Способ комбинированного лечения рака ободочной кишки Российский патент 2024 года по МПК A61B17/00 A61K31/282 A61K31/519 A61K31/513 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается комбинированного лечения рака ободочной кишки.

Рак ободочной кишки (РОК) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации и в мире [Каприн А.Д. с соавт., 2020; Bray F., 2020]. Следует отметить, что РОК поражает в основном трудоспособную категорию населения страны, в связи с чем, лечение данной патологии представляет серьезную медико-социальную проблему. Основным методом лечения больных с данной локализации опухолевого процесса остается радикальная операция, с последующим применением адъювантной химиотерапии (АХТ) в рамках комбинированного метода лечения. Пациентам с T3-4N+ проводится курс АХТ, что позволяет добиться показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей 5-летней выживаемости (ОВ) - 20-23% и 15-18% соответственно [Body А., 2021; Yang L., 2018]. В то же время при II стадии заболевания выигрыш от адъювантной химиотерапии в отношении ОВ уменьшается до ≈5%, поэтому у значительной части пациентов она деэскалируется до монотерапии фторпиримидинами или не проводится вообще. К сожалению, данные показатели являются неудовлетворительными, что побуждает нас к поиску новых более эффективных методов лечения.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения РОК (прототипом) является способ, примененный в клиническом исследовании FoxTROT [Morton D., 2019] включающий в себя 3 курса предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX (в 1 день внутривенно болюсом вводится оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, лейковорин в дозе 400 мг/м2 и 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 с последующей непрерывной инфузией 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 часов), радикальную операцию и проведение 9 курсов послеоперационной химиотерапии. При использовании данного способа комбинированного лечения РОК были получены обнадеживающие данные. Отмечалось снижение частоты положительных хирургических краев (5% против 10%), при этом полная степень патоморфоза была выявлена у 4% пациентов. Недостатком данного способа является возможный риск несоблюдения режимов химиотерапии [Petrelli F., 2020].

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения рака ободочной кишки за счет повышения частоты объективных ответов опухоли, увеличения частоты выполнения радикальных резекций (R0), увеличения показателей завершенности курсов химиотерапии, а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения рака ободочной кишки, включающем проведение курсов предоперационной и послеоперационной химиотерапии, при этом используют оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 400 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 внутривенно струйно в 1 день, затем в дозе 2400 мг/м2 по 1200 мг/м2/сут. внутривенно капельно в 1-2 дни, длительность инфузии 46 часов, перерыв между курсами химиотерапии 2 недели с началом очередного курса на 15-й день, далее проводят радикальное оперативное вмешательство, причем проводят 8 курсов предоперационной химиотерапии.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа используют 8 курсов предоперационной химиотерапии. Заявляемый способ соответствует критерию "изобретательский уровень".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения больных раком ободочной кишки.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования, включающего компьютерную томографию органов брюшной полости (КТ ОБП), магнитно-резонансную томографию органов малого таза (МРТ-ОМТ), фиброколоноскопию (ФКС), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ-ОБП) и рентгенографию органов грудной клетки (ОГК), определяют исходную распространенность опухолевого процесса. При поражении ободочной кишки проводят 8 курсов химиотерапии, при этом используют оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 400 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 внутривенно струйно в 1 день, затем в дозе 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2/сут.) внутривенно капельно в 1-2 дни, длительность инфузии 46 часов, перерыв между курсами химиотерапии 2 недели с началом очередного курса на 15-й день. После завершения предоперационной химиотерапии повторно проводят обследование в прежнем объеме для оценки объективного ответа опухоли, после чего выполняют радикальную операцию.

В последние годы в мире развивается мультидисциплинарный подход к лечению больных РОК. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) в комбинированном лечении рака ободочной кишки на сегодняшний день убедительно демонстрирует свою целесообразность. Так, в исследовании PRODIGK 22 [Karoui М., 2017] проведение неоадъювантной химиотерапии (FOLFOX6) доказало большую эффективность, по сравнению с адъювантной химиотерапией, что подтверждается снижением патоморфологической стадии у 61% больных.

Однако, несмотря на улучшение онкологических результатов при проведении НАХТ, при поражении ободочной кишки применение данного лечебного подхода в стандартном режиме лимитировано в связи с переносом большей части циклов химиотерапии на послеоперационный этап, что увеличивает вероятность незавершенности лечения в связи с возможным развитием осложнений.

Исходя из этого, рассматриваются возможности проведения комбинированного лечения РОК с применением курсов «тотальной» неоадъювантной химиотерапии. Подобные режимы комбинированного лечения широко применяются в клинической практике у больных раком прямой кишки [Ludmir Е.В. et al., 2017; Petrelli F. et al., 2020] и поджелудочной железы [Murphy J.E. et al., 2018; Barrak D. et al., 2022], проводятся клинические исследования по оценке данного метода у больных раком желудка [Августинович А.В. и др., 2022] и при других локализациях. Применение данного метода было обусловлено тем, что стандартных режимах периоперационной химиотерапии менее 50% пациентов получают адъювантной химиотерапии по разным причинам: задержка и несоблюдение режимов лечения, а также наличие послеоперационных осложнений, отказы больных от лечения, редукция дозы цитостатиков и др. [Petrelli F., 2020]. Курсы «тотальной» НАХТ позволяют повысить «завершенность» лечения, что положительно сказывается на частоте R0 резекций, количестве полных морфологических ответов, и как, следствие, показателях безрецидивной и общей выживаемости [Shuang Liu et al., 2021].

Как известно, предоперационная химиотерапия имеет следующие существенные преимущества:

1) оценка чувствительности опухоли к химиоиммунотерапии in vivo;

2) отбор больных на операцию;

3) раннее воздействие на субклинические микрометастазы;

4) уменьшение размеров опухоли и повышение резектабельности.

К недостаткам предоперационной химиоиммунотерапии, ограничивающим ее широкое применение, относятся:

1) возможность прогрессирования опухоли в процессе терапии;

2) возможен риск повышения частоты послеоперационных осложнений и летальности.

В предлагаемом способе комбинированного лечения рака ободочной кишки для достижения полного курса химиотерапии и большего ответа первичной опухоли при проведении предоперационного лечения количество курсов химиотерапии было увеличено с 3-х до 8-ми.

Перенос большего объема химиотерапии на предоперационный этап позволяет увеличить показатели «завершенности» лечения, что положительно сказывается на частоте R0 резекций, показателях безрецидивной и общей выживаемости.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения операбельного рака ободочной кишки за счет использования неоадъювантной химиотерапии.

Клиническиий пример:

Больной Ж., 65 лет, диагноз: Рак сигмовидной (ободочной) кишки, cT3N0M0/pT0N0M0. Гистологическое заключение от 25.01.2023: аденокарцинома NOS, low grade, с признаками полного лечебного патоморфоза (TRG1 по Mandart, IV степени по Лавниковой). В препаратах границ резекции - опухолевые клетки не обнаружены. В препаратах уплотнений брыжейки - очаги фиброза.

Колоноскопия (30.06.2022): Опухоль диаметром 55 мм, расположена в дистальном отделе сигмовидной кишки, не стенозируют просвет кишки. Слизистая толстой кишки на осмотренных участках розовая, блестящая, сосудистый рисунок прослеживается во всех отделах. Данных за отдаленные метастазы при комплексном обследовании не получено.

Пациенту проведено комбинированное лечение заявленным способом: использовали 8 курсов химиотерапии, включающие оксалиплатин в дозе 150 мг внутривенно капельно в 1 день (длительность инфузии 2 часа), лейковорин в дозе 720 мг внутривенно капельно в 1 день (длительность инфузии 2 часа), 5-фторурацил в дозе 720 мг внутривенно болюстно в 1 день, 5-фторурацил в дозе 4300 мг внутривенно в виде 46-часовой инфузии. Всего проведено 8 курсов терапии по указанной схеме. Перерыв между курсами составил 14 дней.

Предоперационную терапию больной перенес удовлетворительно, побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании, по данным MPT ОМТ выявлена регрессия опухоли больше 65% (опухоль уменьшилась до 18 мм). 12.01.2023 больному выполнена радикальная операция - резекция сигмовидной кишки. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли IV степени по Лавниковой, I степени по Mandard TRG (полное отсутствие опухоли в препарате). Послеоперационный период протекал без особенностей, швы были сняты на 10 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 10 сутки после операции. При динамическом наблюдении, в течение 3 месяцев данных за прогрессировала опухолевого процесса не выявлено.

Согласно заявляемому способу нами было выполнено комбинированное лечение рака ободочной кишки 17 больным, из них: у 9 больных - рак сигмовидной кишки, у 2 больных - рак слепой кишки, у 2 больных - рак печеночного изгиба толстой кишки, у 2 больных - рак поперечно-ободочной кишки, у 1 больного - рак восходящего отдела толстой кишки, у 1 больного - рак селезеночного изгиба толстой кишки.

Результаты проведенного иммуногистохимического исследования опухолевой ткани каждого из 17 больных во всех случаях подтвердили уменьшение онкологической мощности опухолевой ткани после проведения комбинированного лечения рака ободочной кишки согласно заявляемому способу. У всех пациентов в отдаленном послеоперационном периоде не было обнаружено рецидива роста опухоли, отдаленных метастазов, а также метастазов в лимфатические узлы.

Таким образом, предлагаемый способ лечения позволяет улучшить результаты комбинированного лечения рака ободочной кишки за счет увеличения показателей «завершенности» лечения и переноса большей части циклов химиотерапии на предоперационный этап. Данный способ является методом снижения биологической активности опухоли, позволяет оценить чувствительность опухоли к химиотерапии и отобрать пациентов на операцию.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения рака ободочной кишки. Способ включает проведение курсов предоперационной химиотерапии, при этом вводят оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² внутривенно струйно в 1 день, затем в дозе 2400 мг/м² по 1200 мг/м²/сут внутривенно капельно в 1-2 дни, длительность инфузии 46 часов. Перерыв между курсами химиотерапии 2 недели с началом очередного курса на 15-й день, причем проводят 8 курсов предоперационной химиотерапии, затем проводят радикальное оперативное вмешательство. Использование изобретения позволяет достичь улучшения результатов комбинированного лечения рака ободочной кишки за счет повышения частоты объективных ответов опухоли, увеличения частоты выполнения радикальных резекций (R0), увеличения показателей завершенности курсов химиотерапии, а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных. 1 пр.

Способ комбинированного лечения рака ободочной кишки, включающий проведение курсов предоперационной химиотерапии, включающий введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорина в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, 5-фторурацила в дозе 400 мг/м² внутривенно струйно в 1 день, затем в дозе 2400 мг/м² по 1200 мг/м²/сут внутривенно капельно в 1-2 дни, длительность инфузии 46 часов, перерыв между курсами химиотерапии 2 недели с началом очередного курса на 15-й день, проведение радикального оперативного вмешательства, отличающийся тем, что проводят 8 курсов предоперационной химиотерапии.