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0145] Рецептура 117: цефтизоксим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0146] Рецептура 118: цефменоксим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0147] Рецептура 119: цефтизоксим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0148] Рецептура 120: цефотаксим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0149] Рецептура 121: цефуроксим натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0150] Рецептура 122: цефоперазон натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0151] Рецептура 123: цефсулодин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0152] Рецептура 124: цефамандол натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0153] Рецептура 125: цефадроксил натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0154] Рецептура 126: цефаклор натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0155] Рецептура 127: цефалексин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0156] Рецептура 128: цефбуперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0157] Рецептура 129: цефотетан натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0158] Рецептура 130: латамоксеф натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0159] Рецептура 131: фломоксеф натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0160] Рецептура 132: лоракарбеф натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0161] Рецептура 133: цефметазол натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0162] Рецептура 134: цефокситин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0163] Рецептура 135: цефклидин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0164] Рецептура 136: цефпиром натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0165] Рецептура 137: цефалоспорин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0166] Рецептура 138: цефодизим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0167] Рецептура 139: цефтибутен натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0168] Рецептура 140: цефтазидим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0169] Рецептура 141: цефиксим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0170] Рецептура 142: цефузонам натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0171] Рецептура 143: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0172] Рецептура 144: цефтизоксим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0173] Рецептура 145: цефменоксим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0174] Рецептура 146: цефтизоксим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0175] Рецептура 147: цефотаксим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0176] Рецептура 148: цефуроксим натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0177] Рецептура 149: цефоперазон натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0178] Рецептура 150: цефсулодин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0179] Рецептура 151: цефамандол натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0180] Рецептура 152: цефадроксил натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0181] Рецептура 153: цефаклор натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0182] Рецептура 154: цефалексин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.1-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0183] Рецептура 155: цефбуперазон натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0184] Рецептура 156: цефотетан натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0185] Рецептура 157: латамоксеф натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0186] Рецептура 158: фломоксеф натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0187] Рецептура 159: лоракарбеф натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0188] Рецептура 160: цефметазол натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0189] Рецептура 161: цефокситин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0190] Рецептура 162: цефклидин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0191] Рецептура 163: цефпиром натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0192] Рецептура 164: цефалоспорин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0193] Рецептура 165: цефодизим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0194] Рецептура 166: цефтибутен натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0195] Рецептура 167: цефтазидим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0196] Рецептура 168: цефиксим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0197] Рецептура 169: цефузонам натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0198] Рецептура 170: цефтриаксон натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0199] Рецептура 171: цефтизоксим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0200] Рецептура 172: цефменоксим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0201] Рецептура 173: цефтизоксим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0202] Рецептура 174: цефотаксим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0203] Рецептура 175: цефуроксим натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0204] Рецептура 176: цефоперазон натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0205] Рецептура 177: цефсулодин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0206] Рецептура 178: цефамандол натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0207] Рецептура 179: цефадроксил натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0208] Рецептура 180: цефаклор натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0209] Рецептура 181: цефалексин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0210] Рецептура 182: цефалоглицин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0211] Рецептура 183: цефапирин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0212] Рецептура 184: цефазолин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0213] Рецептура 185: цефалотин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0214] Рецептура 186: цефрадин 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0215] Рецептура 187: фенитициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0216] Рецептура 188: пропициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0217] Рецептура 189: азидоциллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0218] Рецептура 190: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0219] Рецептура 191: метициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0220] Рецептура 192: нафциллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0221] Рецептура 193: оксациллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0222] Рецептура 194: клоксациллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0223] Рецептура 195: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0224] Рецептура 196: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0225] Рецептура 197: мециллинам натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0226] Рецептура 198: адициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-2000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0227] Рецептура 199: ампициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0228] Рецептура 200: амоксициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0229] Рецептура 201: тикарциллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0230] Рецептура 202: карбенициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0231] Рецептура 203: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0232] Рецептура 204: гетациллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0233] Рецептура 205: апалциллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0234] Рецептура 206: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0235] Рецептура 207: темоциллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0236] Рецептура 208: формидациллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0237] Рецептура 209: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0238] Рецептура 210: ленампициллин натрия 0.5-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0239] Рецептура 211: фенитициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0240] Рецептура 212: пропициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0241] Рецептура 213: азидоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0242] Рецептура 214: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0243] Рецептура 215: метициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0244] Рецептура 216: нафциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0245] Рецептура 217: оксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0246] Рецептура 218: клоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0247] Рецептура 219: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0248] Рецептура 220: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0249] Рецептура 221: мециллинам натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0250] Рецептура 222: адициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-2000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0251] Рецептура 223: ампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0252] Рецептура 224: амоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0253] Рецептура 225: тикарциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0254] Рецептура 226: карбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0255] Рецептура 227: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0256] Рецептура 228: гетациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0257] Рецептура 229: апалциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0258] Рецептура 230: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0259] Рецептура 231: темоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0260] Рецептура 232: формидациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0261] Рецептура 233: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0262] Рецептура 234: ленампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0263] Рецептура 235: фенитициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0264] Рецептура 236: пропициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0265] Рецептура 237: азидоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0266] Рецептура 238: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0267] Рецептура 239: метициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0268] Рецептура 240: нафциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0269] Рецептура 241: оксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0270] Рецептура 242: клоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0271] Рецептура 243: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0272] Рецептура 244: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0273] Рецептура 245: мециллинам натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0274] Рецептура 246: адициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-2000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0275] Рецептура 247: ампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0276] Рецептура 248: амоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0277] Рецептура 249: тикарпиллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0278] Рецептура 250: карбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0279] Рецептура 251: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0280] Рецептура 252: гетациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0281] Рецептура 253: апалциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0282] Рецептура 254: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0283] Рецептура 255: темоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0284] Рецептура 256: формидациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0285] Рецептура 257: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0286] Рецептура 258: ленампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0287] Рецептура 259: фенитициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0288] Рецептура 260: пропициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0289] Рецептура 267: азидоциллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0290] Рецептура 268: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0291] Рецептура 269: метициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0292] Рецептура 270: нафциллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0293] Рецептура 271: оксациллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0294] Рецептура 272: клоксациллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0295] Рецептура 273: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0296] Рецептура 274: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0297] Рецептура 275: мециллинам натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0298] Рецептура 276: адициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-2000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0299] Рецептура 277: ампициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0300] Рецептура 278: амоксициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0301] Рецептура 279: тикарциллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0302] Рецептура 280: карбенициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0303] Рецептура 281: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0304] Рецептура 282: гетациллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0305] Рецептура 283: апалциллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0306] Рецептура 284: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0307] Рецептура 285: темоциллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0308] Рецептура 286: формидациллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0309] Рецептура 287: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0310] Рецептура 288: ленампициллин натрия 0.5-4 г, клавуланат калия 0.05-5 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0311] Рецептура 289: фенитициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0312] Рецептура 290: пропициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0313] Рецептура 291: азидоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0314] Рецептура 292: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0315] Рецептура 293: метициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0316] Рецептура 294: нафциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0317] Рецептура 295: оксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0318] Рецептура 296: клоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0319] Рецептура 297: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0320] Рецептура 298: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0321] Рецептура 299: мециллинам натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацина сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0322] Рецептура 300: адициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0323] Рецептура 301: ампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0324] Рецептура 302: амоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0325] Рецептура 303: тикарциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0326] Рецептура 304: карбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0327] Рецептура 305: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитратО.01-5 г.

[0328] Рецептура 306: гетациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0329] Рецептура 307: апалциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0330] Рецептура 308: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0331] Рецептура 309: темоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0332] Рецептура 310: формидациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0333] Рецептура 311: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0334] Рецептура 312: ленампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0335] Рецептура 313: фенитициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0336] Рецептура 314: пропициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0337] Рецептура 315: азидоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0338] Рецептура 316: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат! 0-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0339] Рецептура 317: метициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-100 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0340] Рецептура 318: нафциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0341] Рецептура 319: оксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0342] Рецептура 320: клоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0343] Рецептура 321: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0344] Рецептура 322: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0345] Рецептура 323: мециллинам натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0346] Рецептура 324: адициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0347] Рецептура 325: ампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0348] Рецептура 326: амоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0349] Рецептура 327: тикарциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0350] Рецептура 328: карбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0351] Рецептура 329: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0352] Рецептура 330: гетациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0353] Рецептура 331: апалциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0354] Рецептура 332: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0355] Рецептура 333: темоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0356] Рецептура 334: формидациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0357] Рецептура 335: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0358] Рецептура 336: ленампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0359] Рецептура 337: фенитициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0,01-5 г.

[0360] Рецептура 338: пропициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0361] Рецептура 339: азидоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0362] Рецептура 340: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0363] Рецептура 341: метициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 10-100 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0364] Рецептура 342: нафциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0365] Рецептура 343: оксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0366] Рецептура 344: клоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0367] Рецептура 345: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0368] Рецептура 346: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0369] Рецептура 347: мециллинам натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0370] Рецептура 348: адициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0371] Рецептура 349: ампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0372] Рецептура 350: амоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0373] Рецептура 351: тикарциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0374] Рецептура 352: карбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0375] Рецептура 353: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0376] Рецептура 354: гетациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0377] Рецептура 355: апалциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0378] Рецептура 356: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0379] Рецептура 357: темоциллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0380] Рецептура 358: формидациллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0381] Рецептура 359: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0382] Рецептура 360: ленампициллин натрия 0.5-4 г, тазобактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0383] Рецептура 361: фенитициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0384] Рецептура 362: пропициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0385] Рецептура 363: азидоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0386] Рецептура 364: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0387] Рецептура 365: метициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0388] Рецептура 366: нафциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0389] Рецептура 367: оксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0390] Рецептура 368: клоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0391] Рецептура 369: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0392] Рецептура 370: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0393] Рецептура 371: мециллинам натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0394] Рецептура 372: адициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0395] Рецептура 373: ампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0396] Рецептура 374: амоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0397] Рецептура 375: тикарциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0398] Рецептура 376: карбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0399] Рецептура 377: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0400] Рецептура 378: гетациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0401] Рецептура 379: апалциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0402] Рецептура 380: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0403] Рецептура 381: темоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0404] Рецептура 382: формидациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0405] Рецептура 383: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0406] Рецептура 384: ленампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, амикацин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0407] Рецептура 385: фенитициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0408] Рецептура 386: пропициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0409] Рецептура 387: азидоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0410] Рецептура 388: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0411] Рецептура 389: метициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, натрия цитрат 10-5000 мг, и лимонная кислота 20-1200 мг.

[0412] Рецептура 390: нафциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0413] Рецептура 391: оксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0414] Рецептура 392: клоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0415] Рецептура 393: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0416] Рецептура 394: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0417] Рецептура 395: мециллинам натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0418] Рецептура 396: адициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0419] Рецептура 397: ампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0420] Рецептура 398: амоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0421] Рецептура 399: тикарциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0422] Рецептура 400: карбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0423] Рецептура 401: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0424] Рецептура 402: гетациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0425] Рецептура 403: апалциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0426] Рецептура 404: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0427] Рецептура 405: темоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0428] Рецептура 406: формидациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0429] Рецептура 407: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0430] Рецептура 408: ленампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, гентамицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0431] Рецептура 409: фенитициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0432] Рецептура 410: пропициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0433] Рецептура 411: азидоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0434] Рецептура 412: тритил пенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0435] Рецептура 413: метициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0436] Рецептура 414: нафциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0437] Рецептура 415: оксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0438] Рецептура 416: клоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0439] Рецептура 417: диклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0440] Рецептура 418: флуклоксациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0441] Рецептура 419: мециллинам натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0442] Рецептура 420: адициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0443] Рецептура 421: ампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0444] Рецептура 422: амоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0445] Рецептура 423: тикарциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0446] Рецептура 424: карбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0447] Рецептура 425: сулбенициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0448] Рецептура 426: гетациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0449] Рецептура 427: апалциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0450] Рецептура 428: мезлоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0451] Рецептура 429: темоциллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0452] Рецептура 430: формидациллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0453] Рецептура 431: аспоксициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0454] Рецептура 432: ленампициллин натрия 0.5-4 г, сулбактам натрия 0.05-5 г, этимицин сульфат 0.05-4 г, и натрия цитрат 0.01-5 г.

[0455] Изоосмотический раствор может использоваться для приготовления раствора для парентерального введения фармацевтической композиции, описанной в данном изобретении. Такой изоосмотический раствор включает, но не ограничивается, раствор глюкозы, раствор фруктозы и физиологический раствор. Диапазон разовой дозы глюкозы, фруктозы или натрия хлорида лежит в интервале от 0.1 г до 20 г; а диапазон концентраций раствора для парентерального введения составляет от 0.1% до 10% в весовом соотношении.

[0456] Различные рецептуры (см. выше) были приготовлены с гентамицином, амикацином или этимицином в сочетании с одним из четырех антибиотиков на основе β-лактама и одним из двух ингибиторов β-лактамазы.

[0457] Были проведены исследования стабильности и совместимости компонентов трех форм дозировок и методов консервации. Результаты показывают, что в растворе препаратов, приготовленных следующими тремы способами: 1) используется немедленно после приготовления; 2) приготавливается и консервируется замораживанием, затем размораживается, после чего перед использованием добавляется антибиотик-аминогликозид; и 3) приготавливается в виде раствора, лиофилизируется и хранится при низкой температуре, затем восстанавливается в виде раствора, после чего перед использованием добавляется антибиотик-аминогликозид; антибиотик на основе β-лактама, ингибитор β-лактамазы и антибиотик-аминогликозид хранятся при уровнях выше 90%, а в некоторых случаях выше 95%, что отвечает техническим требованиям к клинически используемым многокомпонентным смесям.

[0458] Фармацевтическая композиция дает пациентам и врачам возможность выбора одновременного использования антибиотиков на основе β-лактама и антибиотиков-аминогликозидов, и более эффективную схему терапии. Более важным является тот факт, что благодаря возможности избежать устойчивости к препарату при использовании одного типа антибиотика, фармацевтическая композиция, предлагаемая здесь, с большей вероятностью предотвращает неудачу терапии на первом этапе.

[0459] Рецептура раствора фармацевтической композиции, приготовленной для подавления микробной инфекции, может использоваться в виде раствора для парентерального введения, глазных капель, капель для носа, ушных капель, капель для половых протоков, примочек или раствора для наружного применения. Предпочтительным является применение такой рецептуры раствора данной фармацевтической композиции, указанного здесь в качестве противомикробного препарата, в виде внутривенной инъекции.

[0460] Рецептура раствора фармацевтической композиции может быть приготовлена непосредственно перед использованием или может быть приготовлена как Рецептура препарата, а затем укупорена, заморожена, а затем перед использованием разморожена при комнатной температуре.

[0461] Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде раствора, порошка для инъекций, или лиофилизированного порошка для инъекций и храниться на холоде, а непосредственно перед использованием ее можно восстановить в виде жидкого раствора в качестве жидкости для инъекций.

[0462] В других аспектах данного изобретения предлагается метод приготовления лиофилизированного порошка фармацевтической композиции, описанной здесь, который включает: (а) растворение антибиотика на основе β-лактама и других компонентов фармацевтической композиции (например, компонентов, приведенных выше в Рецептурах 1-432) в воде для инъекций, или 2.5% растворе фруктозы для инъекций, или 5% физиологическом растворе для инъекций; (b) доведение значения рН до значений от 6 до 6.75; и расфасовка полученного раствора в контейнеры объемом разовой дозы жидкостей; (с) помещение разовых доз жидкостей в сублиматор (лиофилизатор); доведение температуры в криосублиматоре до минус 35°С, и откачивание атмосферы криосублиматора до давлений ниже 40 Па; (d) доведение температуры до значения от 3 до 5°С, и полное удаление воды; (е) доведение температуры криосублиматора до 40-50°С и высушивание полученного криосублимированного порошка для инъекций; (f) закачивание сухого азота в криосублиматор и герметизация контейнеров стерильными крышками; и (g) хранение при температуре ниже 5°С в темном месте.

[0463] Количество антибиотика на основе β-лактамаз и ингибитора β-лактамазы определялось с помощью датчика С18 обращенно-фазовой жидкостной томографии и УФ VIS (Tianjin Hemay BioTech Co., Ltd., метод анализа No. HM-K-03). Содержание антибиотика-аминогликозида измерялось методом кислотной обращено-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления и светорассеивающего датчика испарения (ELSD датчика) (Tianjin Hemay BioTech Co., Ltd., метод анализа No. HM-K-08). Содержание составляющей антибиотика в каждый момент времени описывается в процентах относительно содержания в начальный момент времени (здесь принято за 100%). Относительное содержание каждого антибиотика в композиции в каждый момент времени определяется по отношению максимальной области к соответствующей максимальной области стандартного образца (внешний стандарт).

Пример 1

[0464] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия и гентамицин.

[0465] Приготовление

[0466] Цефоперазон натрия (4 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций, и добавляли раствор гентамицина для парентерального введения (80 мг в 2 мл воды для инъекций). Сразу после перемешивания из раствора выпадало большое количество белого осадка.

Пример 2

[0467] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, гентамицин и буферный раствор.

[0468] 40 мг цефоперазона натрия растворяли в 2 мл различных буферных растворов с различными значениями рН и концентраций, и затем добавляли 20 мкл раствора гентамицина для парентерального введения концентрацией 80 мг/2 мл. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут и наблюдали очищение. Были получены прозрачные растворы, в которых не образовывался осадок при значении рН буферного раствора выше 6. Тип буферного раствора не оказывал значительного влияния на результаты. Результаты приведены в таблице ниже.

Буферный раствор рН буферных растворов Концентрация буферных растворов (мМ) Результаты лимонная кислота/натрия цитрат 5 10 *** лимонная кислота/натрия цитрат 5.5 10 ** лимонная кислота/натрия цитрат 6 10 * лимонная кислота/натрия цитрат 6.5 10 OK лимонная кислота/натрия цитрат 7.0 10 OK лимонная кислота/натрия цитрат 7.5 10 OK лимонная кислота/натрия цитрат 6 20 OK уксусная кислота/натрия ацетат 6.5 20 OK фосфорная кислота/ фосфат натрия двузамещенный 6.5 20 OK аргинин/аргинин натрия 6.5 20 ОК * раствор становится слегка мутным, ** раствор мутнеет, *** умеренно мутный раствор, ОК: прозрачный раствор

Пример 3

[0469] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, гентамицин и буферный раствор.

[0470] 40 мг цефоперазона натрия и 5 мг сулбактама натрия растворяли в 2 мл различных буферных растворах с различными значениями рН и концентраций. Затем добавляли 20 мкл раствора гентамицина для парентерального введения концентрацией 40 мг/2 мл. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут и наблюдали очищение. Были получены прозрачные растворы, в которых не образовывался осадок при значении рН буферного раствора выше 6 и концентрациях буферного раствора выше 20 мМ. Тип буферного раствора не оказывал значительного влияния на результаты. Результаты приведены в таблице ниже.

Буферный раствор рН буферных растворов Концентрация буферных растворов (мМ) Результаты лимонная кислота/натрия дитрат 5.5 10 ** лимонная кислота/натрия цитрат 6 10 * лимонная кислота/натрия цитрат 6.5 10 ОК лимонная кислота/натрия цитрат 7.0 10 ОК лимонная кислота/натрия цитрат 7.5 10 ОК лимонная кислота/натрия цитрат 6 20 ОК * раствор становится слегка мутным, ** раствор мутнеет, ОК: прозрачный раствор

Пример 4

[0471] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, гентамицин, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0472] Приготовление

[0473] Натрия цитрат (0.20 г) и лимонную кислоту (необходимое количество) растворяли в 200 мл воды для инъекций для получения раствора со значением рН 6.75. Затем добавляли цефоперазон натрия (4 г) и сулбактам натрия (0.5 г) и смесь встряхивали. Раствор гентамицина для парентерального введения (80 мг в 2 мл) добавляли по каплям, при этом выпадало небольшое количество белого осадка. Через 15 минут обработки ультразвуком белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор. Раствор расфасовывали в контейнеры или пакеты и хранили при комнатной температуре. Внешний вид раствора проверяли через 0, 1, 2, 4 и 6 часов. Количество цефоперазона натрия и сулбактама натрия определяли путем отбора образцов в выше указанные моменты времени, результаты приведены ниже.

Время (ч) 0 1 2 4 6 цефоперазон натрия 101.4 98.66 98.79 101.5 107.4 сулбактам натрия 101.4 101.4 101.5 109.7 103.2

Пример 5

[0474] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, амикацин сульфат и натрия цитрат.

[0475] Приготовление

[0476] Цефоперазон натрия (4 г), сулбактам натрия (0.5 г) и натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 30 мл воды для инъекций; значение рН доводили до 6.75 с помощью лимонной кислоты или водного раствора гидроксида натрия. Через 5 минут обработки ультразвуком получали прозрачный раствор. Полученный раствор отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм), затем разливали в контейнеры и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С, и откачивали криосублиматор до давления ниже 30 Па. Затем значение температуры доводили до 3°С, и полностью удаляли воду. Полученный криосублимированный порошок для инъекций высушивали при температуре 40°С. Закачивали сухой азот, и добавляли криосублимированный порошок амикацина сульфата (500 мг) для инъекций. Контейнеры герметизировали стерильными крышками и хранили в холодильнике при температуре 0°С. Через 7 дней криосублимированный порошок для инъекций растворяли в 100 мл воды для инъекций.

Выпадение осадка наблюдали через 0, 1, 2, 4 и 6 часов. Количество цефоперазона натрия, сулбактама натрия, и амикацина определяли путем отбора проб в указанные выше моменты времени, результаты приведены ниже.

Время (ч) 0 1 2 4 6 цефоперазон натрия 101.4 98.66 98.79 101.5 107.4 сулбактам натрия 101.4 101.4 101.5 109.7 103.2 амикацин 98.98 98.73 98.52 98.41 98.76

Пример 6

[0477] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, этимицин сульфат и натрия цитрат/лимонную кислоту.

[0478] Приготовление

[0479] Цефоперазон натрия (4 г), сулбактам натрия (1 г) и натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 30 мл воды для инъекций. Значение рН доводили до 6.75 с помощью лимонной кислоты или водного раствора гидроксида натрия. 30 мл полученного раствора отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) и расфасовывали в контейнеры и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С, и криосублиматор откачивали до давления ниже 30 Па. Температуру доводили до 3°С, и полностью удаляли воду. Полученный криосублимированный порошок для инъекций высушивали при 40°С. Закачивали сухой азот и добавляли криомублимированный порошок этимицина сульфата (200 мг) для инъекций, и контейнеры герметизировали стерильными крышками. Контейнеры хранили в холодильнике при температуре 0°С. Через 7 дней криосублимированный порошок для инъекций растворяли в 100 мл воды для инъекций. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получали прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Количество цефоперазона натрия, сулбактама натрия и этимицина определяли путем отбора проб в указанные выше моменты времени:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8   цефоперазон натрия 110.4 99.48 101.3 98.66 98.02 99.30   сулбактам натрия 99.62 100.4 100.2 100.2 NA NA   этимицин 108.9 100.2 100.5 100.4 100.4 97.50   NA: содержание не определено

Пример 7

[0480] Фармацевтическая композиция включает цефтриаксон натрия, сулбактам натрия, гентамицина сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0481] Приготовление

[0482] Лимонную кислоту и натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций для получения раствора со значением рН, равным 6.75. Добавляли цефтриаксон натрия (4 г) и сулбактам натрия (1 г), и смесь встряхивали. Добавляли по каплям раствор гентамицина сульфата для парентерального введения, 80 мг/2 мл, при этом образовывалось небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор. Раствор герметизировали и хранили при комнатной температуре (22°С). Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Количество цефтриаксона натрия и сулбактама натрия определяли путем отбора проб в указанные выше моменты времени:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8 цефтриаксон натрия 97.01 100.3 96.40 99.01 98.91 99.53 сулбактам натрия 96.84 94.43 93.35 93.23 92.13 93.38

Пример 8

[0483]Фармацевтическая композиция включает цефтриаксон натрия, тазобактам натрия, гентамицин сульфат, натрия цитрат, и лимонную кислоту.

[0484] Приготовление

[0485] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл 2.5% водного раствора фруктозы и добавляли лимонную кислоту в количестве, достаточном для понижения значения рН до 6.75. Добавляли цефтриаксон натрия (4 г) и тазобактам натрия (1 г), и смесь встряхивали. Добавляли по каплям раствор гентамицина сульфата для парентерального введения (80 мг в 2 мл), при этом выпадало небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор.

[0486] 100 мл полученного раствора отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С, и откачивали криосублиматор до давления 30 Па. После удаления воды при 3°С температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. Накачивали сухой азот и контейнеры герметизировали и хранили в холодильнике при 0°С. Через 7 дней криосублимированный порошок для инъекций приготавливали в виде раствора путем смешивания со 100 мл воды для инъекций. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефтриаксона натрия и тазобактама натрия в растворе:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8 цефтриаксон натрия 98.75 100.1 99.97 98.87 99.27 100.5 тазобактам натрия 102.2 97.53 94.16 94.58 95.45 94.44

Пример 9

[0487]Фармацевтическая композиция включает цефтриаксон натрия, этимицина сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0488] Приготовление

[0489] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций и добавляли лимонную кислоту в количестве, достаточном для снижения значения рН до 6.75. Добавляли цефтриаксон натрия (4 г), затем смесь встряхивали. 100 мл полученного раствора отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С и откачивали криосублиматор до давления 30 Па. После удаления воды при 30°С, температуру в криомублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. Закачивали сухой азот и контейнер герметизировали стерильными крышками и хранили в холодильнике при 0°С. Через 7 дней криосублимированный порошок для инъекций растворяли в 100 мл 5% водного раствора фруктозы для инъекций. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефтриаксона натрия в растворе:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8 цефтриаксон натрия 97.27 99.38 99.95 97.81 99.03 98.51

Пример 10

[0490] Фармацевтическая композиция включает мезлоциллин натрия, этимицина сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0491] Приготовление

[0492] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций и добавляли лимонную кислоту в количестве, достаточном для снижения значения рН до 6.75. Добавляли мезлоциллин натрия (2 г) и сулбактам натрия (0.5 г), и смесь встряхивали. Добавляли этимицина сульфат (200 мг в 2 мл) и взбалтывали, и при этом выпадало небольшое количество белого осадка. При обработке ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор (22°С). Раствор герметизировали и хранили при комнатной температуре. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество мезлоциллина натрия, сулбактама натрия и этимицина сульфата в растворе:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8   мезлоциллин 96.48 95.90 71.70 91.78 93.08 97.69   сулбактам натрия 98.07 98.13 72.96 95.16 99.65 104.9   этимицина сульфат 100.1 100.6 99.79 NA NA NA NA: содержание не определено

Пример 11

[0493] Фармацевтическая композиция включает мезлоциллин натрия, сулбактам натрия, этимицина сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0494] Приготовление

[0495] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций и добавляли лимонную кислоту в количестве, достаточном для снижения значения рН до 6.75. Добавляли мезлоциллин натрия (2 г) и сулбактам натрия (1 г), затем смесь встряхивали. 100 мл полученного раствора отфильтровывали в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С, и криосублиматор откачивали до давления 30 Па. После удаления воды при 3°С, температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер закачивали сухой азот и герметизировали стерильной крышкой, и хранили в холодильнике при 0°С.

[0496] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливался путем смешивания со 100 мл 5% водного раствора фруктозы для инъекций. Добавляли 200 мг этимицина сульфата и смесь взбалтывали. При этом выпадало небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество мезлоциллина натрия, сулбактама натрия и этимицина сульфата в растворе:

Время (часов) 0 1 2 4 6 8 мезлоциллин натрия 116.6 94.83 91.86 91.96 91.52 98.56 сулбактам натрия 114.3 95.83 93.75 193.78 95.65 1101.0 этимицина сульфат 100.1 100.4 99.31 99.56 99.61 99.251

Пример 12

[0497] Фармацевтическая композиция включает цефодизим натрия, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0498] Приготовление

[0499] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций и добавляли лимонную кислоту в количестве, достаточном для снижения значения рН до 6.75. Добавляли цефодизим натрия (4 г), смесь встряхивали. 100 мл полученного раствора отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С, и криосублиматор откачивали до давления 30 Па. После удаления воды при 3°С, температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер закачивали сухой азот, герметизировали стерильной крышкой и хранили в холодильнике при 0°С.

[0500] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливали путем смешивания со 100 мл 5% водного раствора фруктозы для инъекций. Добавляли 200 мг этимицина сульфата и смесь взбалтывали. При этом выпадало небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефодизима натрия в растворе, результаты приведены ниже:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8 цефодизим натрия 99.01 103.8 98.33 98.99 97.89 92.52

Пример 13

[0501] Фармацевтическая композиция включает мезлоциллин натрия, этимицин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0502] Приготовление

[0503] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций и добавляли лимонную кислоту в количестве, достаточном для снижения значения рН до 6. Добавляли мезлоциллин натрия (4 г), затем смесь встряхивали. 100 мл полученного раствора отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С, и откачивали криосублиматор до давления 30 Па. После удаления воды при 3°С температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер накачивали сухой азот и герметизировали его стерильной крышкой, и хранили в холодильнике при температуре 0°С.

[0504] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливали путем смешивания со 100 мл 5% водного раствора фруктозы для инъекций. Добавляли 200 мг этимицина сульфата и смесь взбалтывали. При этом выпадало небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество мезлоциллина натрия в растворе, результаты приведены ниже:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8 мезлоциллин натрия 95.05 96.63 89.33 98.72 92.73 92.51

Пример 14

[0505]Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, гентамицин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0506] Приготовление

[0507] Цефоперазон натрия (4 г), сулбактам натрия (2 г) и натрия цитрат (0.5 г) растворяли в10 мл воды для инъекций. Значение рН раствора доводили до 6.75 с помощью лимонной кислоты. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. 100 мл полученного раствора отфильтровывали в контейнер (через фильтр 0.2 мкм) и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С и криосублиматор откачивали до давления 30 Па. После удаления воды при 3°С температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер накачивали сухой азот и герметизировали его стерильной крышкой и хранили в холодильнике при 0°С.

[0508] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливали путем смешивания со 100 мл воды и выдерживали при комнатной температуре. Отделяли 10 мл этого раствора и к нему добавляли 16 мг гентамицина сульфата. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, и 6 часов. Определяли количество цефоперазона натрия и сулбактама натрия в растворе:

Время (ч) 0 1 2 4 6 цефоперазон натрия 98.42 97.39 97.46 94.70* 93.02* сулбактам натрия 92.44 91.27 90.78 88.38* 86.86* * раствор становится слегка мутным

Пример 15

[0509] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, гентамицин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0510] Приготовление

[0511] Цефоперазон натрия (4 г), сулбактам натрия (4 г) и натрия цитрат (0.20 г) растворяли в10 мл воды для инъекций. Значение рН раствора доводили до 6.75 с помощью лимонной кислоты. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Полученный раствор отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 3°С и криосублиматор откачивали до давления 30 Па. После удаления воды при 2°С температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер накачивали сухой азот и герметизировали его стерильной крышкой, и хранили в холодильнике при 0°С.

[0512] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливали путем смешивания со 100 мл воды и отстаивали при комнатной температуре. 10 мл этого раствора отделяли и к нему добавляли 16 мг гентамицина сульфата. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, и 6 часов. Определяли содержание цефоперазона натрия и сулбактама натрия в растворе:

Время (часов) 0 1 2 4 6 цефоперазон натрия 101.7 96.06 95.72 97.32* 69.95* сулбактам натрия 99.50 96.28 102.5 95.78* 70.74* * раствор становится слегка мутным

Пример 16

[0513] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, тазобактам натрия, этимицин сульфат, гентамицин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0514] Приготовление

[0515] Цефоперазон натрия (4 г), тазобактам натрия (1 г) и натрия цитрат (0.2 г) растворяли в 10 мл воды для инъекций. Значение рН раствора доводили до 6.75 с помощью лимонной кислоты. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Полученный раствор отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С и откачивали криосублиматор до давления 40 Па. После удаления воды при 3°С температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер накачивали сухой азот и герметизировали его стерильной крышкой, и хранили в холодильнике при температуре 0°С.

[0516] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливали путем смешивания со 100 мл воды и выдерживали при комнатной температуре. 10 мл этого раствора отделяли и добавляли к нему 20 мг этимицина сульфата. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефоперазона натрия и тазобактам натрия в растворе:

Время (часов) 0 1 2 4 6 8 цефоперазон натрия 102.9 108.6 104.6 99.50 98.91 103.4 тазобактам натрия 98.77 108.2 110.8 97.39 106.3 106.3

[0517] Отделяли 10 мл приведенного выше конечного раствора и к нему добавляли 16 мг гентамицина сульфата. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1,2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефоперазона натрия и тазобактама натрия в растворе:

Время (часов) 0 1 2 4 6 8 цефоперазон натрия 92.44 104.6 102.4 97.95* 98.90* 102.9* тазобактам натрия 93.36 104.8 100.0 96.58* 106.1* 107.1* * раствор становится слегка мутным

Пример 17

[0518] Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, амикацин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0519] Приготовление

[0520] Цефоперазон натрия (4 г), сулбактам натрия (1 г) и натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 10 мл воды для инъекций. Значение рН раствора доводили до 6.75 с помощью лимонной кислоты. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Полученный раствор отфильтровывали (через фильтр 0.2 мкм) в контейнер и помещали в криосублиматор. Температуру в криосублиматоре доводили до минус 35°С и откачивали криосублиматор до давления 40 Па. После удаления воды при 3°С температуру в криосублиматоре доводили до 40°С для получения криосублимированного порошка для инъекций. В контейнер накачивали сухой азот и герметизировали его стерильной крышкой, и хранили в холодильнике при температуре 0°С.

[0521] Через 7 дней полученный криосублимированный порошок для инъекций восстанавливали путем смешивания со 100 мл воды и выдерживали при комнатной температуре. 10 мл этого раствора отделяли и добавляли к нему 40 мг амикацина сульфата. После обработки ультразвуком в течение 10 минут получался прозрачный раствор. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефоперазона натрия, сулбактама натрия и амикацина сульфат в растворе, результаты приведены ниже:

Время (ч) 0 1 2 4 6 8 цефоперазон натрия 92.30 94.80 94.06 94.12 93.15 94.50 Сулбактам натрия 105.6 112.2 112.6 118.5 123.3 127.1 Амикацина сульфат 99.91 99.50 98.88 99.45 98.56 99.36

Пример 18

[0522] Фармацевтическая композиция включает цефодизим натрия, этимицин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0523] Приготовление

[0524] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций.

Достаточное количество лимонной кислоты использовали для получения раствора со значением рН 6.75. Добавляли цефодизим натрия (1 г), смесь встряхивали для получения раствора. Добавляли этимицина сульфат (200 мг) и взбалтывали. Формировалось небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут белый осадок растворялся и получался прозрачный раствор. Раствор герметизировали и хранили при комнатной температуре. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов.

Определяли количество цефодизима натрия в смеси, результаты приведены ниже:

Время (часов) 0 1 2 4 6 8 цефодизим натрия 99.01 103.8 98.33 98.99 97.89 92.52

Пример 19

[0525]Фармацевтическая композиция включает цефоперазон натрия, сулбактам натрия, гентамицина сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0526] Приготовление

[0527] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций. Достаточное количество лимонной кислоты использовали для получения раствора со значением рН 6.75. Добавляли цефтриаксон натрия (2 г) и сулбактам натрия (2 г), и смесь встряхивали. Добавляли гентамицина сульфат (160 мг) и смесь взбалтывали. При этом образовывалось небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут получался прозрачный раствор. Раствор герметизировали и хранили при комнатной температуре. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефтриаксон натрия и сулбактам натрия в растворе, результаты приведены ниже:

Время (часов) 0 1 2 4 6 8 цефтриаксон натрия 97.01 100.3 96.40 99.01 98.91 99.53 сулбактам натрия 96.84 94.43 93.35 93.23 92.13 93.38

Пример 20

[0528] Фармацевтическая композиция включает цефтриаксон натрия, тазобактам натрия, гентамицин сульфат, натрия цитрат и лимонную кислоту.

[0529] Приготовление

[0530] Натрия цитрат (0.20 г) растворяли в 200 мл воды для инъекций.

Достаточное количество лимонной кислоты использовали для получения раствора со значением рН 6.75. Добавляли цефтриаксон натрия (2 г) и тазобактам натрия (2 г), и смесь встряхивали. Добавляли гентамицина сульфат (160 мг) и смесь взбалтывали. При этом образовывалось небольшое количество белого осадка. После обработки ультразвуком в течение 15 минут получался прозрачный раствор. Раствор герметизировали и хранили при комнатной температуре. Внешний вид раствора контролировали через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определяли количество цефтриаксона натрия и тазобактама натрия в растворе, результаты приведены ниже:

Время (часов) 0 1 2 4 6 8 цефтриаксон натрия 98.75 100.1 99.97 98.87 99.27 100.5 тазобактам натрия 102.24 97.53 94.16 94.58 95.45 94.44

[0531] При условии, что частные способы реализации изобретения показаны и описаны, для профессионалов очевидно, что возможны видоизменения и модификация без отклонения от сути изобретения в его более широких аспектах, и, следовательно, целью прилагаемых пунктов патентной формулы является схватывание таких изменений и модификаций, которые являются сутью и объемом изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в качестве противомикробного средства, включающей, по крайней мере, один антибиотик на основе бета-лактама, по крайней мере, один буферный компонент, по крайней мере, один ингибитор бета-лактамазы и, по крайней мере, один антибиотик-аминогликозид. Фармацевтическая композиция представлена в виде стабильной системы без образования осадка после обработки ультразвуком. Изобретение относится также к способу приготовления данной фармацевтической композиции, где компоненты композиции смешиваются в форме порошка для инъекций, на основе которого может быть приготовлен раствор для инъекций. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 20 табл., 20 пр.

1. Фармацевтическая композиция для применения в качестве противомикробного лекарственного средства,
включающая,
по крайней мере, один антибиотик на основе β-лактама, выбранный из следующих:
цефоперазон, цефтриаксон, цефодизим, мезлоциллин, азлоциллин или их фармакологически допустимые соли или гидраты;
по крайней мере, один буферный компонент, имеющий эффективный диапазон значений рН от 6.0 до 7.5;
по крайней мере, один ингибитор β-лактамазы и,
по крайней мере, один антибиотик-аминогликозид, выбранный из следующих:
этимицин, гентамицин, амикацин или их фармакологически допустимые соли или гидраты;
создающая стабильную систему без образования осадка после обработки ультразвуком и сохраняющая эффективность обоих антибиотиков: антибиотика на основе β-лактама и антибиотика-аминогликозида.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферный компонент выбран из группы: лимонная кислота/цитрат, фосфорная кислота/фосфат, уксусная кислота/ацетат, угольная кислота/карбонат или трис/HCl.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что эффективный диапазон значений рН буферного компонента составляет от 6.0 до 6.75.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор β-лактамазы выбран из группы: клавулановая кислота, сулбактам, тазобактам, или их фармакологически допустимые соли или гидраты.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, предложенная как рецептура разовой дозы, где разовая доза составляет 0.1 г - 5 г антибиотика на основе β-лактама, 0.1 г - 5 г ингибитора β-лактамазы, 0.01 г - 5 г антибиотика-аминогликозида.

6. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что антибиотик на основе β-лактама, ингибитор β-лактамазы, буферный компонент и антибиотик-аминогликозид смешиваются в форме порошка для инъекций, на основе которого может быть приготовлен раствор для инъекций.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, предложенная как рецептура разовой дозы, где разовая доза составляет 0.1 г - 5 г антибиотика на основе β-лактама, 0.1 г - 5 г ингибитора β-лактамазы, 0.01-5 г натрия цитрата, 0.01 г - 5 г антибиотика-аминогликозида.

8. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что антибиотик на основе β-лактама, ингибитор β-лактамазы и буферный компонент смешиваются в форме порошка для инъекций, разводятся и в разведенном виде добавляются в контейнер с раствором антибиотика-аминогликозида.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, предложенная как рецептура разовой дозы, где разовая доза составляет 0.1 г - 5 г антибиотика на основе β-лактама, 0.1 г - 5 г ингибитора β-лактамазы, 0.01-5 г натрия цитрата.

10. Фармацевтическая композиция по по п.1, отличающаяся тем, что содержит, по крайней мере, один изоосмотический компонент.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что изоосмотическим компонентом может быть глюкоза, фруктоза или натрия хлорид.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, приготовленная в виде раствора для парентерального введения, порошка для инъекций, или лиофилизированного порошка для инъекций.

13. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.12 в виде лиофилизированного порошка для инъекций, включающий следующие стадии:
(a) растворение антибиотика на основе β-лактама, буферного компонента, антибиотика-аминогликозида, и других компонентов фармацевтической композиции в воде для инъекций; доведение рН до значений 6.0-6.75 с помощью лимонной кислоты/натрия цитрата; и получение прозрачного раствора после перемешивания;
(b) разделение прозрачного раствора, полученного на стадии (а) на разовые дозы, причем каждая доза помещается в отдельный контейнер; помещение контейнеров в криосублиматор, охлажденный предварительно до минус 5°С; и доведение температуры в криосублиматоре до минус 35°С;
(c) откачивание воздуха из криосублиматора до давления ниже 40 Па;
(d) доведение температуры в криосублиматоре до значений 3-5°С;
(e) полное удаление воды при вышеуказанных условиях;
(f) доведение температуры в криосублиматоре до значений 40-50°С, и высушивание лиофилизированного порошка для инъекций, полученного на стадии (е);
(g) закачивание азота в криосублиматор, герметизация контейнеров стерильными пробками и хранение контейнеров в темном месте при температуре ниже 5°С.