СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/282 A61K31/513 A61K31/522 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка.

Известен способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка, включающий радикальную операцию в сочетании с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Интраоперационное облучение, как компонент комбинированного лечения, несомненно повышает эффективность лечения, так как очаговая доза подводится непосредственно на ложе удаленной опухоли зоны регионального метастазирования, что по литературным данным приводит к улучшению отдаленных результатов лечения больных. Однако данный способ комбинированного лечения не позволяет предотвратить прогрессирование опухолевого процесса за счет развития отдаленных метастазов [1, 2].

Наиболее близким к предлагаемому является способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка, включающий оперативное лечение и капельное введение 5-фторурацила в воротную вену. За сутки до операции производят дренирование грудного лимфатического протока в области шеи, затем перед операцией производят катетеризацию воротной вены и начинают периоперационную химиотерапию 5-фторурацилом в дозе 800-1000 мг. Недостатком этого способа является необходимость дренирования грудного лимфатического протока и воротной вены, что может привести к увеличению количества послеоперационных осложнений. [3].

Новая техническая задача - снижение осложнений, улучшение отдаленных результатов комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка, предотвращение прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка, включающем проведение химиотерапии с последующим выполнением радикальной операции, больным до операции проводят два курса системной полихимиотерапии (ПХТ) по следующей схеме FOLFOX 6: Оксалиплатин - 85 мг/м² 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й день, Лейковорин - 200 мг/м² 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й, 2-й день, 5-Фторурацил - 400 мг/м² внутривенно струйно в 1-й день, затем 5-фторурацил - 2,4-3,0 г/м² 46-часовая внутривенная инфузия, повторный курс проводят через 2-3 недели.

Способ осуществляют следующим образом: больному в предоперационный период на первом этапе проводят два курса ПХТ по схеме FOLFOX 6: Оксалиплатин - 85 мг/м² 2-часовая в/в инфузия в 1-й день, Фолинат кальция (Лейковорин) - 200 мг/м² 2-часовая в/в инфузия в 1-й, 2-й день, 5-Фторурацил - 400 мг/м² в/в струйно в 1-й день, затем 5-фторурацил - 2,4-3,0 г/м² 46-часовая в/в инфузия. Перерыв между курсами - 2-3 недели. Затем проводят оценку эффекта через 3 недели после завершения второго курса с последующей радикальной операцией (гастрэктомия, субтотальная дистальная резекция желудка с лимфодиссекцией D2).

В случае достижения стабилизации процесса после двух курсов ПХТ по описанной схеме дальнейшая тактика заключалась в выполнении радикальной операции.

В случае прогрессирования процесса, выявляющегося во время контрольного обследования после первого курса ПХТ, радикальную операцию выполняют после окончания первого курса полихимиотерапии.

Обоснование способа

Предложенная схема лечения позволяет уменьшить протяженность опухолевой инфильтрации по органу и тем самым уменьшить объем удаляемых тканей; а также снизить биологическую активность опухолевых клеток, что предотвращает диссеминацию опухоли во время оперативного вмешательства, прогрессирование опухолевого процесса в виде отдаленных метастазов. Большинство схем химиотерапии обладают высокой токсичностью и могут неблагоприятно сказаться на течении периоперационного периода. Ряд препаратов, такие как элоксатин, иринотекан, капецитабин, имеющих умеренную и хорошо контролируемую токсичность, продемонстрировали свою активность в лечении метастатического рака желудка [3], что позволяет включить их в схему комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка.

Предложенное сочетание дозы и порядок введения цитостатиков основаны на данных экспериментальных и клинических исследований.

Оксалиплатин (элоксатин) - противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, этим обусловлена цитотоксичность препарата и противоопухолевый эффект.

5-Фторурацил - противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. Ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру). Показания к применению: рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак печени, рак молочной железы, рак яичников, рак матки.

Лейковорин - фолиниевая кислота, являющаяся восстановленной формой фолиевой кислоты, легко превращается в другие восстановленные производные фолиевой кислоты (дигидро-, а затем в тетрагидрофолиевую), необходимые для синтеза тимина и пуринов, а следовательно, ДНК, РНК и белков. Способствует восполнению дефицита в организме фолиевой кислоты. Оказывает гемопоэтическое действие, стимулирует рост быстро обновляющихся тканей (в т.ч. слизистой оболочки ЖКТ). Являясь антидотом антагонистов фолиевой кислоты, предотвращает повреждение клеток костного мозга, обеспечивает сохранность гемопоэза и позволяет использовать цитостатики, в т.ч. и 5-фторурацил в необходимых для химиотерапии опухолей высоких дозах.

Немаловажным является и то, что профиль негематологической токсичности препаратов, включая нейротоксичность, не совпадает. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной комбинации препаратов. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией сроком 2 недели соответственно необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения, мочевыделительной системы. Применение двух курсов химиотерапии позволяет оценить эффективность данной комбинации препаратов в каждом конкретном случае и на основании оценки объективного эффекта проведенных двух курсов химиотерапии определить дальнейшую тактику лечения.

Примеры выполнения способа:

Пример 1

История болезни №09423. Больная П., 67 лет, находилась в отделении с 05.05.10. по 23.06.10 с диагнозом: рак желудка, субтотальное поражение, III стадия. Гистология №6711 - 17/10 от 06.04.10.: низкодифференцированная аденокарцинома.

При компьютерно-томографическом исследовании (до начала курсов полихимиотерапии) опухоль субтотально поражает желудок, отмечается неравномерное утолщение стенок, начиная от в/3 до антрального отдела. Толщина стенки 13 мм. Имеются увеличенные лимфатические узлы в области ворот печени (ГДС, 12 группа) до 35 мм, а также лимфатические узлы вдоль большой кривизны желудка (3, 4 группа). 12.04.10. проведен первый курс ПХТ по схеме FOLFOX. Перенесла удовлетворительно. Гематологические показатели в пределах нормы. 7.05.05. проведен второй курс ПХТ по аналогичной схеме. В процессе введения химиопрепаратов побочных эффектов не наблюдалось. Через три недели после окончания двух курсов ПХТ, при контрольной компьютерной томографии органов брюшной полости отмечается выраженная положительная динамика в виде уменьшения диаметра лимфатических узлов с 35 до 23 мм, с 15 мм до 8 мм. Отмечается уменьшение толщины стенки желудка в области поражения с 13 до 8 мм. 4.06.10 выполнена операция: гастрэктомия, спленэктомия, холецистэктомия, лимфодиссекция D2. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 14 сутки. Пациентка выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. Послеоперационное гистологическое исследование №11586-635/10 от 16.06.10: низкодифференцированная аденокарцинома с инвазией всей стенки и метастазами в 22 л/узла, III ст. лечебного патоморфоза. Через три месяца при контрольном обследовании данных за рецидив прогрессирование процесса не получено.

Пример 2

История болезни №11509. Больная Л., 69 лет, находилась в отделении с 11.01.11. по 01.01.11 с диагнозом: рак тела желудка, субтотальное поражение, III стадия. 853-83/11 от 27.01.11: умеренно дифференцированная аденокарцинома с инвазией всей толщи стенки и врастанием в клетчатку, мтs в 3 л/узла из 14. При компьютерно-томографическом исследовании (до начала курсов полихимиотерапии) опухоль занимает проксимальную часть желудка до средней трети размерами 101*36 мм. По малой кривизне имеются мелкие л/узлы. Явно увеличенных л/узлов в брюшной полости не выявлено. 24.11.10 проведено лечение согласно предлагаемому способу: первый курс ПХТ по схеме FOLFOX. Перенесла удовлетворительно. Гематологические показатели в пределах нормы. 14.12.10. проведен второй курс ПХТ по аналогичной схеме. В процессе введения химиопрепаратов побочных эффектов не наблюдалось. Через три недели, после окончания двух курсов ПХТ, при контрольной компьютерной томографии органов брюшной полости отмечается выраженная положительная динамика в виде уменьшения размеров опухоли с 101 мм до 54 мм. Явно увеличенных л/узлов в брюшной полости не выявлено

Таким образом, применение предлагаемого способа способствует снижению осложнений, улучшению отдаленных результатов комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка, предотвращению прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования.

Источники информации:

1. Давыдов М.И. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения / М.И.Давыдов, М.Д.Тер-Ованесов, А.Н.Абдихакимов, В.А.Марчук // Практическая онкология: избранные лекции / Под ред. С.А.Тюляндина, В.М.Моисеенко. - СПб.: Изд-во «Центр ТОММ», 2004. - С.473-83.

2. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Интраоперационная лучевая терапия - Томск, 1999. - 286 с.

3. Kang S., Moon H., Sung J. // Phase II study of S-1 and irinotecan combination chemotherapy as a first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Korean Cancer Study Group Protocol ST05-02.

Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается способа комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. Способ включает проведение двух курсов системной полихимиотерапии (ПХТ) с последующим выполнением радикальной операции. Дооперационную ПХТ проводят по схеме FOLFOX 6: Оксалиплатин - 85 мг/м² 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й день, Лейковорин - 200 мг/м² 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й, 2-й день, 5-Фторурацил - 400 мг/м² внутривенно струйно в 1-й день, затем 5-фторурацил - 2,4-3,0 г/м 46-часовая внутривенная инфузия; повторный курс проводят через 2-3 недели. Изобретение обеспечивает улучшение отдаленных результатов комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка за счет снижения числа осложнений, а также предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования. 2 пр.

Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка, включающий проведение химиотерапии с последующим выполнением радикальной операции, отличающийся тем, что больным до операции проводят два курса системной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме FOLFOX 6 Оксалиплатин - 85 мг/м² 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й день, Лейковорин - 200 мг/м² 2-часовая внутривенная инфузия в 1-й, 2-й день, 5-Фторурацил - 400 мг/м² внутривенно струйно в 1-й день, затем 5-фторурацил - 2,4-3,0 г/м² 46-часовая внутривенная инфузия, повторный курс проводят через 2-3 недели.