НОВЫЕ СОСТАВЫ АЦЕТИЛАМИНОЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/19 A61K31/195 A61P43/00 

Область техники

Изобретение относится к области фармацевтической химии и медицины, и в частности к фармацевтической композиции общетонизирующего действия, содержащей ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и имеющей рН 4.0-7.5, при этом указанная композиция не содержит восстанавливающих сахаров и фруктозы.

Уровень техники

Астения - состояние, проявляющееся повышенной утомляемостью. Как правило, астенический синдром не относят к отдельной патологии, а рассматривают как симптом других заболеваний, например, эндокринно-метаболических расстройств (сахарный диабет, гипер- и гипогликемия, тяжелое ожирение и др.); легочных и сердечных заболеваний (пневмония, ХОБЛ, сердечно-сосудистая недостаточность и др.); практически всех гематологических и онкологических заболеваний; хронической почечной и печеночной недостаточности; неврологических заболеваний (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и др.); инфекции (ВИЧ, гепатит, туберкулез, ОРВИ и др.); психические расстройства (депрессия, анорексия, алкоголизм и др.). При астеническом синдроме пациенты жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость (при любом виде нагрузки) и снижение работоспособности, По данным российских исследований, это самый симптом - наиболее часто встречающийся в амбулаторной практике (О.В. КОТОВА, Е.С. АКАРАЧКОВА, Астенический синдром в практике невролога и семейного врача, РМЖ, 2016, Т. 24, 13, с. 824-829).

Для фармакологического лечения астенических расстройств в настоящее время используют более 40 различных препаратов, в т. ч. психотропные средства, преимущественно антидепрессанты и психостимуляторы, общеукрепляющие, витаминные препараты, лекарственные средства, улучшающие метаболизм головного мозга. К ним относятся препараты на основе женьшеня, элеутерококка и др., а также витаминно-минеральные комплексы, которые оказывают двойное влияние на организм человека: с одной стороны, способствуют восполнению алиментарного дефицита, с другой - обеспечивают возрастающие потребности в них организма для адаптации и повышения стрессоустойчивости (П.Д. ШАБАНОВ, Адаптогены и антигипоксанты, Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии, 2003, Т. 2, 3, с. 50-81).

Одним из лекарственных средств тонизирующего действия, применяемых в терапии астенического синдрома, является ацетиламиноянтарная кислота (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения П N011377/01). Препарат представляет собой прозрачный бледно-желтого цвета раствор с запахом и вкусом банана; выпускается в ампулах темного стекла. Для приема необходимо вскрыть ампулу с одной стороны, затем, подставив под вскрытый конец стакан или чашку, отломить противоположный конец ампулы. После этого жидкость должна вылиться в подставленную емкость. Рекомендуемая продолжительность курса лечения составляет от 2 до 4 недель.

Указанная форма выпуска характеризуется рядом недостатков. Во-первых, содержимое одной ампулы предназначено только для однократного применения. Пациенту и лечащему врачу будет затруднительно скорректировать дозу лекарственного препарата. Во-вторых, существуют другие более удобные формы упаковки растворов, которые неприменимы для известного состава. Так, известный препарат не может быть упакован в банках, флаконах, шприцах, бутылках и не может храниться открытым.

Техническая проблема, которая не была решена в уровне технике, заключается в недостаточно широком арсенале лекарственных средств на основе ацетиламиноянтарной кислоты и ограничениях, связанных с хранением и использованием лекарственного препарата, в частности, ограничениях, вызванных относительно низкой стабильностью растворов ацетиламиноянтарной кислоты.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат

Техническими результатами настоящего изобретения являются:

- увеличение краткосрочной и долгосрочной стабильности препаратов ацетиламиноянтарной кислоты;

- улучшение органолептического профиля лекарственного препарата;

- расширение арсенала лекарственных средств для лечения астенического синдрома;

- выраженное общетонизирующее действие;

- уменьшение количества побочных эффектов.

Указанные технические результаты могут быть достигнуты благодаря фармацевтической композиции общетонизирующего действия, содержащей ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и имеющей рН 4.0-7.5, при этом указанная композиция не содержит восстанавливающих сахаров и фруктозы.

Под сахарами (углеводами) понимают природные полигидроксиальдегиды и полигидроксикетоны с общей формулой (CH₂O)_n. К ним относятся моносахариды, олигосахариды и полисахариды.

Восстанавливающие углеводы (сахара) - это углеводы, которые имеют в своем составе альдегидную группу, способную вступать в окислительно-восстановительные реакции. Невосстанавливающие углеводы (сахара) - это углеводы, которые не имеют в своем составе альдегидной группы, не вступают в окислительно-восстановительные реакции, например, в реакцию серебряного зеркала.

Фруктоза неустойчива в водных растворах и накапливает со временем множество примесей. Как кетомоносахарид в щелочной среде она находится в смеси с глюкозой и маннозой и, таким образом, способна активно вступать в реакции с аминами и аминокислотами. Образование смеси фруктозы с глюкозой и маннозой объясняется кето-енольной таутомерией. Кроме того, в кислых и нейтральных средах фруктоза медленно накапливает в качестве примеси 5-гидроксиметилфурфурол (см. R.S.SHALLENBERGER and L.R.MATTICK, Relative stability of glucose and fructose at different acid pH, FOOD CHEMISTRY, 1983, V. 12, N 3, pp. 159-165). В свою очередь, ацетиламиноянтарная кислота содержит в качестве примеси аминоянтарную кислоту.

Авторы настоящего изобретения, изучая жидкие составы ацетиламиноянтарной кислоты, неожиданно обнаружили, что каскад реакций фруктозы и ее примесей и ацетиламиноянтарной кислоты и ее примесей приводит к быстрому ухудшению качества продукта согласно прототипу. Замена фруктозы на другой невосстанавливающий сахар и/или подсластитель, не являющийся сахаром, позволяет преодолеть недостатки прототипа. Новый состав не образует примеси, не темнеет при хранении и фотостабилен.

Важен и другой аспект настоящего изобретения. Увеличение потребления фруктозы рассматривается как один из факторов распространенности ожирения и метаболических нарушений (S.A. HANNOU et al. Fructose metabolism and metabolic disease, The Journal of clinical investigation, 2018, V. 128, 2, p. 545-555). Поэтому исключение ее из лекарственных сиропов способствует уменьшению количества побочных эффектов при длительном приеме препарата.

Авторы настоящего изобретения также выяснили, что контроль содержания в композиции одного или нескольких веществ, выбранных из группы, включающей 2-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)бутандиовую кислоту (Соединение А) и/или 2-[3-карбокси-3-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)пропанамидо]бутандиовую кислоту (Соединение Б) и/или 2-[2-(3,5-диоксопирролидин-2-ил)ацетамидо]бутандиовую кислоту (Соединение В) не более 1 мас.% каждого, повышает стабильность композиции, препятствует окислению и другим химическим превращениям ацетиламиноянтарной кислоты. Соединения А, Б и В могут быть использованы для стабилизации водных растворов ацетиламиноянтарной кислоты.

Фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Указанные технические результаты достигаются благодаря фармацевтической композиции и лекарственному средству общетонизирующего действия, содержащим ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и имеющим рН 4.0-7.5, при этом указанные композиция и лекарственное средство не содержат восстанавливающих сахаров и фруктозы. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция и лекарственное средство представляют собой жидкую лекарственную форму и дополнительно включают один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов (вспомогательных веществ), которые выбирают из группы, включающей растворитель, стабилизатор, загуститель, эмульгатор, консервант, ароматизатор, регулятор кислотности и краситель.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al. Pharmaceutical Salts // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли ацетиламиноянтарной кислоты называются N-ацетиламиносукцинаты. Предпочтительной солью ацетиламиноянтарной кислоты является соль щелочного металла (калия, натрия, лития), более предпочтительным вариантом соли является N-ацетиламиносукцинат калия.

В предпочтительном варианте жидкая лекарственная форма выбрана из группы, включающей сироп, раствор (в том числе, раствор для приема внутрь), концентрат для приготовления раствора, настой, суспензию, эмульсию, спрей. В более предпочтительном варианте жидкая лекарственная форма выбрана из группы, включающей сироп или раствор. Жидкая лекарственная форма может представлять собой водный или водно-спиртовой раствор, например, водно-этанольный раствор.

В фармацевтической композиции и лекарственном средстве настоящего изобретения ацетиламиноянтарная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль содержатся в количестве от 0.1 до 200.0 мг на 1 мл жидкой лекарственной формы, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.1 до 100.0 мг, от 1.0 до 50.0 мг, от 3.0 до 40.0 мг, от 5.0 до 30.0 мг, от 10.0 до 25.0 мг, например, в количестве: 0.1 мг, 0.5 мг, 1.0 мг, 2.0 мг, 3.0 мг, 4.0 мг, 5.0 мг, 6.0 мг, 7.0 мг, 8.0 мг, 9.0 мг, 10.0 мг, 11.0 мг, 12.0 мг, 13.0 мг, 14.0 мг, 15.0 мг, 16.0 мг, 17.0 мг, 18.0 мг, 19.0 мг, 20.0 мг, 21.0 мг, 22.0 мг, 23.0 мг, 24.0 мг, 25.0 мг, 26.0 мг, 27.0 мг, 28.0 мг, 29.0 мг, 30.0 мг, 31.0 мг, 32.0 мг, 33.0 мг, 34.0 мг, 35.0 мг, 36.0 мг, 37.0 мг, 38.0 мг, 39.0 мг, 40.0 мг, 41.0 мг, 42.0 мг, 43.0 мг, 44.0 мг, 45.0 мг, 46.0 мг, 47.0 мг, 48.0 мг, 49.0 мг, 50.0 мг, не ограничиваясь указанными значениями. В другом варианте в фармацевтической композиции и лекарственном средстве настоящего изобретения ацетиламиноянтарная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль содержатся в количестве от 0.1 до 20.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.1 до 10.0 мас.%, от 0.5 до 5.0 мас.%, от 1.0 до 4.0 мас.%, от 2.0 до 3.0 мас.%, например, в количестве 0.1 мас.%, 0.5 мас.%, 1.0 мас.%, 1.5 мас.%, 2.0 мас.%, 2.5 мас.%, 3.0 мас.%, 3.5 мас.%, 4.0 мас.%, 4.5 мас.%, 5.0 мас.%, 5.5 мас.%, 6.0 мас.%, 6.5 мас.%, 7.0 мас.%, 7.5 мас.%, 8.0 мас.%, 8.5 мас.%, 9.0 мас.%, 9.5 мас.%, 10.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

Фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения включают один или несколько невосстанавливающих сахаров, отличных от фруктозы, и/или подсластителей, отличных от сахаров. Примеры таких подсластителей: мальтит, изомальтит, сукралоза, сахароза, сахарин и его соли, например, натрия сахаринат, цикламат, аспартам, сорбит, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам (ацесульфам калия), неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли. Группа не исчерпывается данным списком. Подсластитель может присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственном средстве в количестве от 0.01 до 30.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.01 до 20.0 мас.%, 0.1 до 10.0 мас.%, от 1.0 до 4.0 мас.%, от 2.0 до 3.0 мас.%, например, в количестве 0.01 мас.%, 0.02 мас.%, 0.03 мас.%, 0.04 мас.%, 0.05 мас.%, 0.06 мас.%, 0.07 мас.%, 0.08 мас.%, 0.09 мас.%, 0.1 мас.%, 0.5 мас.%, 1.0 мас.%, 2.0 мас.%, 3.0 мас.%, 4.0 мас.%, 5.0 мас.%, 6.0 мас.%, 7.0 мас.%, 8.0 мас.%, 9.0 мас.%, 10.0 мас.%, 11.0 мас.%, 12.0 мас.%, 13.0 мас.%, 14.0 мас.%, 15.0 мас.%, 16.0 мас.%, 17.0 мас.%, 18.0 мас.%, 19.0 мас.%, 20.0 мас.% не ограничиваясь указанными значениями.

Фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения также включают один или несколько регуляторов кислотности для поддержания определенного значения pH. Фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения имеют рН 4.0-7.5, включая все промежуточные интервалы и значения, например, 4.5-7.5, 5.0-7.5, 5.5-7.5, 6.0-7.5, 6.5-7.5, 7.0-7.5, 4.0-7.0, 4.5-7.0, 5.0-7.0, 5.5-7.0, 6.0-7.0, 6.5-7.0, 4.0-6.5, 4.5-6.5, 5.0-6.5, 5.5-6.5, 6.0-6.5, 4.0-6.0, 4.5-6.0, 5.0-6.0, 5.5-6.0, 4.0-5.5, 4.5-5.5, 5.0-5.5, 4.0-5.0, 4.5-5.0, 4.0-4.5. К регуляторам кислотности относятся яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, фосфорная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты и их натриевые, аммониевые, калиевые, кальциевые, магниевые соли, например, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат магния, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат натрия-калия, фосфат натрия, фосфат калия, фосфат аммония. Группа не исчерпывается данным списком. Регулятор кислотности может присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственном средстве в количестве от 0.01 до 10.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.01 до 10.0 мас.%, от 0.5 до 5.0 мас.%, от 1.0 до 4.0 мас.%, от 2.0 до 3.0 мас.%, например, в количестве 0.01 мас.%, 0.02 мас.%, 0.03 мас.%, 0.04 мас.%, 0.05 мас.%, 0.06 мас.%, 0.07 мас.%, 0.08 мас.%, 0.09 мас.%, 0.1 мас.%, 0.5 мас.%, 1.0 мас.%, 2.0 мас.%, 3.0 мас.%, 4.0 мас.%, 5.0 мас.%, 6.0 мас.%, 7.0 мас.%, 8.0 мас.%, 9.0 мас.%, 10.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

К растворителям, носителям и разбавителям относятся вспомогательные вещества, которые позволяют привести продукт в состояние, удобное для применения, то есть придают ему оптимальную вязкость. В качестве растворителя (носителя, разбавителя) могут быть использованы: вода (очищенная), этанол, изопропанол, многоатомные спирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Группа не исчерпывается данным списком. Растворитель (носитель, разбавитель) может присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственном средстве в количестве от 5.0 до 99.9 мас.%, включая все промежуточные интервалы, например, от 50.0 до 99.9 мас.%, от 60.0 до 99.0 мас.%, от 80.0 до 99.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

Термин «стабилизатор» означает вспомогательное вещество, позволяющее сохранить качество или форму исходного фармацевтического продукта в течение длительного времени. Загустители предназначены для обеспечения определенной вязкости жидкой лекарственной формы, а эмульгаторы - для стабилизации эмульсий. К группе стабилизаторов, загустителей и эмульгаторов относятся, без ограничения, альгиновая кислоты и ее соли, агар, камеди, хитозан, жирные кислоты и их соли, глицерин (глицерол) и его эфиры, полиоксиэтилен (твин 20, твин 40, твин 60, твин 80), полиэтиленгликоль (ПЭГ 300, ПЭГ 400), пропиленгликоль, пектин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза. Группа не исчерпывается данным списком. Стабилизатор (эмульгатор, загуститель) может присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственном средстве в количестве от 0.0 до 40.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 1.0 до 30.0 мас.%, от 5.0 до 25.0 мас.%, от 10.0 до 20.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

Под консервантами понимают вещества, обеспечивающие гибель или торможение развития в продукте вредных микроорганизмов. К консервантам относятся, без ограничения, бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен), алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Группа не исчерпывается данным списком. Консервант может присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственном средстве в количестве от 0.0 до 10.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.01 до 5.0 мас.%, от 0.05 до 3.0 мас.%, от 0.1 до 1.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

К ароматизаторам относятся, без ограничения, малиновый, клубничный, абрикосовый, банановый, мятный, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизаторы. Группа не исчерпывается данным списком. Ароматизатор может присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственном средстве в количестве от 0.0 до 10.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.0 до 10.0 мас.%, от 0.0 до 5.0 мас.%, от 1.0 до 3.0 мас.%, от 1.0 до 2.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

В одном из вариантов фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения включают ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей невосстанавливающий сахар, отличный от фруктозы, и/или подсластитель, отличный от сахара, консервант, ароматизатор и регулятор кислотности, обеспечивающий рН 4.0-7.5.

В более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения включают N-ацетиламиносукцинат калия, подсластитель сукралозу и/или мальтит, консервант метилпарагидроксибензоат натрия (метилпарабен натрия), ароматизаторы клубничный и/или банановый, регулятор кислотности - лимонную кислоту, обеспечивающий pH 4.0-7.5.

В более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения включают N-ацетиламиносукцинат калия в количестве от 0.1 до 20.0 мас.%, подсластитель сукралозу в количестве от 0.01 до 5.0 мас.% и/или мальтит в количестве от 0.01 до 30.0 мас.%, консервант метилпарагидроксибензоат натрия в количестве 0.0 до 10.0 мас.%, ароматизаторы клубничный в количестве 0.0 до 10.0 мас.% и/или банановый в количестве 0.0 до 10.0 мас.%, регулятор кислотности - лимонную кислоту, обеспечивающий pH 4.0-7.5, остальное - вода.

В более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения включают N-ацетиламиносукцинат калия в количестве 2.5 мас.%, подсластитель сукралозу в количестве 0.02 мас.% и/или мальтит в количестве 15.6 мас.%, консервант метилпарагидроксибензоат натрия в количестве 0.15 мас.%, ароматизаторы клубничный в количестве 0.03 мас.% и/или банановый в количестве 0.07 мас.%, регулятор кислотности лимонную кислоту, обеспечивающий pH 6.8, остальное - вода.

Пример композиции настоящего изобретения

N-ацетиламиносукцинат калия 25.00 мг (2.5 мас.%) Сукралоза 0.20 мг (0.02 мас.%) Мальтитол жидкий 156.00 мг (15.6 мас.%) Метилпарагидроксибензоат натрия 1.50 мг (0.15 мас.%) Ароматизатор клубничный 0.30 мг (0.03 мас.%) Ароматизатор банановый 0.70 мг (0.07 мас.%) Лимонная кислота До pH 6.8 Вода До 1 мл (остальное, до 100%)

Содержание действующих веществ может быть выражено как в мас.% в случае, если плотность раствора близка к 1 г/мл, так и в мас./об.% в случае если плотность раствора отличается от 1 г/мл. Количества действующих и вспомогательных веществ в настоящей фармацевтической композиции, выраженных мас./об.%, соответствуют количествам в мас.%.

Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения свойств активных фармацевтических субстанций.

Указанные технические результаты также достигаются благодаря фармацевтической композиции или лекарственному средству, содержащим ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей 2-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)бутандиовую кислоту (Соединение А) и/или 2-[3-карбокси-3-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)пропанамидо]бутандиовую кислоту (Соединение Б) и/или 2-[2-(3,5-диоксопирролидин-2-ил)ацетамидо]бутандиовую кислоту (Соединение В) или их фармацевтически приемлемые соли.

Количества 2-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)бутандиовой кислоты, 2-[3-карбокси-3-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)пропанамидо]бутандиовой кислоты, 2-[2-(3,5-диоксопирролидин-2-ил)ацетамидо]бутандиовой кислоты в фармацевтической композиции составляют не более 1 мас.% или от 0.001 до 1.0 мас.%, включая все промежуточные интервалы и значения, например, от 0.001 до 1.0 мас.%, от 0.005 до 0.5 мас.%, от 0.01 до 0.1 мас.%, от 0.02 до 0.05 мас.%, например, в количестве 0.001 мас.%, 0.002 мас.%, 0.003 мас.%, 0.004 мас.%, 0.005 мас.%, 0.006 мас.%, 0.007 мас.%, 0.008 мас.%, 0.009 мас.%, 0.01 мас.%, 0.05 мас.%, 0.1 мас.%, 0.2 мас.%, 0.3 мас.%, 0.4 мас.%, 0.5 мас.%, 0.6 мас.%, 0.7 мас.%, 0.8 мас.%, 0.9 мас.%, 1.0 мас.%, не ограничиваясь указанными значениями.

Ацетиламиноянтарная кислота и соединение А находятся в фармацевтической композиции и лекарственном средстве в массовом соотношении от 200:1 до 1:1, более предпочтительно, от 100:1 до 10:1, например, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1. Аналогичные соотношения справедливы для ацетиламиноянтарной кислоты и соединения Б и для ацетиламиноянтарной кислоты и соединения В.

Фармацевтическое применение

Фармацевтическая композиция и лекарственное средство по настоящему изобретению предназначены для нормализации процессов нервной регуляции и повышения выносливости. В частности, для терапии и лечения астенического синдрома, синдрома хронической усталости, синдрома вегетативной дистонии, а также для применения в качестве общетонизирующего и адаптогенного средства. Новые фармацевтическая композиция и лекарственное средство обладают антиастеническим, антидепрессивным и психостимулирующим свойствами. Фармацевтическая композиция и лекарственное средство по настоящему изобретению обладают ноотропным, вегетостабилизирующим, тимолептическим действием, а также нивелируют эмоциональные нарушения, нормализуют сон, повышают работоспособность. Активируя процесс умственной деятельности, повышая концентрацию, устойчивость и объем внимания, улучшая память, фармацевтическая композиция и лекарственное средство по настоящему изобретению выступают в качестве корректора нарушений когнитивных функций.

Фармацевтическая композиция и лекарственное средство используются в лечении вышеупомянутых состояний в определенной дозировке. Понятие «дозировка», используемое здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу объема или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, либо количество вводимого пациенту действующего вещества за единицу времени.

Дозировка ацетиламиноянтарной кислоты согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от 1 до 200 мг/сутки, предпочтительно от 5 до 50 мг/сутки, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/сутки, еще более предпочтительно может составлять 25 мг в сутки.

Пути введения фармацевтической композиции и лекарственного средства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются энтеральными путями введения. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию вводят перорально или сублингвально.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Получение фармацевтических композиций и лекарственного средства

Приготовление фармацевтических композиций по изобретению осуществляли по следующей технологии.

В нагретой до 65°С воде растворяли метилпарагидроксибензоат натрия. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли подсластитель, N-ацетиламиносукцинат калия и ароматизаторы. Полученную смесь перемешивали до полного растворения. Доводили полученный раствор до требуемого значения рН добавлением лимонной кислоты (кислые среды) или цитрата натрия (нейтральные слабощелочные среды).

Примеры композиций приведены в таблице 1.

Подбор подсластителей позволил улучшить органолептические свойства композиции, а также расширить арсенал лекарственных средств.

Пример 2. Исследование стабильности

Стабильность полученных составов исследовалась в сравнении с прототипом (состав сравнения). В качестве раствора сравнения использовали раствор, содержащий

N-ацетиламиносукцинат калия 2.5 мас.%;

фруктоза - 100,00 мг 10 мас.%;

метилпарагидроксибензоат - 0.15 мас.%;

вода очищенная - до 100%.

Стабильность фармацевтических композиций изучали в тесте ускоренного хранения в соответствии со стандартной методикой ГФ XIV ОФС.1.2.1.0006.15, степень окраски жидкостей.

Для этого опытные образцы фармацевтических композиций в виде жидких готовых лекарственных форм помещали в климатическую камеру при температуре 40±2°С. Образцы исследовали через 2 недели, 3 недели, 1 месяц и 2 месяца. Анализировали цвет состава, pH и количество родственной примеси - аспарагиновой (аминоянтарной) кислоты Asp, % методом ВЭЖХ.

Для ВЭЖХ использовали колонку «Luna Silica», 5 мкм, 250× 4,6 мм фирмы Phenomenex,

Подвижная фаза А представляет собой буферный раствор. Около 900 мг лития перхлората и 2.3 г аммония фосфата однозамещенного растворяют в 900 мл воды для хроматографии, прибавляют 1.0 мл триэтиламина, доводят рН полученного раствора концентрированной фосфорной кислотой до 2.2±0.05. Переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл, доводят объем водой для хроматографии до метки и перемешивают. Фильтруют через мембранный фильтр типа PVDF с размером пор 0,45 мкм (фирмы «Millipore», кат. №SLGV033NB или аналогичный).

Подвижная фаза В ацетонитрил.

Исследуемые растворы хроматографировали в градиентном режиме при длине волны 205 нм.

Результаты исследования приведены в таблице 2

Таблица 2

Результаты исследования стабильности

Композиция Исходные показатели 2 нед 1 мес 2 мес Цвет pH Asp, % Цвет pH Asp, % Цвет pH Asp, % Цвет pH Asp, % Состав 1 В9 6.8 0.5 В9 6.8 0.6 В9 6.8 0.6 В9 6.8 0.6 Состав 3 В9 6.8 0.4 В9 6.8 0.4 В9 6.8 0.4 В9 6.8 0.5 Состав 5 В9 6.5 0.5 В9 6.6 0.5 В9 6.6 0.6 В9 6.6 0.6 Состав 11 В9 6.8 0.4 В9 6.7 0.4 В9 6.7 0.5 В9 6.7 0.5 Состав 12 В9 4.0 0.6 В9 4.1 0.6 В9 4.1 0.6 В9 4.2 0.7 Состав 13 В9 7.5 0.5 В9 7.5 0.5 В9 7.4 0.5 В9 7.4 0.6 Состав 14 В9 6.8 0.4 В9 6.7 0.4 В9 6.7 0.5 В9 6.7 0.5 Прототип В9 6.8 0.5 BY4** 6.4 0.8 BY3 6.3 1.2 BY2 6.2 1.3

**Эталоны коричневато-желтых оттенков (шкала BY) в соответствии с ОФС.1.2.1.0006.15.

По результатам исследований тестовых растворов было подтверждено взаимодействие N-ацетиламиносукцината калия с фруктозой, приводящее к потемнению растворов (BY4, BY3, BY2 - желто-коричневые оттенки). Растворы композиций по изобретению оставались бесцветными на протяжении всего эксперимента, то есть выдерживали сравнение с эталоном В9 (бесцветный).

Полученные результаты свидетельствуют о стабильности фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Пример 3. Модель астенического синдрома

Исследование проводили в соответствии с «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Часть первая., М.: Гриф и К, 2012, 944 с., глава 17, Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия» на мышах самцах линии C57BL/6 (9 групп по 10 особей в каждой).

Полученные в примере 1 композиции вводились в виде раствора для перорального введения с помощью желудочного зонда один раз в сутки днем в течение 7 дней. Растворы веществ приготавливались ежедневно непосредственно перед началом введения с дозой ацетиламиноянтарной кислоты 25 мг/сутки.

Одновременно с приемом препарата у мышей проводилась физическая нагрузка. Для этого использовался бассейн размерами 25×12×25 см, заполненный водой (25°С). Животные помещались в бассейн и находились в воде в течение 6 мин. Нагрузка проводилась утром дважды в день, утром и вечером, на всех животных за исключением первой контрольной группы мышей. Во время последнего сеанса плавания в бассейне измерялось время, в течение которого животные при плавании находились в неподвижном состоянии. Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты теста на физическую работоспособность

Группа Время (сек) неподвижного состояния при плавании в бассейне Контроль с физической нагрузкой 160.3±6.7 Состав 1 100.2±9.3 Состав 3 112.3±6.2 Состав 5 110.7±5.7 Состав 11 105.4±5.8 Состав 12 111.5±6.7 Состав 13 115.7±5.1 Состав 14 107.3±6.1 Прототип 137.5±7.2

Композиции настоящего изобретения положительно влияют на физическую работоспособность, время иммобильности мышей сокращается.

Пример 4. Получение 2-(3-карбокси-3-ацетамидопропанамидо)бутандиовой кислоты

Для получения фармацевтических композиций использовали коммерчески доступную ацетиламиноянтарную кислоту. Соединение B получали по следующей схеме:

66.5 мг (0.5 ммоль) ацетиламиноянтарной кислоты растворяли в 50 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавляли 86.5 мг (0.5 ммоль) аминоянтарной кислоты, 206 мг (1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида DCC и 5 мл диизопропилэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель отгоняли, к остатку добавляли 50 мл этилацетата. Раствор промывали водным 5% раствором карбоната натрия (50 мл), затем водой (50 мл). Растворитель снова отгоняли, остаток хроматографировали (этилацетат - гексан 1:3 на силикагеле). Выход 84.3 мг (62%) соединения В.

HRMS (ESI, M+H) вычислено: 273.0723, найдено: 273.0729.

Изобретение относится к фармацевтической композиции общетонизирующего действия. Раскрыто применение фармацевтической композиции, представляющей собой водный раствор для перорального введения, содержащий N-ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, регулятор кислотности в количестве 0.01-10.0 мас.%, обеспечивающий pH 6.0-7.5, и консервант в количестве от 0.01 до 5.0 мас.%, для лечения астенического синдрома, при этом указанная композиция не содержит восстанавливающих сахаров и фруктозы. Изобретение обеспечивает увеличение краткосрочной и долгосрочной стабильности препаратов ацетиламиноянтарной кислоты, расширение арсенала лекарственных средств для лечения астенического синдрома, уменьшение количества побочных эффектов. 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

1. Применение фармацевтической композиции, представляющей собой водный раствор для перорального введения, содержащий N-ацетиламиноянтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, регулятор кислотности в количестве 0.01-10.0 мас.%, обеспечивающий pH 6.0-7.5, и консервант в количестве от 0.01 до 5.0 мас.%, для лечения астенического синдрома, при этом указанная композиция не содержит восстанавливающих сахаров и фруктозы.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль ацетиламиноянтарной кислоты представляет собой N-ацетиламиносукцинат калия.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит подсластитель, выбранный из группы, включающей мальтит, изомальтит, сукралозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбит, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам (ацесульфам калия), неотам, лактитол.

4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит подсластитель в количестве от 0.01 до 30 мас.%.

5. Применение по п. 3, отличающееся тем, что подсластитель представляет собой мальтит и/или сукралозу.

6. Применение по п. 3, отличающееся тем, что подсластитель представляет собой мальтит в количестве от 0.01 до 30.0 мас.% и/или сукралозу в количестве от 0.01 до 5.0 мас.%.

7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что регулятор кислотности выбран из группы, включающей яблочную, аскорбиновую, лимонную, уксусную, янтарную, винную, фумаровую, молочную, фосфорную, аспарагиновую, глутаровую, глутаминовую, сорбиновую кислоты и их натриевые, аммониевые, калиевые, кальциевые, магниевые соли.

8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что регулятор кислотности представляет собой лимонную кислоту.

9. Применение по п. 1, отличающееся тем, что консервант выбран из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.

10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что консервант выбран из группы, включающей метилпарабен или метилпарабен натрия.

11. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит подсластители мальтит и/или сукралозу; консервант метилпарагидроксибензоат натрия; регулятор кислотности - лимонную кислоту; ароматизаторы, воду очищенную.

12. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит:

N-ацетиламиносукцинат калия 2.5 мас.% Сукралоза 0.02 мас.% Мальтитол жидкий 15.6 мас.% Метилпарагидроксибензоат натрия 0.15 мас.% Ароматизатор клубничный 0.03 мас.% Ароматизатор банановый 0.07 мас.% Лимонная кислота До pH 6.8 Вода Остальное