СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ Российский патент 2014 года по МПК G01N33/48 A61K31/195 A61K31/205 A61P25/28 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и неонатологии, и может быть использовано для профилактики перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза у детей из группы риска.

Актуальность разработки данного способа определяется высокой частотой перинатальной патологии центральной нервной системы (ППЦНС) гипоксически-ишемического генеза - до 65-80% всех заболеваний нервной системы в детском возрасте, высоким процентом неблагоприятных ее исходов (ранняя инвалидизация, снижение качества жизни). Кроме того, перинатальная патология нервной системы представляет угрозу физическому, духовному и психическому здоровью популяции, ее интеллектуальному потенциалу (А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов «Гипоксически-ишемические энцефалопатии новорожденных». Руководство для врачей. СПб.: Питер, 2006 г. - 224 с.).

Изучению состояния здоровья детей, перенесших ППЦНС, уделяется большое внимание, однако, в основном, работы посвящены аспектам неврологии, связанным с тяжелыми повреждениями головного мозга, приводящими к выраженным психоневрологическим расстройствам, инвалидности и летальности (Ю.И.Барашнев «Ключевые проблемы перинатальной неврологии», жур. Акушерство и гинекология, 2007 г., №5, с.51-54).

В тоже время существует группа детей, перенесших гипоксию внутриутробно или интранатально, церебральные нарушения у которых клинически проявляются спустя 1 месяц после рождения. При этом у данного контингента детей изменения со стороны мозга уже возникли, а их клинические проявления еще отсутствуют (Т.В. Самсонова. Клинико-функциональная характеристика, прогнозирование и коррекция неврологических нарушений у детей с перенатальными гипоксическими поражениями головного мозга, их ранними и отдаленными последствиями. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук // г.Иваново, 2009 г., 38 с.).

В литературе описан способ выявления повреждения клеточных мембран нейронов головного мозга путем определения нейронспецифической енолазы (НСЕ) в качестве маркера. Она содержится в цитоплазме и дендритах нейронов и нейроэндокринных клетках (М.И. Баканов и соавт. «Клинико-диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС», Российский педиатрический журнал, 2003 г. - №4 - с.19-23).

Значительный выход данного фермента через поврежденные плазматические мембраны клеток мозга при перинатальных поражениях ЦНС свидетельствует о глубине и интенсивности структурно-функциональных и деструктивных нарушений цитомембран мозга.

В настоящее время известны следующие способы терапии ПП ЦНС у новорожденных.

Способ лечения детей с нейромоторными нарушениями вследствие перинатального поражения центральной нервной системы (патент РФ № 2111026, 20.05.1999 г.). Способ основан на воздействии низкоинтенсивным лазерным излучением на шейные сегментарные зоны продолжительность 32 с (по 16 с на каждую сторону). Процедуры проводят ежедневно, поэтапно облучая шейный отдел позвоночника [первые 2 дня С2-С3; (паравертибральные сегменты) следующие 2 дня С3-С4; следующие 2 дня С4-С5; следующие 2 дня С5-С6; последние 2 дня С6-С7]. Для проведения процедур используется аппарат лазерный терапевтический "Узор". Длина волны излучения 0,89 мкм, режим излучения импульсный, частота импульсов 3000 Гц, средняя мощность импульса 0,7 Вт.

Недостатком способа является ограниченные показания использования в восстановительном периоде при лечении нейромоторных осложнений перинатального поражения центральной нервной системы. Такой способ не может использоваться для терапии нарушений витальных функций, развивающихся в остром периоде перинатального поражения центральной нервной системы у новорожденных на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Также не учитывается степень оценки безопасности использования лазерной терапии, как таковой, у новорожденных пациентов.

Существует способ лечения перинатальной энцефалопатии новорожденных с помощью ритмического теплового воздействия на назолабиальную область новорожденного аппаратом «термопульсатор» в течение 10-15 минут, количеством 5-7 процедур (патент РФ № 2150252, 09.02.1997 г.). Ребенку с перинатальной энцефалопатией в возрасте 10-12 дней, когда сформирован симптомокомплекс, проводится ритмическое тепловое воздействие на назолабиальную зону длительностью 10-15 минут, курсом 5-7 процедур.

Но этот способ используется в позднем неонатальном периоде, когда уже сформирована клиническая симптоматика и требуется назначение других медикаментозных средств.

Известен способ терапии перинатального поражения ЦНС гипоксического генеза, заключающийся в применении ректальных суппозиторий, содержащих кокарбоксилазу, рибофлавин и липоевую кислоту (патент РФ № 2177781, 01.10.2002 г.). Новорожденным детям и детям грудного возраста суппозитории применяют ректально по 1 шт. через день в течение 10 дней, при необходимости курс лечения повторяют в течение 2-6 месяцев.

Однако применение суппозиторий вызывает частые аллергические реакции на твердожировую основу свечей, а лечение данным способом проводят детям, уже имеющим клинические проявления поражения головного мозга.

Наиболее используемым способом терапии перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза новорожденных детей является введение барбитуратов внутрь в сочетании с внутривенным введением раствора натрия оксибутирата в раннем неонатальном периоде (Клигуненко Е.Н., Назаренко Г.В., Новицкая-Усенко Л.В., Сизоненко Н.С. Способ лечения гипоксии мозга. А.с. № 1138163, 07.02.1985 г.).

Недостатком терапии с применением фенобарбитала является увеличением числа внутрижелудочковых геморрагии, а также внутривенное болезненное введение раствора натрия оксибутирата.

Проведенный анализ показал, что, несмотря на большое количество предлагаемых способов терапии ПП ЦНС, инвалидизация при этой патологии остается на высоком уровне. Очевидно, что разработка новых подходов и принципиально новых способов терапии ПП ЦНС остается актуальной.

Прототипом заявляемого изобретения избран способ лечения неврологических нарушений в результате постгипоксического ишемического поражения мозга новорожденного с использованием соевого масла (Лагодина Н.Н. Ранняя диагностика и превентивная терапия перинатального поражения ЦНС у детей. // Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук, г. Ростов на Дону, 1998 г., 22 стр.). Начиная с месячного возраста ребенка (после манифестации неврологических проявлений), ежедневно в утренние часы перед кормлением ребенка, легкими массирующими движениями в течение 5 минут проводить массаж груди и живота с соевым маслом, из расчета 0,8 мл/кг массы тела, с курсом лечения 30 дней.

Лечение данным способом начинается после проявления клинических признаков заболевания, таким образом, упускается срок наилучшего восприятия организмом ребенка лечебных мероприятий (так называемое терапевтическое окно).

Указанные недостатки прототипа устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей изобретения является снижение отсроченных проявлений поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза у детей из группы риска за счет проведения профилактического лечения в раннем неонатальном периоде.

Поставленная задача решается тем, что ребенку из группы высокого перинатального риска по развитию перинатальной патологии ЦНС гипоксически-ишемического генеза при рождении определяют уровень нейронспецифической енолазы (НСЕ) в крови пуповины и при ее показателях выше 10 мкг/л сразу после рождения назначают терапию L-карнитином и глицином через рот (перорально), в общепринятых дозах, в течение первого месяца жизни.

Новый технический результат от применения данного способа состоит в том, что определение уровня нейронспецифической енолазы пуповинной крови позволяет диагностировать поражение мозга новорожденного до появления клинических признаков, а применение терапии L-карнитином и глицином у детей из группы риска по развитию перинатальной патологии ЦНС в течение первого месяца жизни снижает процент инвалидности по данной патологии, тем самым повышая качество жизни детей и их родителей, что способствует физическому и психическому здоровью популяции, а также уменьшает экономические затраты в последующем лечении детей в стационаре с клиническими проявлениями ППЦНС.

По результатам клинического опыта нами установлен критерий оценки повреждения клеток головного мозга (нейронов) в детском возрасте по уровню НСЕ в крови пуповины, который соответствует 10 мкг/л.

Как известно, в основе гипоксии лежат не только метаболические нарушения, приводящие к угнетению процессов защитного торможения в центральной нервной системе и проявляющиеся в дальнейшем в виде синдрома нервно-рефлекторной возбудимости, но, прежде всего, разрушение клеток и тканей свободными радикалами. Отсюда применение для лечения препаратов, улучшающих обменные процессы и активирующие процессы защитного торможения, а также проявляющие антиоксидантную активность, является патогенетически обоснованным. В качестве таких препаратов нами выбраны L-карнитин и глицин в общепринятых дозах.

Основным источником энергии в клетках митохондрий является АТФ, а уровень его зависит от поступления жирных кислот внутрь митохондрий. Этот процесс лимитируется L-карнитином.

L-карнитин - природное вещество, родственное витаминам группы В. Участвует в метаболизме жиров, глюкозы, аминокислот и образовании АТФ (стабилизирует энергетический баланс нервной клетки).

Глицин обладает глицин- и ГАМК-ергическим, альфа₁-адреноблокирующим, антиоксидантным, антитоксическим действием;

регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, за счет чего препарат способен регулировать обмен веществ, нормализовать и активировать процессы защитного торможения в центральной нервной системе, уменьшать психоэмоциональное напряжение. Нашими исследованиями установлено, что назначение препаратов L-карнитина и глицина через рот (перорально), в общепринятых дозах, в течение месяца эффективно, безопасно и безболезненно.

Способ профилактики осуществляют следующим образом:

У новорожденных из группы риска по развитию ППЦНС в родзале производят забор крови из пуповины в объеме 3 мл. Определяют содержание нейронспецифической енолазы (НСЕ) иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов и аппаратуры фирмы «Roshe» (Швейцатия) согласно инструкции. Если значения НСЕ выше 10 мкг/л, то ребенку назначают препараты L-карнитин по 2 капли 2 раза в день и глицин по 1/4 таблетки 2 раза в день перорально (через рот) в течение месяца.

Работоспособность изобретения подтверждается следующими конкретными примерами.

Пример 1

Ребенок Р-кий, история №1832/14, рожденный от матери с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (1-м/а, 2-с/а), от третьей беременности, протекающей на фоне токсикоза и угрозы прерывания в первой половине, анемии 1 степени, хронической фето-плацентарной недостаточностью. Ребенок родился от срочных родов, через естественные родовые пути, в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов, с массой 3600 г, длиной 52 см. При биохимическом обследовании выявленный уровень нейронспецифической енолазы в крови пуповины составил 11,0 мкг/л. Согласно заявляемому способу назначен курс лечения L-карнитин по 2 капли 2 раза в день и глицин по ¹/₄ таблетки 2 раза в день перорально (через рот) в течение месяца, с целью профилактики манифестации поражения ЦНС.

Для подтверждения изменений в ЦНС до начала профилактического курса проведены исследования НСГ (нейросонограмма, т. е. ультразвуковое исследование головного мозга) и ТКДГ (транскраниальная доплерометрия сосудов головного мозга). По данным НСГ на вторые сутки жизни отмечается патологический отек паренхимы головного мозга, при ТКДГ - индекс резистентности церебральных сосудов 0,77 (норма 0,7±0,05), что свидетельствует о проявлении гипоксии головного мозга.

После курса лечения L-карнитином и глицином в течение первого месяца жизни при обследовании крови установлено, что уровень нейронспецифической енолазы снизился до 9,0 мкг/л. Клинических проявлений поражения ЦНС не выявлено. По данным НСГ отсутствуют структурные изменения паренхимы головного мозга, при ТКДГ - индекс резистентности церебральных сосудов 0,71 (норма 0,7±0,05), что свидетельствует об улучшении кровообращении головного мозга.

Таким образом, из данного примера следует, что назначение препаратов L-карнитина и глицина в общепринятых дозах в течение месяца способствовало восстановлению метаболических и структурных изменений центральной нервной системы в результате чего у ребенка удалось избежать заболевания ЦНС.

Пример 2

Ребенок Я-ев, история №2377/34, рожденный от первой беременности, протекающей на фоне хронической фето-плацентарной недостаточности, анемии 1 степени, гестозом второй половины, через естественные родовые пути, с массой 3100 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов, в удовлетворительном состоянии. При биохимическом обследовании выявленный уровень нейронспецифической енолазы в крови пуповины составил 10,5 мкг/л. Согласно заявляемому способу в данном случае следует назначить курс лечения L-карнитином и глицином. По данным НСГ на вторые сутки жизни отмечается патологический отек паренхимы головного мозга, при ТКДГ - индекс резистентности церебральных сосудов 0,75 (норма 0,7±0,05), что свидетельствует о проявлении гипоксии головного мозга. Однако курс профилактики L-карнитином и глицином ребенок не получал в связи с отказом родителей. В возрасте 1 мес. при обследовании крови установлено, что уровень нейронспецифической енолазы составил 20,0 мкг/л. Появились жалобы на беспокойный сон, частые срыгивания, тремор подбородка, спонтанный рефлекс Моро. Данные НСГ отмечают наличие псевдокист гипоксически-ишемического генеза, при ТКДГ - индекс резистентности церебральных сосудов возрос до 0,78 (норма 0,7±0,05), что свидетельствует о нарушении мозгового кровообращения. В связи с чем ребенок был направлен в неврологическое отделения с целью комплексного лечения и профилактики осложнений.

Таким образом, отсутствие своевременной профилактики препаратами L-карнитином и глицином привело к развитию патологии со стороны нервной системы и структурных изменений головного мозга, что в дальнейшем может привести к задержке нервно-психического развития ребенка.

Пример 3

Ребенок К-ов, история №6340/47, родился от второй беременности, протекающей на фоне анемии 1 степени, хронической фето-плацентарной недостаточности, от вторых срочных родов через естественные родовые пути, с массой тела 3200 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 8-8 баллов, в удовлетворительном состоянии. При биохимическом обследовании выявленный уровень нейронспецифической енолазы в крови пуповины составил 10,0 мкг/л, что согласно нашему методу свидетельствует об отсутствии поражения ЦНС, в данном случае курс профилактики L-карнитином и глицином не назначается. По данным НСГ на вторые сутки жизни не отмечается патологических изменений паренхимы головного мозга, при ТКДГ - индекс резистентности церебральных сосудов 0,66 (норма 0,7±0,05), что свидетельствует о нормальном кровотоке сосудов головного мозга. В возрасте 1 месяца неврологической симптоматики не выявлено, при обследовании крови установлено, что уровень нейронспецифической энолазы равен 7,5 мкг/л. По данным НСГ и ТКДГ патологических изменений не выявлено.

Пример 4

Ребенок Н-ва, родился от третей беременности, протекающей на фоне хронической фето-плацентарной недостаточности, от вторых срочных родов через естественные родовые пути, с массой тела 3350 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов, в удовлетворительном состоянии. При биохимическом обследовании выявленный уровень нейронспецифической енолазы в крови пуповины составил 9,5 мкг/л, что согласно заявляемому способу свидетельствует об отсутствии поражения ЦНС, профилактика L-карнитином и глицином не назначается. По данным НСГ на вторые сутки жизни у ребенка не выявлено патологических изменений паренхимы головного мозга, при ТКДГ - индекс резистентности церебральных сосудов 0,68 (норма 0,7±0,05), что свидетельствует о нормальном кровотоке сосудов головного мозга. В возрасте 1 месяц неврологической симптоматики не выявлено. При обследовании крови уровень нейронспецифической энолазы равен 6,0 мкг/л. По данным НСГ и ТКДГ патологических изменений в мозге не выявлено.

Предложенным способом было пролечено 22 ребенка из группы высокого перинатального риска по развитию патологии со стороны центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза с показателями нейронспецифической енолазы в пуповинной крови выше 10 мг/л. В результате профилактического лечения L-карнитином по 2 капли 2 раза в день и глицином по ¹/₄ таблетки 2 раза в день перорально (через рот) у 19 детей не отмечалось признаков неврологической симптоматики на протяжении первого года жизни, эффективность данного способа 86%.

У остальных 3 детей после лечения имели место незначительные неврологические проявления, которые были устранены в течение 2 месяцев.

Другую группу составили 22 ребенка из группы высокого перинатального риска по развитию неврологической патологии центральной нервной системы, у которых показатели нейронспецифической энолазы в пуповинной крови также были выше 10 мг/л и которые не получали профилактическое лечение L-карнитином и глицином. Развитие гипертензионного синдрома и синдрома нервно-рефлекторной возбудимости отмечались у всех детей контрольной группы уже на первом году жизни, что составило 100% развития патологии центральной нервной системы.

Противопоказания к данному методу не установлены.

Предлагаемый способ найдет широкое применение в неонатологии, педиатрии и реаниматологии, дополняя своевременную диагностику ППЦНС и известные методы терапии не только в детских отделениях родильных домов, но и в других педиатрических стационарах и даже детских поликлиниках.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и неонатологии, и может быть использовано для профилактики развития перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза у детей из группы риска. Для этого ребенку из группы высокого перинатального риска по развитию перинатальной патологии ЦНС гипоксически-ишемического генеза при рождении определяют уровень нейронспецифической енолазы в крови пуповины и при ее показателях выше 10 мкг/л в раннем неонатальном периоде вводят L-карнитин по 2 капли 2 раза в день и глицин по 1/4 таблетки 2 раза в день перорально в течение первого месяца жизни. Способ позволяет снизить отсроченные проявления поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза у детей из группы риска за счёт проведения профилактического лечения в раннем неонатальном периоде. 4 пр.

Способ профилактики перинатального поражения центральной нервной системы новорожденных детей путем медикаментозной терапии, отличающийся тем, что предварительно в крови пуповины новорожденных из группы риска определяют уровень нейронспецифической енолазы и при ее значении выше 10 мкг/л назначают сразу в роддоме терапию препаратами L-карнитином по 2 капли 2 раза в день и глицином по 1/4 таблетки 2 раза в день перорально (через рот) в течение первого месяца жизни.