Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка с гиперэкспрессией HER2/neu Российский патент 2021 года по МПК A61K31/337 A61K31/282 A61K31/513 A61K39/395 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения операбельного рака желудка с гиперэкспрессией HER2/neu.

Проблема лечения рак желудка (РЖ) в настоящее время является одной из актуальных в современной онкологии. В последние годы, в терапии РЖ, наряду с химиотерапией широко применяется таргетный препарат трастузумаб, являющийся гуманизированным моноклональным антителом, специфичным к рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) [Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et.al. Human breast cancer: correlation of relapse a survival with amplification of the Her-2/neu oncogenes // Science. Vol. 235, P. 177-182]. Открытое международное рандомизированное контролируемое исследование III фазы (TOGA), которое включило 122 исследовательских центра из 24 стран, показало, что РЖ с положительным HER2- статусом встречается в 16-22% случаев. С целью повышения эффективности лечения рака желудка, и имея ввиду достаточно высокий процент положительных по HER2/neu опухолей, сходный с таковым при раке молочной железы, в исследовании TOGA также было продемонстрирована эффективность трастузумаба у больным метастатическим РЖ. Показано, что медиана продолжительности жизни пациентов с экспрессией HER2/neu при добавлении к химиотерапии трастузумаба у пациентов с распространенными формами РЖ составила 16 месяцев в сравнении с 11,8 месяца при химиотерапии [Bang Y.J., 2014]. Однако использование данного препарата у пациентов с операбельным HER2/neu-позитивным раком желудка не изучено и представляет большой интерес в клинической онкологии.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения РЖ (прототипом) является способ, включающий в себя три этапа лечения. I этап - два курса не-оадъювантной индукционной ПХТ по схеме Flot: оксалиплатин 85 мг/м, доцетаксел 50 мг/м², лейковорин 200 мг/м² и 5-фторурацил 2600 мг/м² в течение 48 часов с интервалом между курсами 14 календарных дней. II этап - через 2 недели, после проведения второго курса ПХТ Flot проводят в течение 23 рабочих дней лучевую терапию до СОД 44-46 Гр при фракционировании дозы с РОД 2 Гр и одновременно химиотерапию: капецитабин в дозе 1850±10% мг/м² per os проводят за 1 час до первого сеанса облучения в два приема с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни и элоксатин в дозе 85±10% мг/м² вводят внутривенно капельно за 2 часа однократно в 1-й и 21-й дни лечения. III этап - через 4-6 недель после завершения химиолучевого лечения проводят хирургическое лечение в объеме гастрэктомия D2/субтотальная резекция желудка D2. Использование изобретения позволяет повысить эффективность радикальной операции за счет сочетания неоадъювантной полихимиотерапии по схеме Flot и пролонгированной химиолучевой терапии первичной опухоли и зоны регионарного лимфоколлектора.

Недостатком данного способа является то, что пациенту проводится курс пролонгированной химиолучевой терапии, что приводит к возникновению лучевых реакций на этапе дооперационного лечения, а также лекарственная терапия назначается без учета гистологического строения первичной опухоли

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения рака желудка за счет исключения нежелательных явлений лучевой терапии и снижения частоты послеоперационных осложнений.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения операбельного рака желудка с гиперэкспрессией HER2/neu, путем проведение курсов предоперационной полихимиотерапии по схеме включающей введение доцетаксела в дозе 50 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорина в дозе 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацила 2600 мг/м в течение 48 часов с интервалом между курсами 14 дней, отличающийся тем, что дополнительно вводят трастузумаб 4 мг/кг внутривенно капельно в 1 день курс, всего проводят 8 курсов полихимиотерапии а.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

а) всего используется 8 курсов предоперационной химиотерапии;

б) дополнительно вводят трастузумаб 4 мг/кг внутривенно капельно в 1 день (нагрузочная доза 6 мг/кг);

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения больных операбельным раком желудка с гиперэкспрессией HER2/neu.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования, включающего компьютерную томографию органов брюшной полости (СКТ ОБП), видеоэзофагогастроскопию (ЭГДС) с иммуногистохимическим исследованием биопсийного материала на экспрессию HER2/neu, ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ ОМТ) и рентгенографию органов грудной клетки (ОГК), определяют исходную распространенность опухолевого процесса. Пациенту проводят 8 курсов полихимиотерапии, при этом используют доцетаксел 50 мг/м², оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацил 2600 мг/м² в течение 48 часов, трастузумаб 4 мг/кг вводится внутривенно капельно в 1 день курса (нагрузочная доза 6 мг/кг).

Интервал между курсами 14 дней. После завершения предоперационной терапии повторно проводят обследование в прежнем объеме для оценки объективного ответа опухоли, после чего выполняются радикальную операцию.

Обоснование способа:

Способ основан на анализе результатов клинических исследований, которые подтверждения эффективности применения препарата трастузумаб у пациентов с метастатическими опухолями желудка с гиперэкспрессией Her2/neu. Эффективность и безопасность применения трастузумаба в комбинации с химиотерапией изучена в открытом рандомизированном исследовании ToGa (Trastuzumab for Gastric Cancer). Результаты этого исследования показали, что добавление трастузумаба в первую линию терапии пациентов с распространенным РЖ улучшает все показатели эффективности терапии: увеличивает частоту контроля над заболеванием до 79%, приводит к снижению риска смерти на 26% по сравнению с применением только химиотерапии (ОР 0,74; р=0,0046). Влияние HER2-статуса и терапии трастузумабом на прогноз заболевания у больных распространенным РЖ также оценено в ретроспективном исследовании, проведенном К. Shitara и соавт. (Prognosis of patients with advanced gastric cancer by HER2 status and trastuzumab treatment. Gastric Cancer. 2013; 16 (2): 261-7.) При НЕ112-положительном статусе опухоли медиана общей выживаемости больных, получавших трастузумаб (n=43; 24,7 месяцев; 95% ДИ 15,6-35,1 месяцев), была статистически значимо выше медианы ОВ при HER2-отрицательном статусе (13,9 мес). При HER2-положительном статусе больных ОВ, не получавших трастузумаб (n=15), была сопоставима с ОВ больных, имеющих HER2-отрицательный статус опухоли (13,5 мес, 95% ДИ 3,6 - верхняя граница не достигнута). Данные исследования ToGa также показали, что по сравнению с больными распространенным или неоперабельным HER2 положительным РЖ, не получавшими трастузумаб, у пациентов, которые его получали, риск смерти снижается на 26%

В предлагаемом способе комбинированного лечении операбельного рака желудка с гиперэкспрессией HER2/neu в отличие от прототипа не используется лучевая терапия, а применяется таргетная терапия препаратом трастузумаб, согласно гистологическим особенностями первичной опухоли.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения операбельного рака желудка за счет использования полихимиотерапии совместно с таргетной терапией.

Клинический пример:

Больной Д., 51 год, диагноз: Рак тела желудка, cT₂N₀M₀/pT₂N₀M₀. Гистологическое заключение от 17.02.2020: низкодифференцированная аденокарцинома желудка умеренной степени дифференцировки, PD-L1-негативный, Her2/neu=3+ (FISH). По данным видеогастроскопии (12.02.2020): на уровне нижней трети тела желудка по малой кривизне имеется язвенный дефект 2,5 мм в диаметре с плоским кратером приподнятыми краями. Данных за отдаленные метастазы при комплексном обследовании не получено.

Пациенту проведено комбинированное лечение заявленным способом: использовались 8 курсов химиотерапии, включающие доцетаксел 85 мг внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 150 мг внутривенно капельно в 1 день (длительность инфузии 2 часа), лейковорин в дозе 350 мг внутривенно капельно в 1 день (длительность инфузии 2 часа), 5-фторурацил в дозе 4400 мг внутривенно в виде 48-часовой инфузии, трастузумаб 250 мг внутривенно капельно в 1 день. Всего проведено 8 курсов терапии по указанной схеме. Перерыв между курсами составил 14 дней.

Предоперационную терапию больной перенес удовлетворительно, побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании, по данным видеогастроскопии (12.08.2020): на уровне тела желудка по задней стенке определяется язвенный дефект 0,5 см, с плоским кратером, опухоль тела желудка, состояние после терапии, частичная регрессия. 25.08.2020 больному выполнена радикальная операция - гастрэктомия, лимфодиссекция D2, спленэктомия. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли IV степени по Mandard TRG, границы резекции, 11 исследованных лимфоузлов - без особенностей. Послеоперационный период протекал без особенностей, швы были сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 12 сутки после операции. При динамическом наблюдении, в течение 2 месяцев данных за прогрессирование опухолевого процесса не выявлено.

Таким образом, предлагаемый способ лечения позволяет улучшить результаты комбинированного лечения рака желудка с гиперэкспрессией HER2/neu, за счет исключения нежелательных явлений лучевой терапии.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии. Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка с гиперэкспрессией HER2neu включает проведение химиотерапии по схеме FLOT : доцетаксел в дозе 50 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацил 2600 мг/м² с интервалом между курсами 14 дней, совместно с введением трастузумаба внутривенно капельно, и оперативное вмешательство. При этом инфузию 5-фторурацила проводят 48 часов. Трастузумаб вводят в дозе 4 мг/кг внутривенно капельно в 1 день и дополнительно нагрузочную дозу 6 мг/кг. Все восемь курсов таргетной и химиотерапии проводят до оперативного вмешательства. Изобретение обеспечивает улучшение результатов комбинированного лечения рака желудка за счет исключения нежелательных явлений лучевой терапии и снижения частоты послеоперационных осложнений. 1 пр.

Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка с гиперэкспрессией HER2neu, включающий проведение химиотерапии по схеме FLOT : доцетаксел в дозе 50 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацил 2600 мг/м² с интервалом между курсами 14 дней, совместно с введением трастузумаба внутривенно капельно, и оперативное вмешательство, отличающийся тем, что инфузию 5-фторурацила проводят 48 часов, трастузумаб вводят в дозе 4 мг/кг внутривенно капельно в 1 день и дополнительно нагрузочную дозу 6 мг/кг, при этом все восемь курсов таргетной и химиотерапии проводят до оперативного вмешательства.