Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием Российский патент 2019 года по МПК A61K9/10 A61K31/197 A61K31/728 A61K31/69 A61K33/14 A61K33/42 A61P27/04 

Настоящее изобретение относится к медицине в частности к офтальмологии, а именно к глазным каплям для увлажнения, смазывания и защиты глазной поверхности при синдроме сухого глаза и других нарушениях слезной пленки.

Заявленная комбинация физиологически активных веществ и буферная система вспомогательных веществ обеспечивают высокую лечебную эффективность, а хорошая переносимость препарата определяет комплаентность применения.

Синдром сухого глаза (ССГ) от «глазного офисного синдрома» - легкого раздражения глаз - до тягостного сухого кератоконъюнктивита - широко распространенное поражение глаз. В 2018 г в рамках научной конференции « Невские горизонты -2018» на симпозиуме, посвященном синдрому «сухого» глаза, указывалось, что по последним данным многих авторов в различных группах населения варьирует от 6,5 до 93,2% (Т.Н. Михайлова. Синдром «сухого» глаза и сочетанной патологии. Мир офтальмологии. 2018, 2, стр. 28-29).

Клинические проявления ССГ влияют на качество жизни пациентов, снижают работоспособность. Прогрессирование симптомов заболевания, а также недостаточная эффективность лечения угнетают пациентов, негативно влияют на жизненную мотивацию, могут приводить к тяжелому поражению роговицы и к слепоте (Майчук Ю.Ф. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2008, №2., с. 38-44).'Число пациентов с нарушением слезной пленки увеличивается из года в год. По данным различных авторов частота ССГ составляет от 5% до 25% среди всех первично обратившихся к окулисту ( Ophthalmology Times. 2007, p. 17-21), а среди пациентов старше 50 лет выявляется у 67% (Бржеский В.В. Современные проблемы офтальмологии. СПб., 2007, с. 235-237). ССГ выявляется у 52-87% после воспалительных заболеваний конъюнктивы, роговицы и век (Майчук Ю.Ф., Вахова Е.С., Майчук Д.Ю., Миронова Е.А., Яни Е.В. Алгоритм лечения острых инфекционных конъюнктивитов, направленный на предупреждение развития синдрома «сухого глаза». Пособие для врачей. М., 2004, с. 21).

Доказано, что в патогенезе ССГ важнейшую роль играет воспалительная реакция (Майчук Д.Ю. Новые технологии в лечении заболеваний роговицы. М., 2004., с. 702-706). Важным звеном патогенеза ксерических поражений роговицы при ССГ является так называемый оксидантный стресс (Бржеский В.В., Калинина И.В., Калинина Н.М., Попов И.В. Роль оксидантного стресса в патогенезе синдрома сухого глаза и возможности его коррекции. Глаз. 2015, 6, с. 9-15). Известно, что любое развитие воспаления сопровождается активацией свободнорадикального окисления липидов и ослаблением антиоксидантной активности в органах и тканях. Вместе с тем вопрос о причинно-следственном соотношении воспаления и оксидантного стресса в патогенезе синдрома сухого глаза активно исследуется в последние годы. Их совместная патологическая роль в развитии клинических признаков роговично-конъюнктивного ксероза очевидна (Wakamatsu Т.Н., Mafsumoto Y. Evaluation of lipidoxidative stress statusin Sjoqren Syndrompatients. Invest. Ophthalmol. Sci., 2013, 54. 1, p. 201-210).

К ощущению сухости глаза, дискомфорту, раздражению глаз может привести воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе компьютерных мониторов, кондиционеров и другого офисного оборудования, кераторефракционных хирургических вмешательств, глазных капель, косметических средств и ношение контактных линз, т.к. вызывает трансформацию конъюнктивального эпителия с потерей способности формировать бокаловидные клетки, уменьшая их плотность вплоть до исчезновения и, соответственно, приводя к снижению слезопродукции и изменению состава слезы.

Синдром сухого глаза часто сочетается с блефаритом и может привести к тяжелым и необратимым ксеротическим изменениям и даже перфорации роговицы.

Осложнения «сухого глаза» появляются при отсутствии адекватной реакции человека на стандартную симптоматику патологического процесса. Осложнениями синдрома сухого глаза могут быть конъюнктивит, блефарит, кератит, язва роговицы, частое поражение глаз инфекцией. Также частой причиной ССГ являются негативные свойства некоторых компонентов глазных капель, например консервантов. Известно, что капли, содержащие консервант, в 2 раза чаще вызывают поражение роговицы. Наиболее часто встречающийся консервант бензалконий хлорид (БХ) почти в 70% случаев вызывает на глазной поверхности изменения той или иной степени выраженности. Многочисленные экспериментальные исследования подтверждают токсический эффект БХ, вызывая патологические изменения поверхности глаза кролика, совпадающие с явлениями ССГ у человека. Это выражается в снижении базальной секреции, уменьшении плотности бокаловидных клеток, снижении секреции муцина. В статье (В.П. Еричев. Бесконсервантная терапия глаукомы. Газета «Поле зрения», 2, 30-35, 2018 г) приводятся последние данные о выявлении признаков ССГ у 80,1%) больных глаукомой, получавших длительное лечение глазными каплями с консервантами. Вместе с тем, в последнем перечне из 24 препаратов искусственной слезы, применяемых в нашей стране, 9 видов содержат в качестве консерванта БХ (В.В. Бржеский. Алгоритм выбора слезозоместительной терапии у пациентов в амбулаторной практике. «Клиническая офтальмология». 2018, 1, стр. 13-19).

Несмотря на огромное число предлагаемых на рынке препаратов для лечения ССГ («Корнерегель», «Систейн», «Визин», «Виаль», «Тауфон», «Хилозар-Комод» и др.), они недостаточно эффективны в связи с тем, что не учитывают особенности патогенеза ССГ и его осложнения. Они направлены обычно на увлажнение глаза и, если и оказывают воздействия на другие факторы патогенеза ССГ, то только одной направленности. Комплексного воздействия они не оказывают. Учитывая многофакторность причин возникновения синдрома сухого глаза и его возможных последствий и осложнений, то необходимо средство более широкого спектра действия при отсутствии в составе аллергенов и консервантов. По данным Пятигорского фармацевтического института, несмотря на огромное число препаратов, выпускаемых для лечения ССГ, многие из них не пользуются спросом. Видимо, главными причинами являются: токсическое воздействие консервантов или действующих средств и малая эффективность при большом разнообразии патогенетических факторов развития ССГ и различия клинических форм заболевания. Вот почему важной остается задача создания новых средств увлажнения глаз и лечения ССГ, обладающих лучшей переносимостью, более высокой лечебной и профилактической эффективностью.

Известны глазные гелеобразные капли по патенту РФ №2669768, содержащие борную кислоту, гиалуронат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, в мас. %

борная кислота 0,01-0,5

натрия гиалуронат 0,01-20,0

вода - остальное.

Данное средство эффективно при лечении воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам. Однако данное средство недостаточно эффективно при ССГ, к которому приводят метаболические поражения глаз, в том числе осложненные инфекциями различной природы. Как известно, достаточно часто встречаются вторичные метаболические поражения глаз: постгерпетический трофический кератит с изъязвлением и эпителиопатией; трофические кератиты после других инфекционно-воспалительных поражений роговицы, герпетический древовидный и картообразный кератит; инфекционно-аллергический кератит с изъязвлением; рецидивирующая эрозия роговицы, язва роговицы бактериальная и грибковая; сухой кератоконъюнктивит; буллезная кератопатия; постлучевая кератопатия; рецидивирующая эрозия роговицы; фоторефракционные операции на роговице. Метаболические нарушения в тканях чаще отмечаются при катаракте, глаукоме, травме глаз (Майчук Ю.Ф., Ларина Л.А., Сергиенко В.И., Формазон В.Е. Глазные капли карнозина в лечении метаболических поражений роговицы. Методические рекомендации №98/261. М. - 1999. - с. 14). Предупредить синдром сухого глаза можно, снизив воздействие на глаза данных факторов, проводя профилактическое лечение патологии органов зрения.

В связи с этим возникла необходимость комбинирования различных веществ для расширения и пролонгации терапевтического воздействия. В настоящее время широко известны работы, направленные на комбинирование различных лекарственных веществ. Но, несмотря на это, комбинированных препаратов во всем мире насчитывается не более 30% от всей номенклатуры лекарственных офтальмологических препаратов. Это объясняется сложностью подбора физиологически активных веществ для использования в комбинации, так как заранее невозможно определить как эти соединения будут взаимодействовать друг с другом и влиять на организм человека. Требуется большой объем экспериментальных работ.

Задачей изобретения является создание более эффективной комплексной композиции, обеспечивающей более устойчивое и продолжительное увлажнение, смазывание и защиту глазной поверхности при синдроме сухого глаза и других дискомфортных состояниях глаз при одновременной комплексной профилактике первопричин ССГ, осложнений и самого синдрома сухого глаза.

Технический результат заключается в улучшении увлажняющих свойств глазных капель, повышении защитных свойств за счет протезирования состава слезной пленки и репаративных воздействий на роговицу, защищая от действия причинно-следственного комплекса воспаления и оксидантного стресса на эпителиальное покрытие роговицы и конъюнктивы, т.е. от возникновения ксероза и эпителиальной эрозии роговицы и конъюнктивы и оказывая терапевтическое антисептическое и репаративное воздействие при уже возникших дефектах эпителия.

Технический результат достигается тем, что гелеобразные капли включают натриевую соль гиалуроновой кислоты, декспантенол, борную кислоту, натрий дигидрофосфат дигидрат, натрий гидрофосфат додекагидрат, натрий хлористый, калий хлористый и воду при этом компоненты глазных капель входят в состав в следующем количестве, мг/мл:

натриевая соль гиалуроновой кислоты 0,05-20,0 декспантенол 5,0-50,0 натрий хлористый 1,0-2,0 калий хлористый 0,5-3,0 кислота борная 2,0-20,0 натрий дигидрофосфат дигидрат 2,5-3,0 натрий гидрофосфат додекагидрат 10,0-20,0 вода до 1,0 мл

Существенность отличительных признаков заявленного препарата заключается в следующем.

Декспантенол в сочетании с борной кислотой и гиалуронатом натрия в присутствии гидрофосфатных и хлористых солей натрия и калия, как местное средство применения обеспечивает продолжительное увлажняющее действие с одновременным широким противоинфекционным и репаративным спектром действия, проявляет более высокую лечащую и профилактическую активность, чем монопрепараты действующих веществ, применяемых в известных средствах. Видимо этот эффект связан с взаимодействием водного раствора борной кислоты и органических соединений декспантенола и гиалуроната натрия с образованием сложного органического комплекса, проявляющего повышенную лечебную и ингибирующую активность. Как известно, водные растворы борной кислоты представляют собой смесь полиборных кислот, которые могут взаимодействовать с активными центрами таких полисахаридов как гликозаминогликан. Также известны бактерицидные свойства продуктов взаимодействия борной кислоты с азотсодержащими органическими соединениями (О.В. Петрова. «Взаимодействие борной кислоты с некоторыми алифатическими амидами и аминами». Диссертация на соискание ученой степени к.х.н., 1984 г.), а декспантенол относится к азотсодержащим амидам.

Проведенные лечебные исследования показали, что предлагаемое лекарственное средство обеспечивает более высокую терапевтическую эффективность, сокращает сроки лечения, значительно улучшает толерантность препарата, выполняет антисептические и репаративные функции, существенно повышает комплаентность больных и их приверженность лечению.

Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного лекарственного средства позволил установить, что отсутствует аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного средства.

Настоящее изобретение поясняется примерами, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1

Приготовление заявленного лекарственного средства осуществляется следующим образом. В прокипяченную и отфильтрованную воду температурой 40°С вносят борную кислоту и перемешивают в течение 30 мин. Раствор отфильтровывают и смешивают с гиалуронатом натрия. В раствор вносят декспантенол, перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют натрий дигидрофосфат дигидрат, натрий гидрофосфат додекагидрат, натрий хлористый и калий хлористый, перемешивают, а затем стерилизуют. Указанные компоненты берут в соотношении, выраженном в мг/мл:

Как показали экспериментальные исследования и клинические наблюдения, важным фактором искусственной слезы является вязкость данного комплекса. Оптимальная вязкость заявленного препарата находится в пределах 15-35 мм²/с.

Полученный офтальмологический препарат представляет собой прозрачную бесцветную гелеобразную жидкость без запаха.

В эксперименте на кроликах заявленные глазные капли, оказывали выраженный терапевтический эффект, ускоряя сроки реэпителизации экспериментальной травматической эрозии роговицы. Причем, заживление начиналось раньше, протекало быстрее и полностью заканчивалось в более короткие сроки по сравнению с выпускаемыми каплями Хилозар-Комод ® (Ursapharm, Германия) или каплями по патенту РФ №2669768.

Пример 2

В других опытах на кроликах под местной анестезией проводили скарификацию эпителия по всей поверхности роговицы обоих глаз. Почти вся поверхность роговицы окрашивалась флюоресцеином. В правый глаз закапывали заявленные глазные капли, а в левый - глазные капли по патенту РФ №2669768 4 раза в день.

Сразу после скарификации, а затем через 24, 30, 36, 48, 60, 72 и 96 часов определяли размер зоны дефекта эпителия в мм². Оценка влияния глазных капель на сроки реэпителизации экспериментальной травматической эрозии роговицы в опытах на кроликах суммирована в таблице 1.

Начало эпителизаци отмечалось на всех глазах уже через 24 часа, но на глазах, где применяли заявленные капли, уже через сутки почти во всех случаях реэпителизация была более активна, чем в контрольных. Этот разрыв усилился в последующие часы. Полная эпителизация роговицы в группе применения заявленных капель была отмечена в 1/3 случаев при обследовании через 48 часов и во всех случаях через 60 часов, в то время как в контрольных глазах была обнаружена только в одном случае через 60 часов, а полное восстановление поверхностного эпителия роговицы через 72 часа. Несмотря на обширную экспериментальную травму глаза - полную скарификацию эпителия роговицы - ни в одном случае не обнаружено развитие инфекции глаза, очевидно, в связи с профилактическим противоинфекционным эффектом искусственной слезы.

Эффективность лечения заявленным препаратом показывают следующие примеры:

Пример 3

В эксперименте на кроликах заявленные глазные капли оказывали выраженный терапевтический эффект, ускоряя сроки реэпителизации экспериментальной травматической эрозии роговицы. Причем, заживление начиналось раньше, протекало быстрее и полностью заканчивалось в более короткие сроки по сравнению с контрольным препаратом.

Кроликам под местной анестезией производили скарификацию эпителия по всей поверхности роговицы обоих глаз. Участки роговицы, лишенные эпителия выявлялись флюоресцеином. В правый глаз закапывали заявленные глазные капли, в левый глазные капли искусственной слезы Хилозар-Комод ® (Ursapharm, Германия) 3 раза в день. Сразу после скарификации, а затем через 24, 30, 36, 48, 60, 72 и 96 часов определяли размер зоны дефекта эпителия в мм² (Табл. 2)

Начало эпителизации отмечалось на всех глазах уже через 24 часа, но на глазах, где применяли заявленные капли, уже через сутки почти во всех случаях реэпителизации была более активна, чем в контрольных. Этот разрыв усилился в последующие часы. Полная эпителизация роговицы в группе применения заявленных капель была отмечена в половине случаев при обследовании через 60 часов и во всех случаях через 72 часа, в то время как в контрольных глазах была обнаружена только в половине случаев через 96 часов. Несмотря на обширную экспериментальную травму глаза - полную скарификацию эпителия роговицы, ни в одном случае применения заявленных капель не обнаружено развития инфекции глаза у кроликов, получавших заявленный препарат, очевидно, в связи с профилактическим противоинфекционным эффектом глазных капель. В контрольной группе при применении капель Хилозар-Комод у трех кроликов отмечено выраженное раздражение глаза с легким слизисто-гнойным отделяемым с конъюнктивы.

Пример 4

Больная 27 лет. Диагноз: синдром сухого глаза легкой тяжести. Жалобы на сухость, чувство засоренности глаз, иногда резь в глазах. Отделяемое из конъюнктивного мешка при туалете глаз вытягивается в виде тонких слизистых нитей, тягостно переносимых больными. Гиперемия конъюнктивы - средней выраженности. Диагностические тесты слезной пленки: тест Ширмера - 7,5 мм, тест Норна - 7,0 сек, степень выявления микроэрозии роговицы - 4 балла (максимальная шкала 20 баллов). Заявленные глазные капли по варианту 5 примера 1 закапывали 4 раза в день в течение первых двух недель, далее 3 недели - 3 раза в день. Улучшение состояния глаз отмечено через неделю. Переносимость препарата хорошая. Состояние через 3 недели: жалоб почти нет, гиперемия конъюнктивы незначительная. Тест Ширмера 13 мм, тест Норна - 9 сек., микроэрозии роговицы не выявляется. Субъективная оценка лечения - хорошая. Побочных явлений не обнаружено, препарат хорошей комфортности.

Пример 5

Больная 35 лет. Диагноз: синдром сухого глаза средней тяжести. Жалобы на чувство жжения и рези в глазах, чувство засоренности, колебания остроты зрения в течение дня. Конъюнктива гипермирована в высокой степени, перекорнеальная инъекция легкая. Замедленное разлипание тарзальной и лимбальной конъюнктивы при оттягивании нижнего века. Тест Ширмера - 2,4 мм, тест Норна - 5,3 сек, степень выявления микроэрозии роговицы - 12 баллов. Глазные капли по варианту 3 закапывали 6 раз в день в течение первой недели, 4 раза в день в течение второй - третьей и 2 раза в день в последующую неделю. Улучшение состояния отмечено после первой недели. Переносимость препарата хорошая. Состояние через 4 недели: глаза спокойны, гиперемия конъюнктивы незначительная. Тест Ширмера 11 мм, тест Норна - 9 сек, степень выявления микроэрозии - 2 балла. Субъективная оценка лечения больным -хорошая, оценка врачом - хорошая. Рекомендовано продолжить профилактическое закапывание капель в течение трех месяцев 1 раз в день.

Пример 6

Больной 25 лет. Диагноз: синдром сухого глаза после аденовирусного и эпидемического конъюнктивита (ЭКК), протекал тяжело, с многочисленными инфильтратами на роговице. Острые явления воспаления закончились 3 недели назад. Жалобы на засоренность глаз, резь при закапывании капель, покраснение глаз к вечеру. При осмотре - глазная щель несколько сужена, легкая светобоязнь, края век и конъюнктива гиперемирована средней тяжести. Тест Ширмера - 3,5 мм, тест Норна - 6 сек. При биомикроскопии обнаруживается на роговице многочисленные точечные помутнения на месте инфильтратов, половина из них слегка окрашивается флюоресцеином. Лечение: инсталляция глазных капель (вариант 4 примера 1) 4 раза в день первая неделя, 3 раза в день, последующие 2 недели. Улучшение состояния глаз отмечено уже в первые 2 недели, менее выражались жалобы, улучшились показания тестов. Через 4 недели лечения состояние глаз хорошее, исчезли явления раздражения, улучшились показания тестов слезоотделения: тест Ширмера - 9,0 мм, тест Норна - 8 сек. При биомикроскопии окрашивания поверхности роговицы не обнаружено. Субъективная оценка лечения хорошая, переносимость препарата хорошая, препарат хорошей комфортности, побочных эффектов не отмечено.

Пример 11

Больной 23 года. Диагноз: сухой глаз по типу «офисный синдром». Жалобы на чувство сухости в глазах, дискомфорта, возникающие при длительной работе с компьютером, а так же в связи с воздействием кондиционированного воздуха, при просмотре телевизора, при чтении, особенно в вечернее время. Объективно: легкое раздражение конъюнктивы, отсутствие у краев век слезных менисков. Тест Ширмера - 9 мм, тест Норна - 7 сек, дефектов эпителия роговицы не обнаружено. Лечение: инстилляция глазных капель (вариант 2 примера 1) 3 раза в день в течение первой недели, в дальнейшем 2 раза в день. При осмотре через 3 недели: глаза спокойные, жалоб практически нет. Конъюнктива спокойная, показатели слезоотделения улучшились значительно. Тест Ширмера - 12 мм, тест Норна - 10 сек. Больной переведен на режим лечения 1-2 раза в день при появлении признаков сухости глаза.

Пример 12

Больной 22 года. Диагноз: травматическая эрозия роговицы правого глаза. Глаз умеренно раздражен, светобоязнь, слезотечение. На роговице флюоресцеином окрашивается линейный поверхностный дефект эпителия 1^×4 мм парацентрально, фильтрации нет, небольшой отек роговицы, отделяемого на конъюнктиве нет. Назначено лечение: глазные капли по варианту 1 примера 1 два раза в день. На следующий день -глаз спокойный, слезотечения нет, отделяемого с конъюнктивы нет, место эрозии роговицы не окрашивается флюоресцеином, на месте эрозии - сохраняется легкий отек роговицы. Признаков инфицирования роговицы нет. На 3-й день - глаз спокойный, роговица не окрашивается флюоресцеином. Лечение прекращено.

Анализ результатов клинических наблюдений показал высокую терапевтическую активность заявленной композиции за счет нового сочетания физиологически активных веществ и активности буферной композиции вспомогательных веществ, позволяющих одновременно охватывать два направления - усиленный эффект увлажнения глазной поверхности и выраженное регенеративное действие на поврежденный эпителий роговицы. Универсальность лечебных свойств разработанных глазных капель исключает необходимость одномоментного применение нескольких препаратов, что существенно упрощает методику лечения. Уменьшение числа инсталляций капель также снижает опасность побочного действия. Эффективность лечения повышается также за счет гелеобразующих свойств данных капель, благодаря которым на глазной поверхности образуется обволакивающая пленка, что увеличивает время контакта композиции на поверхности глаза и этим пролонгирует действие лекарственных средств, позволяет сократить число инсталляций при лечении больных и уменьшить их приверженность лечению.

Физическое сходство гиалуроновой кислоты и муцина прекорнеальной слезной пленки, недостаток которого приводит к нарушению прекорнеальной защиты роговицы, обеспечивает восстановление, т.е. протезирование слезной пленки, повышает переносимость глазных капель, позволяет при необходимости их длительное профилактическое использование, т.е. определяет комплаентность применения.

Таким образом, заявленный раствор увлажняющий, офтальмологический гелеобразный является эффективным и безопасным, и может быть рекомендован для применения при синдроме сухого глаза и при других нарушениях состава и/или количества слезы, вызванных неблагоприятными воздействиями окружающей среды, после хирургических операций, при применении лекарственных средств, при длительном ношении контактных линз, после перенесенных воспалительных заболеваний конъюнктивы, век, роговицы.

Настоящее изобретение относится к офтальмологии и представляет собой гелеобразную искусственную слезу с антисептическим и репаративным действием, включающую натриевую соль гиалуроновой кислоты, декспантенол, борную кислоту, натрий дигидрофосфат дигидрат, натрий гидрофосфат додекагидрат, натрий хлористый, калий хлористый и воду, при этом данные компоненты в составе искусственной слезы находятся в определенном соотношении, в мг/мл. Технический результат – улучшение увлажняющих свойств глазных капель, повышение защитных свойств за счет протезирования состава слезной пленки более эффективной комплексной композицией, обладающей хорошей переносимостью и обеспечивающей более устойчивое и продолжительное увлажнение, смазывание и защиту глазной поверхности при синдроме сухого глаза и других нарушениях слезной пленки. 2 табл., 8 пр.

Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием, включающая натриевую соль гиалуроновой кислоты, декспантенол, борную кислоту, натрий дигидрофосфат дигидрат, натрий гидрофосфат додекагидрат, натрий хлористый, калий хлористый и воду, при этом компоненты глазных капель входят в состав в следующем количестве, мг/мл:

натриевая соль гиалуроновой кислоты 0,05-20,0 декспантенол 5,0-50,0 натрий хлористый 1,0-2,0 калий хлористый 0,5-3,0 кислота борная 2,0-20,0 натрий дигидрофосфат дигидрат 2,5-3,0 натрий гидрофосфат додекагидрат 10,0-20,0 вода до 1,0 мл