СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПИЩЕВОДА Российский патент 2011 года по МПК A61N5/06 A61B17/00 A61K31/282 A61K31/7068 A61H35/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода.

Известны способы комбинированного лечения рака пищевода, которые заключаются в радикальной операции в сочетании с пред- или послеоперационной химиолучевой терапией. Однако данные способы недостаточно эффективны, поскольку часто приводят к прогрессированию опухолевого процесса в виде отдаленного метастазирования и/или местного рецидивирования. Ситуация усугубляется высокой токсичностью этого метода лечения, который у большинства больных сопровождается рвотой, мукозитами, в т.ч. эзофагитом, что заставляет многих исследователей в качестве обязательного элемента лечения использовать гастростомию для поддержания энтерального питания и гидратации больных [2, 7].

Облучение перед операцией вызывает также постлучевые изменения в виде воспалительной реакции и нарушения микроциркуляции в облучаемых тканях. В послеоперационном периоде это ведет к нарушению репаративных процессов и, как следствие, к частому развитию тяжелых, а подчас смертельных гнойно-септических осложнений. Наиболее опасным является недостаточность пищеводно-кишечного анастомоза. Летальность при данном виде осложнений (сочетание радикальной операции с предоперационной лучевой терапии) равняется 60-70% [1, 2].

Известен способ лучевого лечения рака пищевода грудного отдела, который применяется при лечении локализованных (1-2 стадия), а также местно-распространенных форм (3-я стадия) опухолевого процесса, однако такое лечение чаще также носит паллиативный характер, так как для полного или частичного уничтожения злокачественной опухоли необходима достаточно высокая доза облучения. Канцирицидная доза, требуемая для тотального разрушения опухоли, при опухолях пищевода грудного отдела значительно превышает толерантную дозу, при которой окружающие опухоль нормальные ткани сохраняют способность к восстановлению, поэтому проведение лучевого лечения при условии непревышения толерантных доз ведет к недооблучению опухоли, а подведение канцерицидной дозы может привести к переоблучению окружающих опухоль нормальных тканей, с развитием лучевых осложнений, что может быть причиной летального исхода. Лучевой способ терапии дает возможность 4% больным прожить более года, а 3-х летний срок проживают не более 9% больных.

Наиболее близким к предлагаемому способу (прототипом) является способ комбинированного лечения операбельного рака пищевода, включающий радикальную операцию в сочетании с предоперационным лечением: химиотерапией с использованием цисплатина и 5-фторурацила в комбинации с лучевой терапией в СОД - 20 Гр. [2].

Однако данный способ комбинированного лечения не позволяет предотвратить прогрессирование опухолевого процесса за счет развития отдаленных метастазов, сопровождается высоким риском развития осложнений проводимого химиолучевого лечения, требующих наложения гастростомы, развитием, как следствие, послеоперационных осложнений, и относительно высокой послеоперационной летальности.

Новая техническая задача - повышение эффективности комбинированного лечения больных операбельным раком пищевода, предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования, а также снижение количества послеоперационных осложнений за счет уменьшения явлений дисфагии и обеспечения полноценного питания больного в дооперационном периоде без наложения гастростомы.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода, включающем радикальную операцию в сочетании с предоперационным лечением химиотерапией и лучевую терапию, больным до операции назначают два курса системной полихимиотерапии (ПХТ) по следующей схеме: цисплатин 50 мг/м² 1,8 день, гемцитабин 800 мг/м² в/в капельно в течение получасовой инфузии 2, 9 дни. Перерыв между курсами 3 недели. Через 3 недели после окончания ПХТ проводят оперативное вмешательство в радикальном объеме с двухзональной (2F) лимфодиссекцией. Во время операции проводят ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.

Новым в изобретении является то, что до операции проводят 2 курса полихимиотерапии, по схеме: цисплатин 50 мг/м² 1, 8 день, гемцитабин 800 мг/м² в/в капельно в течение получасовой инфузии 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели, а также то, что после удаления опухоли и выполнения лимфодиссекции проводят сеанс ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.

Таким образом, изобретение соответствует критерию «новизна».

Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно успешно применено в клинической практике.

Способ осуществляют следующим образом: больному до операции проводят два курса внутривенной полихимиотерапии, включающей два препарата: цисплатин 50 мг/м² 1, 8 день, гемцитабин 800 мг/м² в/в капельно в течение получасовой инфузии 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели, после чего удаляют опухоль и выполненяют лимфодиссекцию, а также проводят сеанс ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.

До начала химиотерапевтического лечения больному обычно назначалось парэнтеральное питание, состав и объем которого зависел от выраженности дисфагии и степени метаболических расстройств, устанавливаемой по результатам анализов крови. Гастростомия больным не выполнялась.

Объективный эффект после проведения I курса химиотерапии выражался в уменьшении дисфагии и позволял перевести больного на энтеральное питание, что позволяло в полном объеме подготовить больного к оперативному лечении. Для оценки объективного эффекта после проведения полихимиотерапии использовались инструментальные методы обследования: Рентгенография органов грудной полости в двух проекциях - в прямой и боковой, спиральная компьютерная томография органов грудной полости с ангиографией для оценки распространенности опухоли и степени поражения регионарных лимфоузлов, эзофагогастроскопия.

Обоснование способа. Предложенная схема лечения позволяет в случае эффективности, во-первых, за счет предоперационной химиотерапии уменьшить протяженность опухолевой инфильтрации по органу и тем самым уменьшить объем удаляемых тканей; во-вторых, снизить биологическую активность опухолевых клеток, что предотвращает диссеминацию опухоли во время оперативного вмешательства, прогрессирование опухолевого процесса в виде отдаленных метастазов. Предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путями.

Механизм действия цисплатина обусловлен связыванием препарата с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК.

Гемцитабин, попадая в клетку, подвергается активации ферментом дезоксицитидинкиназой, превращаясь в два активных метаболита гемцитабина: трифосфат и дифосфат, которые воздействуют на ДНК и РНК.

Благодаря способности гемцитабина подавлять репликацию и восстановление ДНК, он подходит как противоопухолевый препарат для комбинации с другими видами лечения, также приводящими к повреждению ДНК, такими как лучевая терапия. Целесообразность разработки этой схемы подтверждается рядом экспериментальных данных: исследованиями "in vitro" было показано, что существует синергизм между цисплатином и гемцитабином и отсутствует перекрестная резистентность между этими препаратами. Кроме того, следует учитывать, что первоочередным механизмом резистентности клеток опухоли к препаратам платины является повышенная репаративная способность ДНК, гемцитабин препятствует этому процессу. Немаловажным является и то, что профиль негематологической токсичности обоих препаратов, включая нейротоксичность, не совпадает. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной комбинации препаратов. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией сроком 3 недели соответственно необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения, мочевыделительной системы. Применение не менее двух курсов химотерапии позволяет оценить эффективность данной комбинации препаратов в данном конкретном случае и на основании оценки объективного эффекта проведенных двух курсов химиотерапии определить дальнейшую тактику лечения [5].

Применение ИОЛТ во время радикальной операции позволяет стерилизовать оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного метастазирования, что обеспечивает профилактику локорегионарных рецидивов и избежать высокой токсичности, которая сопровождает лучевую терапию рака пищевода.

Конкретный пример выполнения способа:

Пример 1.

1. История болезни №04769. Больной Л. 60 лет, находился в отделении с 20.10.08. по 09.02.09 с диагнозом: Рак абдоминального сегмента пищевода T4N0M0 ct III. Гистология №169589 - 94 от 9.10.08.: плоскоклеточный неороговевающий рак низкой степени дифференцировки.

При ФГС от 9.10.08 (до начала курсов химиотерапии) пищевод проходим до 44 см от резцов, далее канал подогнут к своду пищевода, непроходим за счет инфильтрации расположенной циркулярно. Проксимальный край инфильтрации на 39 см. При биопсии слизистая умеренно фрагментируется, не кровоточит, при пальпации биопсийными щипцами мягкая. Заключение - опухоль нижней трети пищевода инфильтративной формы роста.

Рентгенологическое исследование пищевода от 13.10.08 Акт глотания не нарушен, пищевод свободно проходим до кардии, абдоминальный отдел пищевода сужен, просвет его до 2 мм. Стенки ригидны, контраст в желудок не поступает.

КТ-исследование брюшной полости с болюсным внутривенным контрастированием от 21.10.08.: Пищевод на всем протяжении расширен, в просвете имеется большое количество остатков пищи, слизь. Диаметр над уровнем стеноза составляет 37 мм. Уровень стенозирования соответствует абдоминальному отделу пищевода. Опухолевая инфильтрация в большей степени затрагивает проксимальный отдел желудка, циркулярно до уровня средней трети тела по малой кривизне. В области поражения нет четкой дифференциации тканей ската и ножек диафрагмы и стенки аорты. По ходу малой кривизны отмечается большое количество мелких участков уплотнения, вероятно, лимфатические узлы.

С 23.10.08 по 22.12.08 больному проведены 2 курса химиотерапии по схеме: цисплатин 50 мг/м² 1, 8 день, гемцитабин 800 мг/м² в/в капельно в течение получасовой инфузии 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели. В процессе введения химиопрепаратов наблюдалась тошнота, анорексия, которые не требовали лечения, купировались самостоятельно после окончания ПХТ. Кроме того, после завершения системной химиотерапии клинически наблюдалось улучшение общего самочувствия больного, полное исчезновение болевого синдрома, уменьшение дисфагии.

КТ-исследование брюшной полости с болюсным внутривенным контрастированием от 04.12.08.: к настоящему времени контрастное вещество свободно проникает в полость желудка. Стенки пищевода приобрели почти нормальную толщину. Явных признаков инфильтрации окружающих структур, выявленных ранее, не отмечено.

ФГС от 9.01.09 Пищевод проходим, слизистая на всем протяжении расправляется свободно. Кардия смыкается. В субкардиальном отделе звездчатый рубец. В антральном отделе 2 поверхностные эрозии 0,3-0,4. В ЛДПК по большой кривизне рубец. З-е Опухоль н\з пищевода. Состояние после химиотерапии. Регрессия процесса.

22.01.09 г выполнена Операция Льюиса, с ИОЛТ в дозе 10 Гр, на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 14 сутки. Выписан в удовлетворительном состоянии.

По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 5 больных раком пищевода III стадии, в возрасте 49-71 год. Всем больным проведены курсы предоперационной химиотерапии по предлагаемой схеме. Эффективность ПХТ составила: полная регрессия опухоли в 2-х случаях, частичная регрессия опухоли в 2-х случаях, стабилизация процесса у одного больного. Всем больным проведено по 2 курса химиотерапии, в последующем проведена радикальная операция с ИОЛТ в дозе 10 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.

Отмечены следующие осложнения: тошнота/рвота I-II степени, тромбоцитопения I степени, при проведении II курса химиотерапии, явления нефрологической токсичности I-II степени. Осложнения не требовали прерывания курса ПХТ, тошнота/рвота I-II степени купировались назначением антиэметиков, тромбоцитопения купировалась самостоятельно после окончания курсов химиотерапии. На втором этапе лечения выполнялась радикальная операция с ИОЛТ в дозе 10 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Послеоперационные осложнения наблюдались в 2 случаях, у 2-х больных на 5-е и 4-е сутки, после операции Льюиса развилось нагноение послеоперационной торакотомной раны, которая впоследствии зажила вторичным натяжением. Все больные наблюдаются в течение 1 года без признаков рецидива заболевания.

Таким образом, предложенный способ комбинированного лечения больных местнораспространенным операбельным раком пищевода обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения за счет предотвращения прогрессирования опухолевого процесса путем отдаленного метастазирования, а также позволяет снизить количество осложнений в раннем послеоперационном периоде и послеоперационную летальность.

Источники информации

1. Стилиди И.С., Бохян В.Ю., Тер-Ованесов М.Д. «Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода.» Практическая онкология Т. 4, №2, стр.70-75, 2003.

2. Моисеенко В.М. «Возможности современного лекарственного лечения больных раком пищевода.» Практическая онкология Т.4, №2, стр.83-90, 2003.

3. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Тюкалов Ю.И. Десятилетний опыт интраоперационной лучевой терапии. Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45. - #6. - С.680-684.

5. Новые противоопухолевые препараты в лечении рака. Сборник трудов Европейской школы по онкологии. Москва, 1999.

6. Лучевая терапия злокачественной опухоли как самостоятельный способ лечения. Под. ред. Е.С.Киселевой М.: Медицина, 1996, с.193 и др.

7. L.Saltz & D.Kelsen Combined-modality therapy in the treatment of local-regional esophageal cancer. Annals of Oncology 3: 793-799, 1992.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода. Для этого до операции проводят 2 курса полихимиотерапии по схеме: цисплатин 50 мг/м² 1, 8 день, гемцитабин 800 мг/м² в/в капельно в течение получасовой инфузии 2, 9 дни с интервалом между курсами 3 недели. Через 3 недели проводят оперативное вмешательство в радикальном объеме с двухзональной лимфодиссекцией. После чего во время операции проводят сеанс ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр. на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Способ позволяет повысить эффективность комбинированного лечения больных операбельным раком пищевода, предотвратить прогрессирование опухолевого процесса и отдаленного метастазирования, а также снизить количество послеоперационных осложнений за счет уменьшения явлений дисфагии и обеспечения полноценного питания больного в дооперационном периоде без наложения гастростомы.

Способ комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода, включающий радикальную операцию в сочетании с предоперационным лечением химиотерапией и лучевой терапией, отличающийся тем, что до операции проводят 2 курса полихимиотерапии по схеме: цисплатин 50 мг/м² 1, 8 день, гемцитабин 800 мг/м² в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели, а также тем, что после удаления опухоли и выполнения лимфодиссекции проводят сеанс ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.