УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится главным образом к соединениям дибензо[b,f][1,4]оксазапина и, более конкретно, к соединениям 11-(пиперазин-1-ил) дибензо[b,f][1,4]оксазапина.
Технические предпосылки
Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) играет важную роль в функционировании тела млекопитающего. В центральной нервной системе 5-НТ представляет собой важный нейротрансмиттер и нейромодулятор, который играет роль в таком разнообразном поведении, как сон, питание, движение, восприятие боли, обучение и запоминание, половое поведение, контроль температуры тела и кровяного давления. В позвоночнике серотонин играет важную роль в контроле систем афферентных периферических болевых рецепторов (Mougliner, Rev. Neurol. 150: 3-15, (1994)). Периферические функции в сердечно-сосудистой, кроветворной и желудочно-кишечной системах также были приписаны 5-НТ. Также было обнаружено, что 5-НТ косвенно влияет на разнообразные сократительные, секреторные и электрофизиологические действия, включая сокращения сосудистой и несосудистой гладкой мускулатуры и аггрегацию тромбоцитов (Fuller, Biology of Serotonergetic Transmission, 1982; Bouillin, Serotonin In Menthal Abnormalities 1:316 91978); Bachas, et al., Serotonin and Bihavior, (1973)). Подтип рецептора 5-НТ2А (также называемый субклассом) широко, хотя и дискретно, экспрессируется в человеческом мозге, включая многочисленные кортикальные, лимбические и области переднего мозга, которые считают вовлеченными в высшее сознание и эмоциональные состояния.
Рецепторы серотонина являются представителями крупного семейства человеческих генов трансмембранных белков, которые функционируют в качестве трансдукторов при межклеточном сообщении. Они существуют на поверхности различных типов клеток, включая нейроны и тромбоциты, где, при их активации или их эндогенным лигандом серотонина или экзогенно введенными лекарственными препаратами, они изменяют свою конформацию и затем взаимодействуют с последующими медиаторами клеточной сигнализации. Многие из указанных рецепторов, включая подкласс 5-НТ2А, представляют собой рецепторы, связанные G-белком (GPCR), которые вырабатывают сигнал за счет активации связывающих белков гуанинового нуклеотида (G-белки), приводя к выработке или ингибированию молекул вторичных мессенджеров, таких как циклический АТФ, инозитол фосфаты и диацилглицерин. Затем вторичные мессенджеры модулируют функцию различных внутриклеточных ферментов, включая киназы и ионные каналы, которые непосредственно воздействуют на клеточную возбудимость и функционирование.
Традиционно, допускают, что указанные рецепторы существуют в неактивном состоянии, пока не активируются связыванием антагониста (лекарственного средства, которое активирует рецептор). В настоящий момент принимают, что многие, если не все GPRC моноаминовые рецепторы, включая рецепторы серотонина, могут существовать в частично активированном состоянии в отсутствие эндогенных антогонистов. Это увеличивает базовую активность (конститутивную активность), которая может быть ингибирована соединениями, называемыми обратными антагонистами. Как агонисты, так и обратные агонисты обладают внутренней активностью на рецепторе, состоящей в том, что они могут активировать и инактивировать указанные молекулы, соответственно. Напротив, классические или нейтральные антагонисты конкурируют с агонистами и обратными агонистами за доступ к рецептору, но не обладают внутренней способностью ингибировать повышенный основной или конституитивный ответы.
Были идентифицированы и отнесены к одному из семи семейств (5-НТ1-7) по крайней мере 15 генетически различных подтипов 5-НТ рецепторов. Каждый подтип проявляет уникальное распределение, предпочтение различных лигандов и функциональную(ые) корреляцию(ии).
Серотонин может представлять важный компонент при различных типах патологических состояний, таких как психические расстройства (депрессия, агрессия, приступы паники, синдром навязчивых состояний, психоз, шизофрения, склонность к самоубийству), нейродегенеративные нарушения (слабоумие типа болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона), анорексия, булимия, нарушения, связанные с алкоголизмом, расстройства головного мозга и мигрень (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21: 106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38: 1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14: 35 (1990)). Последний факт категорически подразумевает вовлечение 5-НТ2 подтипа рецепторов в этиологии таких медицинских состояний, как, среди прочих, гипертензия, тромбоз, мигрень, вазоспазм, ишемия, депрессия, чувство мучительного беспокойства, психоз, шизофрения, нарушения сна и нарушения аппетита.
Шизофрения представляет собой в особенности разрушительное нейропсихиатрическое нарушение, которому подвержены примерно 1% человеческой популяции. Было оценено, что общая финансовая стоимость диагностики, лечения и потери социальной продуктивности индивидуумов, подверженных указанному заболеванию, превышает 2% валового национального продукта (GNP) Соединенных Штатов. Современное лечение в первую очередь включает фармакотерапию классом лекарственных препаратов, известных как антипсихотические средства. Антипсихотические средства представляют собой эффективные для облегчения позитивных симптомов (например, галлюцинаций и иллюзий), хотя при этом они часто не облегчают негативных симптомов (например, социальное и эмоциональное выпадение, апатия и бедность речи).
В настоящее время прописывают девять основных классов антипсихотических средств для лечения психических симптомов. Однако использование таких соединений ограничено из-за их профилей побочного действия. Практически все «типичные» соединения или соединения последующих поколений проявляют значительное неблагоприятное влияние на моторную деятельность человека. Такое «экстрапирамидное» побочное действие, называемое таким образом из-за воздействия лекарственных препаратов на модулирование моторной системы человека, может быть как острым (например, дистонические реакции, потенциально угрожающий жизни, но редко встречающийся нейролептический злокачественный синдром), так и хроническим (например, акатизии, дрожь и поздняя дискинезия). Таким образом, усилия по развитию лекарственных препаратов сфокусированы на новейших «атипичных» агентах, не проявляющих указанного неблагоприятного действия.
Было показано, что антипсихотические лекарственные препараты взаимодействуют с большим числом центральных моноаминергических рецепторов нервного медиатора, включая допаминергические, серотонергичеческие, адренергические, мускариновые и гистаминовые рецепторы. По-видимому терапевтическое и отрицательное действие антипсихотических лекарственных средств связано с действием и антагонистическим действием на различные типы рецепторов. Высокая степень генетической и фармакологической гомологии между подтипами таких рецепторов задерживала развитие соединений лекарственных препаратов (антипсихотических и других, упомянутых выше и где бы то ни было здесь), которые обладают желаемым фармакологическим профилем при отсутствии или приемлемым образом пониженным побочном действии.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из аспектов изобретения обеспечивает соединения, имеющие структуру, обозначаемую формулой I:
и их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H;
R3 представляет собой R (не необязательно замещенный в указанном единственном случае при R3), -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-О-(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-OR, -(С0-С6 алкил)С(О)Rk или -(С0-С6 алкил) NRaR19;
R4 представляет собой -Н или -R;
каждый из R5, R6 и R7 независимо представляет собой -R, -(С0-С6 алкил)-OR, -(С0-С6 алкил)NRaR19, -NO2, -галоген, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил)COORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Cak, -(С0-С6 алкил)C(O)Hca, -(С0-С6 алкил)C(O)Ar, -(С0-С6 алкил)C(O)Het или -(С0-С6 алкил)C(O)Cak;
w означает 1, 2 или 3;
x означает 1, 2 или 3; и
y означает 1, 2 или 3, где
каждый Re независимо представляет собой -H, -R, -(С1-С6 алкил)C(O)Hca, -(С1-С6 алкил)C(O)Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)Het, -(С1-С6 алкил)C(O)Ar, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Hca, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Het, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Ar, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)OR, -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)-OR или -(С0-С6 алкил)-OH;
каждый Ra независимо представляет собой -H, -R, -(С1-С6 алкил)OR, -(С1-С6 алкил)-OH, -(С0-С6 алкил)C(O)OR, -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het или -(С0-С6 алкил)Cak;
каждый Rk независимо представляет собой -H, -R, -(С1-С6 алкил)C(O)Hca, -(С1-С6 алкил)C(O)Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)Het, -(С1-С6 алкил)C(O)Ar, -(С1-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С1-С6 алкил)(O)OR или -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2;
каждый Cak представляет собой циклоалкильную или циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -(С0-С6 алкил)С(O)OR, =O, -OH, -CN, -(С0-С6 алкил)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)Het, -SO2(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)C(O)R, -SO2(С0-С6 алкил)Ar, -SO2(С0-С6 алкил)Het и SO2(С0-С6 алкил)циклоалкил;
каждый Ar представляет собой арильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -OR, -(С0-С6 алкил)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(С0-С6 алкил)OH, -(С0-С6 алкил)C(O)OR, -(С0-С6 алкил)C(O)OH, -(С1-С6 галогеналкил), -О(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -SO2R, -(С0-С6 алкил)-C)(O)-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-арил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-арил, -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)гетероарил, -(С0-С6 алкил) арил и -(С0-С6 алкил)циклоалкил;
каждый Het представляет собой гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -R, -OR, -(С0-С6 алкил)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(С0-С6 алкил)OH, -(С0-С6 алкил)CO2R, -(С0-С6 алкил)C(O)OH, -(С1-С6 галогеналкил), -O(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -SO2R, -(С0-С6 алкил)-C(O)-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-С(О)-арил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-арил, -(С0-С6 алкил)-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-арил и -(С0-С6 алкил)-циклоалкил;
каждый Hca представляет собой гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -(С1-С6 галоалкил), -О(С1-С6 галоалкил), -(С0-С6 алкил)C(O)OR, -(С0-С6 алкил)C(O)R, =O, -OH, -CN, -(С0-С6 алкил)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2-R, -SO2-(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)арил, -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)циклоалкил, -SO2-(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -SO2-(С0-С6 алкил)арил, -SO2-(С0-С6 алкил)гетероарил, -SO2-(С0-С6 алкил)гетероарил, -SO2-(С0-С6 алкил)циклоалкил;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой -Н или -R;
каждый из R19 независимо выбран из -Н, -ОН и -R, где любые -(С1-С8 алкил) или (С1-С8 галогеналкил) группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из =О, -(С0-С6 алкокси), -ОН или галогена; (С1-С6 галогеналкил), где (С1-С6 галогеналкил) может быть замещен от 1 до 6 галогенами, -SO2(С1-С6 алкил) и -С(О)-(С1-С6 алкил);
каждый из R20 представляет собой Hca или Het цикл, где N из -(С0-С6 алкил)С(О)NR20 представляет собой гетероатом в Hca или Het цикле, например, пиперидин, пиперизин и т.п., цикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из =О, -(С1-С6 алкокси), -ОН или галогена; (С1-С6 галогеналкила), -SO2(С1-С6 алкил) и -С(О)-(С1-С6 алкил);
каждый R независимо представляет собой -(С1-С8 алкил), -(С3-С8 циклоалкил), -(С3-С12 гетероциклоалкил), -(С1-С8 галогеналкил) или -(С3-С8 галогенциклоалкил), необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С6 алкокси), -(С1-С6 гидроксиалкилокси), -(С1-С6 гидроксиалкила), ацетоксиалкила, -C(O)O(С1-С6 алкил), -OH, =О, -N(С1-С6 алкил)2, -NH(С1-С6 алкил), -NH2, -OC(O)(С0-С6 алкил), -SO2(С1-С6 алкил) и -СО(С0-С6 алкил); и
каждый (С0-С6 алкил), (С1-С6 алкил) и (С1-С8 алкил) независимо представляют собой необязательно замещенные 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С4 алкила), -(С1-С4 алкокси), -ОН, =О, галогена, -C(O)O(С1-С3 алкила) и -C(O)(С1-С3 алкила); и необязательно представляют собой галогенированные.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям и солям, имеющим структуру формулы I, где
R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R1 и R2 представляет собой -Cl, -F, -Br или -I;
R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar или -(С0-С6 алкил)-О-(С0-С6 алкил)Ar;
R4 представляет собой -Н или -R;
каждый из R5, R6 и R7 независимо представляет собой -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил) C(O)ORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19 или -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19; и
w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2;
где каждый Re независимо представляет собой -H или -R, каждый Ra независимо представляет собой -H или -R, каждый R19 независимо представляет собой -H или -R, каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -C(O)OR, -(С1-С6 галогеналкила) и -О(С1-С6 галогеналкила), каждый R независимо представляет собой -(С1-С8 алкил), -(С3-С8 циклоалкил), -(С3-С12 гетероциклоалкил), -(С1-С8 фторалкил), -(С3-С8 фторциклоалкил), -(С1-С8 хлоралкил), -(С3-С8 хлорциклоалкил), где -(С1-С6 фторалкил), -(С3-С8 фторциклоалкил), -(С1-С6 хлоралкил) или -(С3-С8 хлорциклоалкил) могут быть замещены от 1 до 6 атомами фтора или хлора, соответственно, каждый R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -(С1-С6 алкокси), -(С1-С8 гидроксиалкила), ацетоксиалкила и -C(O)O(С1-С4 алкила).
В дополнительных желательных вариантах осуществления R независимо представляет собой -(С1-С8 алкил), -(С3-С8 циклоалкил), -(С3-С12 гетероциклоалкил), -(С1-С8 фторалкил), -(С3-С8 фторциклоалкил), -(С1-С8 хлоралкил), -(С3-С8 хлороциклоалкил), где -(С1-С6 фторалкил), -(С3-С8 фторциклоалкил), -(С1-С6 хлоралкил) или -(С3-С8 хлорциклоалкил) могут быть замещены от 1 до 6 фторами или хлорами, соответственно, каждый R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -(С1-С6 алкокси), -(С1-С8 гидроксиалкила), ацетоксиалкила и -C(O)O(С1-С4 алкила), обеспечивая, чтобы по крайней мере один R представлял собой -(С3-С12 гетероциклоалкил).
Другой аспект изобретения относится к соединениям и солям, имеющим структуру формулы I, где
R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R1 и R2 представляет собой -Cl, -F, -Br или -I;
R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, или -(С0-С6 алкил)-С(О)NR20;
R4 представляет собой -Н или -R;
каждый из R5, R6 и R7 независимо представляет собой -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил) C(O)ORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19 или -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19; и
w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2; 0 или 1; или 0.
Другой аспект изобретения относится к соединениям и солям, имеющим структуру формулы I, где
R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R1 и R2 представляет собой -Cl, -F, -Br или -I;
R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe;
R4 представляет собой -Н или -R;
каждый из R5, R6 и R7 независимо представляет собой -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил) C(O)ORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19 или -(С0-С6 алкил) C(O) NRaR19; и
w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2; 0 или 1; или наиболее предпочтительно 0.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1. График Шильдта антагонизма 5-HT2A рецептора Соединения K и соединения Q по сравнению с клозапином.
Фиг.2. Антагонизм вызванного апоморфином нарушения при плавании у мышей для Соединения K и клозапина (в отсутствие апоморфина).
Фиг.3. Антагонизм вызванного апоморфином нарушения при плавании у мышей для Соединения K и клозапина (в присутствии апоморфина).
Фиг.4. Антагонизм вызванного апоморфином нарушения при плавании у мышей для Соединения Q (в присутствии и в отсутствие апоморфина).
Фиг.5. Оценка каталепсии в мышиной модели каталепсии для Соединения K и Соединения Q.
Фиг.6. Оценка каталепсии в мышиной модели каталепсии для клозапина.
Фиг.7. Соединение K и Соединение Q восстанавливают недостаточность NMDA, вызванную антагонистом, при преимпульсном ингибировании.
Фиг.8. Соединение K не уменьшает спонтанную двигательную активность у крыс (открытое поле).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Как использовано здесь, термин «алкил» включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, как со всеми углеродами в цепях или циклах, так и включающие один или несколько гетероатомов, например N, O или S. Термин «Cm-Cn алкил» обозначает алкильную, алкенильную и алкинильную группы, имеющие от m до n атомов углерода, обеспечивая, что алкенильные или алкинильные группы должны иметь по крайней мере два атома углерода. Например, «C0-C6 алкил» представляет собой алкильную группу, имеющую от нуля до шести атомов углерода, и алкенильную группу, имеющую от двух до шести атомой углерода, или алкинильную группу, имеющую от двух до шести атомов углерода. Предпочтительная алкильная группа представляет собой алкил.
Как использовано здесь, термин «алкил» включает алкильные группы с заданным числом атомов углерода, предпочтительно в диапазоне от 1 до 12 атомов углерода. Термин «Cm-Cn алкил» обозначает алкильную группу, имеющую в диапазоне от m до n атомов углерода. Например, «C0-C6 алкил» представляет собой алкильную группу, имеющую от нуля до шести атомов углерода. В том случае, если алкильная группа содержит ноль атомов углерода (т.е. С0), группа представляет собой простую ковалентную связь. Алкильные группы могут представлять собой неразветвленные или разветвленные, и в зависимости от окружения, могут представлять собой одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы (т.е. алкиленовую группу). Например, фрагмент «-(С0-С6 алкил)-Ar» показывает присоединение арильной группы посредством одинарной связи или алкиленового мостика, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «алкила» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т.п. Если число атомов углерода не определено, рассматриваемый «алкильный» фрагмент имеет от 1 до 12 атомов углерода.
Как использовано здесь, термин «алкенил» включает алкенильные группы, имеющие по крайней мере 2 атома углерода, предпочтительно в диапазоне от 2 до примерно 12. Как и алкильные группы, алкенильные группы могут представлять собой неразветвленные или разветвленные и, в зависимости от окружения, могут представлять собой одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы. Может быть одна или большее число двойных связей и они могут содержаться внутри алкенила (например, -СН2СН=СНСН2-), располагаться на соединительном конце алкенила (например, -СН=СНСН(СН3)2) или на терминальном конце алкенила (например, -СН2СН2СН2С=СН). Как использовано здесь, термин «алкенил» также относится к углеводородным цепям, которые включают один или несколько гетероатомов вместо одного или большего числа атомов углерода, например, гетероатомами являются O, N или S.
Как использовано здесь, термин «алкинил» включает алкинильные группы, имеющие по крайней мере 2 атома углерода, предпочтительно в диапазоне от 2 до примерно 12. Как и алкильные группы, алкинильные группы могут представлять собой неразветвленные или разветвленные и, в зависимости от окружения, могут представлять собой одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы. Может быть одна или большее число двойных связей и они могут содержаться внутри алкинила (например, -СН2СН=СНСН2-), располагаться на соединительном конце алкинила (например, -СН=СНСН(СН3)2) или на терминальном конце алкинила (например, -СН2СН2СН2С≡СН). Как использовано здесь, термин «алкинил» также относится к углеводородным цепям, которые включают один или несколько гетероатомов вместо одного или большего числа атомов углерода, например, гетероатомами являются O, N или S.
Термин «алкокси» представляет алкильную группу с указанным числом атомов углеводорода, соединенных с исходным фрагментом кислородным мостиком. Примеры алкокси групп включают, например, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.
Термины «галогеналкил» и «галогеналкокси» относятся к алкильным и алкокси группам, замещенным по крайней мере одним атомом галогена и необязательно дополнительно замещенным по крайней мере одним дополнительным атомом галогена, где каждый из галогенов независимо представляет собой F, Cl, B или I. Предпочтительные галогены представляют собой F или Cl, при этом F является особенно предпочтительным. Предпочтительные галогеналкил и галогеналкокси группы содержат, например, 1-6 атомов углерода, 1-4 атома углерода или 1-2 атома углерода. Галогеналкил и галогеналкокси группы могут быть пергалогенированы, как в случае -OCF3 и -OCF2CF3. Как использован здесь, термин «галогеналкил» также относится к углеводородным цепям, которые включают один или несколько гетероатомов вместо одного или нескольких атомов углерода, например, гетероатомами являются O, N или S.
Термин «арил» представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую один цикл (например, фенильный), которая необязательно конденсирована или связана другим образом с другими ароматическими углеводородными циклами или неароматическими углеводородными циклами. «Арил» включает множественные конденсированные циклы, в которых по крайней мере один представляет собой ароматический, (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), где каждый цикл необязательно представляет собой моно-, ди- или тризамещенный группами, определенными ниже, а также множественные циклы, которые не конденсированы, такие как, например, бифенил или бинафтил. Предпочтительные арильные группы по настоящему изобретению представляют собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флюоренил, тетралинил, 2,3-дигидробензофуранил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[a]циклогептенил. Более предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или нафтил. Еще более предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.
Термин «гетероарил» относится к системе ароматических циклов, содержащей по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Гетероарильный цикл может быть конденсированным или другим образом связанным с одним или несколькими гетероарильными, арильными, циклоалкильными или гетероциклоалкильными циклами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензо[1,4]оксазинил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пиринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизоотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил N-оксид, пиримидинил N-оксид, пиридазинил N-оксид, пиразинил N-оксид, хинолинил N-оксид, индолил N-оксид, индолинил N-оксид, изохинолил N-оксид, хиназолинил N-оксид, хиноксалинил N-оксид, фталазинил N-оксид, имидазолил N-оксид, изоксазолил N-оксид, оксазолил N-оксид, тиазолил N-оксид, индолизинил N-оксид, индазолил N-оксид, бензотиазолил N-оксид, бензимидазолил N-оксид, пирролил N-оксид, оксадиазолил N-оксид, тиадиазолил N-оксид, триазолил N-оксид, тетразолил N-оксид, бензотиопиранил S-оксид, бензотиопиранил S,S-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил.
Термин «циклоалкил» относится к неароматическим карбоциклическим циклам или системам циклов, которые могут быть насыщенными (т.е. «циклоалкил») или ненасыщенными (т.е. «циклоалкенил»). Циклоалкильный цикл необязательно конденсирован или иным образом присоединен к другим циклоалкильным циклам, гетероциклоалкильным циклам, арильным циклам или гетероарильным циклам. Предпочтительные циклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов. Более предпочтительные циклоалкильные группы имеют 5 или 6 членов. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил и тетрагидронафтил.
Термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическим циклам или системам циклов, содержащим по крайней мере один гетероатом, который предпочтительно выбирают из азота, кислорода и серы, где указанный гетероатом находится в неароматическом цикле. Гетероциклоалкил может быть насыщенным (т.е. «гетероциклоалкил») или ненасыщенными (т.е. «гетероциклоалкенил»). Гетероциклоалкил цикл необязательно конденсирован или иным образом присоединен к другим гетероциклоалкил циклам и/или неароматическим углеводородным циклам и/или фенильным циклам. Предпочтительные гетероциклоалкил группы имеют от 3 до 12 членов. Более предпочтительно одиночные гетероциклоалкил группы имеют 5 или 6 членов; тогда как более предпочтительные гетероциклоалкил системы циклов имеют от 10 до 12 членов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, азабицикло[2.2.2]октил, (в каждом случае также «хинуклидинил» или хинуклидинидовое производное) азабицикло[3.2.1]октил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил S,S-диоксид, 2-оксазолидонил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинонил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоиндолиндионил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолидонил, тетрагидротиенил S-оксид, тетрагидротиенил S,S-диоксид и гомотиоморфолинил S-оксид. В особенности желательные гетероциклоалкил группы включают морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азабицикло[2.2.2]октил, γ-бутриолактонил (т.е. оксо-замещенный тетрагидрофуранил), пирролидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S,S-диоксид, 2-оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил и моно- и ди-сахаридные сахара, т.е. глюкозу, фруктозу, сахарозу, маннозу, арабинозу и галактозу.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «их фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включающих неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Поскольку соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли для соединения по настоящему изобретению включают ацетат, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфосульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, р-толуолсульфоновую и т.п. Предпочтительные аддитивные кислотные соли представляют собой хлоридные и сульфатные соли и соли ди- и трикарбоновых кислот, например тартрат, цитрат, малеат, сукцинат и т.п.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру согласно Формуле (I)
и ее фармацевтически приемлемую соль.
Структура формулы (I) основана на дибензо[b,f][1,4]оксозапиновом ядре, имеющем систему нумерации, показанную на Формуле (II) ниже.
R1 присоединен по одному из 6-9 положений дибензо[b,f][1,4]оксозапина, тогда как R2 присоединен по одному из 1-4 положений. R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br или -H. Предпочтительно R1 присоединен по 7 или 8 положению дибензо[b,f][1,4]оксозапина. Сходным образом, R2 предпочтительно присоединен по 2 или 3 положению дибензо[b,f][1,4]оксозапина. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, по крайней мере, один из R1 и R2 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I. Более предпочтительно, только один из R1 и R2 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I и другой представляет собой -H.
Пиперазин замещен R3, при атоме углерода, располагающемся периферически по отношению к дибензо[b,f][1,4]оксазапину, как показано в Формуле (I). R3 может представлять собой -R (не необязательно замещенный в указанном случае при R3), -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-О-(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-OR, -(С0-С6 алкил)С(О)Rk или -(С0-С6 алкил)NRaR19, где R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая алкил группа может быть, например, алкильной группой. В предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar или -(С0-С6 алкил)-О-(С0-С6 алкил)Ar. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)N RaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2 или -(С0-С6 алкил)С(О)NR20. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, в котором -(С0-С6 алкил) представляет собой -(С1-С6 алкил), -(С1-С4 алкил) или -(С1-С2 алкил).
Другие предпочтительные заместители R3 имеют гем-, моно- или диалкил замещение в альфа-положении от функциональной группы, например, атом углерода. Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый (С0-С6 алкил) непосредственно связан с пиперазиновым циклом, поскольку часть R3 представляет собой -(С0-С5 алкил)C(С1-С3 алкил)2, где (С0-С5 алкил) независимо необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из -(С1-С4 алкил), -(С1-С4алкокси), -ОН, =О, -галоген, -С(О)О(С1-С3 алкил), и -С(О)(С1-С3 алкил), и необязательно галогенирован.
В определенных в особенности предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)N RaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe. В указанных вариантах осуществления каждый С0-С6 алкил непосредственно связан с пиперазиновым циклом, поскольку часть R3 может представлять собой, например, С2-С6 алкил или, в качестве альтернативы С1-С2 алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2С(О)ORe, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2С(О)NRa 2, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2С(О)NRaR19, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2С(О)NR19 2, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2С(О)NR20, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2Ar, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2Ar, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2CR, -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2С(О)Rk или -(С0-С5 алкил)С(С1-С3 алкил)2 NRaR19. Наконец, в указанных вариантах осуществления изобретения каждый из R5, R6 и R7 предпочтительно независимо представляет собой -R, -OR, -NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С2 алкил)C(O)OR или -(С0-С2 алкил)C(O)NR19 2.
Группа R3 будет образовывать хиральный центр в пиперазиновом цикле. Группа R3 может быть присоединена к пиперазиновому циклу в S конфигурации или в R конфигурации. Соединение или соль может существовать в виде рацемической смеси или в виде смеси, обогащенной энантиомерами или диастереоизомерами, имеющей по крайней мере 80% энантиомерного или диастереоизомерного избытка по углеводороду, присоединения R3 группы к пиперазину.
Пиперазин замещен R4 при азоте, периферическим по отношению к дибензо[b,f][1,4]оксозапину, как показано в Формуле (I). R4 может представлять собой, например, -Н или -R. В определенных в особенности предпочтительных вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой -Н.
Бензольные фрагменты дибензо[b,f][1,4]оксозапинового ядра могут быть замещены заместителями, отличающимися от R1 или R2. Например, как показано в Формуле (I), 6-9 положения дибензо[b,f][1,4]оксозапина могут быть замещены 0, 1, 2 или 3 R5 заместителями (т.е. х представляет собой 0, 1, 2 или 3). Сходным образом, 1-4 положения могут быть замещены 0, 1, 2 или 3 R6 заместителями (т.е. y представляет собой 0, 1, 2 или 3). Заместители R5 и R6 независимо представляют собой -R, -(С0-С6 алкил)-OR, -(С0-С6 алкил)NRaR19, -NO2, -галоген, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил)COORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Cak, -(С0-С6 алкил)C(O)Hca, -(С0-С6 алкил)C(O)Ar, -(С0-С6 алкил)C(O)Het или -(С0-С6 алкил)C(O)Cak, где R, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу. В особенности предпочтительные R5 и R6 заместители включают -R, -OR, -NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(С0-С2 алкил)C(O)OR и -(С0-С2 алкил)C(O)NR19 2. Предпочтительно дибензо[b,f][1,4]оксозапин замещен 0 или 1 R5 заместителями (т.е. х представляет собой 0 или 1). Сходным образом, дибензо[b,f][1,4]оксозапин предпочтительно замещен 0 или 1 R6 заместителями (т.е. y представляет собой 0 или 1). В определенных предпочтительных вариантах осуществления дибензо[b,f][1,4]оксозапин не замещен R5 или R6 группами (т.е. обе x и y представляют собой 0).
Сходным образом, пиперазиновый цикл структуры формулы (I) может быть замещен заместителями, отличными от R3 и R4. Например, как показано в Формуле (I), пиперазиновый цикл может быть замещен 0, 1, 2 или 3 R7 заместителями (т.е. w представляет собой 0, 1, 2 или 3). Заместители R7 независимо представляют собой -R, -(С0-С6 алкил)-OR, -(С0-С6алкил)NRaR19, -NO2, -галоген, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил)COORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Cak, -(С0-С6 алкил)C(O)Hca, -(С0-С6 алкил)C(O)Ar, -(С0-С6 алкил)C(O)Het или -(С0-С6 алкил)C(O)Cak, где R, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу. В особенности предпочтительные R7 заместители включают -R, -OR, -NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -OOCR, -(С0-С2 алкил)C(O)OR и -(С0-С2 алкил)C(O)NR19 2. Предпочтительно пиперазин замещен 0 или 1 R7 заместителями (т.е. w представляет собой 0 или 1). В определенных предпочтительных вариантах осуществления пиперазин не замещен R7 группами.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления 11-пиперазин-1-ил дибензо[b,f][1,4]оксозапин не замещен R5, R6 или R7 группами (т.е w, x и y каждый представляет собой 0). В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения w, x и y каждый представляет собой 0 и R4 представляет собой -Н.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый Re может независимо представлять собой -H, -R, -(С1-С6 алкил)C(O)Hca, -(С1-С6 алкил)C(O)Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)Het, -(С1-С6 алкил)C(O)Ar, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Hca, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Het, -(С1-С6 алкил)C(O)O-Ar, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)OR, -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)-OR или -(С0-С6 алкил)-OH, где R, R19, Ar, Het, Hca, Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу. В особенности предпочтительные Re независимо представляют собой -H или -R.
В соединениях согласно указанному аспекту изобретения каждый Ra может независимо представлять собой -H, -R, -(С1-С6 алкил)OR, -(С1-С6 алкил)-OH, -(С1-С6 алкил)C(O)OR, -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het или -(С0-С6 алкил)Cak, где R, R19, Hca, Ar, Het и Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу. Предпочтительно Ra независимо представляют собой -H или -R.
В соединениях согласно указанному аспекту изобретения каждый Rk независимо представляет собой -H, -R, -(С1-С6 алкил)C(O)Hca, -(С1-С6 алкил)C(O)Cak, -(С1-С6 алкил)C(O)Het, -(С1-С6 алкил)C(O)Ar, -(С1-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Cak, -(С1-С6 алкил)(O)OR или -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2, где R, Hca, Cak, Het, Ar и R19, представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый Cak представляет собой циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -(С0-С6 алкил)(O)OR, =O, -OH, -CN, -(С0-С6 алкил)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2-O-, -SO2-R, -SO2-(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)Het, -SO2(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)C(O)R, -SO2(С0-С6 алкил)Ar, -SO2(С0-С6 алкил)Het и SO2(С0-С6 алкил)циклоалкил, где R, R19, Het, Hca и Ar представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу. Каждая из циклоалкил групп может представлять собой, например, циклоалкильную группу. Предпочтительно Cak представляет собой циклоалкильную группу. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения каждый Cak представляет собой необязательно замещенный циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый Ar представляет собой арильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -OR, -(С0-С6 алкил)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(С0-С6 алкил)OH, -(С0-С6 алкил)C(O)OR, -(С0-С6 алкил)C(O)OH, -(С1-С6 галогеналкил), -О(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -SO2R, -(С0-С6 алкил)-C(O)-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-арил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-C(O)O-арил, -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)гетероарил, -(С0-С6 алкил)арил, -(С0-С6 алкил)циклоалкил, где R и R19 представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкильных групп может представлять собой, например, алкильную группу. Каждая из гетероциклоалкильных групп может представлять собой, например, гетероциклоалкильную группу. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения каждый Ar представляет собой необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH и -C(O)OR.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый Het представляет собой гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -R, -OR, -(С0-С6 алкил)NR19 2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(С0-С6 алкил)OH, -(С0-С6 алкил)CO2R, -(С0-С6 алкил)C(O)OH, -(С1-С6 галогеналкил), -O(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкил, -SO2R, -(С0-С6 алкил)-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-C(O)-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-С(О)-арил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-циклоалкил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-С(О)O-арил, -(С0-С6 алкил)-гетероциклоалкил, -(С0-С6 алкил)-гетероарил, -(С0-С6 алкил)-арил и -(С0-С6 алкил)-циклоалкил, где R и R19 представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкильных групп может представлять собой, например, алкильную группу. Каждая из циклоалкильных групп может представлять собой, например, циклоалкильную группу. Каждая из гетероциклоалкильных групп может представлять собой, например, гетероциклоалкильную группу. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения каждый Het представляет собой необязательно замещенный пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, индазолил, тиазолил или бензотиазолил.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый Hca представляет собой гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -(С1-С6 галогеналкил), -О(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)C(O)OR, -(С0-С6 алкил)C(O)R, =O, -OH, -CN, -(С0-С6 алкил)OR, -OCH2CH2-O-, -OCH2O-, -SO2-R, -SO2-(С1-С6 галогеналкил), -(С0-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкила, -(С0-С6 алкил)арила, -(С0-С6 алкил)гетероциклоалкила, -(С0-С6 алкил)циклоалкила, -SO2(С0-С6 алкил)гетероциклоалкила, -SO2(С0-С6 алкил)арила, -SO2-(С0-С6 алкил)гетероарила, -SO2-(С0-С6 алкил)гетероарила, -SO2-(С0-С6 алкил)циклоалкила, где R и R19 представляют собой такие, как описано ниже. Каждая из алкильных групп может представлять собой, например, алкильную группу. Каждая из циклоалкильных групп может представлять собой, например, циклоалкильную группу. Каждая из гетероциклоалкильных групп может представлять собой, например, гетероциклоалкильную группу. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения каждый Hca представляет собой необязательно замещенный морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, аза-бицикло [2.2.2]октил, γ-бутриолактонил, пирролидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил, S,S-диоксид, 2-оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый из R10 и R11 независимо представляет собой -Н или -R, где -R представляет собой такой, как описано ниже.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый из R19 независимо выбран из -Н, -ОН и -R, где -R представляет собой такой, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый из R20 представляет собой Hca или Het цикл, где N из -(С0-С6алкил)С(О)NR20 представляет собой гетероатом в Hca или Het цикле, цикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из =О, -(С1-С6 алкокси), -ОН или галогена; (С1-С6 галогеналкила), -SO2(С1-С6 алкил) и -С(О)-(С1-С6 алкил).
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый R независимо представляет собой -(С1-С8 алкил), -(С3-С8 циклоалкил), -(С3-С12 гетероциклоалкил), -(С1-С8 галогеналкил) или -(С3-С8 галогенциклоалкил), необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С6 алкокси), -(С1-С6 гидроксиалкокси), -(С1-С6 гидроксиалкила), ацетоксиалкила, -C(O)O(С1-С6 алкила), -OH, =О, -N(С1-С6 алкил)2, -N(С1-С6 алкил), -NH2, -OC(O)(С0-С6 алкил), -SO2(С1-С6 алкил) и -СО(С0-С6 алкил). Каждый (С1-С8 галогеналкил) или (С3-С8 галогенциклоалкил) может быть дополнительно замещен от 1 до 6 дополнительными галогенами. Каждая из алкильных групп может представлять собой, например, алкильную группу.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый (С0-С6 алкил), (С1-С6 алкил) и (С1-С8 алкил) независимо представляет собой необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С4 алкила), -(С1-С4 алкокси), -ОН, =О, галогена, -C(O)O(С1-С3 алкила) и -C(O)(С1-С3 алкила); и необязательно представляют собой галогенированные. Каждая из алкильных групп может представлять собой, например, алкильную группу.
Согласно настоящему аспекту изобретения одна или несколько алкил групп могут представлять собой алкенильные группы или алкинильные группы. В определенных вариантах осуществления изобретения по крайней мере одна алкильная группа представляет собой алкенильную группу или алкинильную группу. В качестве альтернативы, в определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения все алкил группы представляют собой алкильные группы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в которых R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R1 и R2 представляет собой -Cl, -F, -Br или -I; R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar или -(С0-С6 алкил)-O-(С0-С6 алкил)Ar; R4 представляет собой -Н или -R; каждый из R5, R6 и R7 независимо представляет собой -R, -OR, -NRaR19, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С0-С6 алкил)C(O)ORe, -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19 или -(С0-С6 алкил)C(O)NRaR19; и w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2; где каждый из Re независимо представляет собой -H или -R, каждый из Ra независимо представляет собой -H или -R, каждый из R19 независимо представляет собой -H или -R, каждый из Ar представляет собой фенил, независимо необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -R, -OR, -NR2, -NO2, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -OH, -C(O)OR, -(С1-С6 галогеналкила) и -О(С1-С6 галогеналкила), и каждый R независимо представляет собой -(С1-С8 алкил), -(С3-С8 циклоалкил), -(С3-С12 гетероциклоалкил), -(С1-С8 фторалкил), -(С3-С8 фторциклоалкил), -(С1-С8 хлоралкил), -(С3-С8 хлорциклоалкил), где -(С1-С6 фторалкил), -(С3-С8 фторциклоалкил), -(С1-С6 хлоралкил) или -(С3-С8 хлорциклоалкил) могут быть замещены от 1 до 6 фторами или хлорами, соответственно, каждый R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -(С1-С6 алкокси), -(С1-С8 гидроксиалкила), ацетоксиалкила и -C(O)O(С1-С4 алкила).
В предпочтительных соединениях согласно настоящему изобретению только один из R1 и R2 представляет собой -Cl, -F, -Br или -I, и все остальные представляют собой -H. Например, один из R1 или R2 может быть Cl, а другой может быть -Н. R1 предпочтительно присоединен по 7 или 8 положению дибензо[b,f][1,4]оксазапина и R2 предпочтительно присоединен по его 2 или 3 положению.
В предпочтительных соединениях согласно настоящему изобретению R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6)С(О)NR19 2 или -(С0-С6 алкил)С(О)NR20. Более предпочтительно R3 представляет собой -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa 2, -(CH2)pC(O)ONRaR19, -(CH2)pC(O)NR20 или -(CH2)pCONR19 2, где p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Например, p может представлять собой 1 или 2. В еще одном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa 2, -(CH2)pC(O)ONRaR19. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 группа может иметь гем-моно или диалкил замещение в альфа-положении от ее функциональной группы. Так, каждый (С0-С6 алкил) связан непосредственно с пиперазиновым циклом, поскольку часть R3 предпочтительно представляет собой -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2- группу. Например, R3 может представлять собой -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)ORe, -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NRa 2, -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NRaR19, -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NR19 2, -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NR20, -(CH2)qCRd 2CO2Re, -(CH2)qCRd 2CONRa 2, -(CH2)qCRd 2CONR19 2, -(CH2)qCRd 2CONRaR19 или -(CH2)qCRd 2CONR20, где q представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и каждый Rd представляет собой независимо -Me, -Et или -Pr. Предпочтительно q представляет собой 0, 1 или 2. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe. Re может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu. В дополнительном в особенности предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С3 алкил)С(О)ORe, где Re может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu. В еще дополнительном в особенности предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С1-С2 алкил)С(О)ORe, где Re может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6 алкил)С(О)NHRa, -(С0-С3 алкил)С(О)NHRa или -(С1-С2)С(О)NHRa, где Ra может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu.
В данном аспекте изобретения R3 группа может быть присоединена к пиперазиновому циклу в S конфигурации или в R конфигурации. Соединение или соль может существовать в виде рацемической смеси, скалемической смеси, или обогащенной энантиомерами или диастереомерами смеси, имеющей по крайней мере 80% избытка энантиомера или диастереомера при углероде присоединения R3 группы к пиперазину.
В определенных вариантах осуществления согласно данному аспекту изобретения R4 представляет собой -H. В других предпочтительных вариантах осуществления w, x и e представляют собой ноль.
В других предпочтительных вариантах осуществления алкил группа представляет собой алкил.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру Формулы (III)
и его фармацевтически приемлемым солям.
Структура формулы (III) также основана на дибензо[b,f][1,4]оксозапиновом ядре, имеющем систему нумерации, показанную выше на Формуле (II).
В вариантах осуществления настоящего аспекта изобретения R1 присоединен по 8 положению дибензо[b,f][1,4]оксозапина, тогда как R2 присоединен по 2 положению. R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, по крайней мере, один из R1 и R2 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I. Более предпочтительно только один из R1 и R2 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I и другой представляет собой -H.
Пиперазин замещен R3 при атоме углерода, располагающемся периферически по отношению дибензо[b,f][1,4]оксазапина, как показано в Формуле (III), или в 3' положении. R3 может представлять собой -R (не необязательно замещенный в указанном случае при R3), -(С0-С6 алкил)С(О)ORe, -(С0-С6 алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-О-(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)-OR, -(С0-С6 алкил)С(О)Rk или -(С0-С6 алкил)NRaR19, где R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая алкил группа может быть, например, алкильной группой. В предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe, -(С0-С6алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NR20, -(С0-С6 алкил)Ar или -(С0-С6 алкил)-О-(С0-С6 алкил)Ar. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe, -(С0-С6алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2 или -(С0-С6 алкил)С(О)NR20. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe, в котором -(С0-С6алкил) представляет собой -(С1-С6 алкил), -(С1-С4 алкил) или -(С1-С2 алкил).
Другие предпочтительные заместители R3 имеют гем-диалкил или моноалкил замещение в альфа-положении от функциональной группы, например атом углерода. Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый (С0-С6алкил)непосредственно связан с пиперазиновым циклом, поскольку часть R3 представляет собой -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2, где (С0-С5алкил) независимо необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из -(С1-С4алкил), -(С1-С4алкокси), -ОН, =О, -галогена, -С(О)О(С1-С3алкил) и -С(О)(С1-С3алкил); и необязательно галогенирован.
В определенных в особенности предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe, -(С0-С6алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2 или -(С0-С6 алкил)С(О)NR20. В указанных вариантах осуществления каждый С0-С6алкил непосредственно связан с пиперазиновым циклом, поскольку часть R3 может представлять собой, например, С2-С6алкил или, в качестве альтернативы, С1-С2алкил. В определенных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2С(О)ORe, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2С(О)NRa 2, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2С(О)NRaR19, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2С(О)NR19 2, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2С(О)NR20, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2Ar, -(С0-С6алкил)-O-(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2Ar, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2CR, -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2С(О)ORk или -(С0-С5алкил)C(С1-С3алкил)2NRaR19.
Группа R3 будет образовывать хиральный центр в пиперазиновом цикле. Группа R3 может быть присоединена к пиперазиновому циклу в S конфигурации или в R конфигурации. Соединение или соль может существовать в виде рацемической смеси, скалемической смеси, или обогащенной энантиомерами или диастереомерами смеси, имеющей по крайней мере 80% избытка энантиомера или диастереомера при углероде присоединения R3 группы к пиперазину.
Пиперазин замещен R4 при атоме азота, расположенном периферически по отношению к дибензо[b,f][1,4]оксазапину, как показано в Формуле (I). R4 может представлять собой, например, -Н или -R. В определенных в особенности предпочтительных вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой -Н.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый Re, Ra, Cat, Ar, Het, Hca является, как определено в разделе для формулы (I) и (II).
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый из R10 и R11 независимо представляет собой -Н или -R, где -R такой, как описано ниже.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый из R19 независимо выбран из -Н, -ОН и -R, где -R такой, как описано ниже. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый из R20 представляет собой Hca или Het цикл, где N из -(С0-С6алкил)С(О)NR20 представляет собой гетероатом в Hca или Het цикле, цикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из =О, -(С1-С6 алкокси), -ОН или галогена; (С1-С6 галогеналкила), -SO2(С1-С6 алкил) и -С(О)-(С1-С6 алкил).
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый R независимо представляет собой -(С1-С8 алкил), -(С3-С8 циклоалкил), -(С3-С12 гетероциклоалкил), -(С1-С8 галогеналкил) или -(С3-С8 галогенциклоалкил), необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С6 алкокси), -(С1-С6 гидроксиалкилокси), -(С1-С6 гидроксиалкила), ацетоксиалкила, -C(O)O(С1-С6 алкила), -OH, =О, -N(С1-С6 алкил)2, -N(С1-С6 алкил), -NH2, -OC(O)(С0-С6 алкил), -SO2(С1-С6 алкил) и -СО(С0-С6 алкил). Каждый (С1-С8 галогеналкил) или (С3-С8 галогенциклоалкил) может быть дополнительно замещен от 1 до 6 дополнительными галогенами. Каждая из алкил групп может представлять собой, например, алкильную группу.
В соединениях согласно настоящему аспекту изобретения каждый (С0-С6 алкил), (С1-С6 алкил) и (С1-С8 алкил) независимо представляет собой необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С4 алкила), -(С1-С4 алкокси), -ОН, =О, галогена, -C(O)O(С1-С3 алкила) и -C(O)(С1-С3 алкила); и необязательно являются галогенированными. Каждая из алкильных групп может представлять собой, например, алкильную группу.
Согласно настоящему аспекту изобретения одна или несколько алкильных групп могут представлять собой алкенильные группы или алкинильные группы. В определенных вариантах осуществления изобретения, по крайней мере одна алкил группа представляет собой алкенильную группу или алкинильную группу. В качестве альтернативы, в определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения все алкил группы представляют собой алкильные группы.
В предпочтительных соединениях согласно настоящему аспекту изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe, -(С0-С6алкил)С(О)NRa 2, -(С0-С6 алкил)С(О)NRaR19, -(С0-С6 алкил)С(О)NR19 2 или -(С0-С6алкил)С(О)NR20. Более предпочтительно R3 представляет собой -(CH2)pCO2Re, -(CH2)pCONRa 2, -(CH2)pC(O)ONRaR19, -(CH2)pC(O)NR20 или -(CH2)pCONR19 2, где p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Например, p может представлять собой 1 или 2. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 группа имеет гем-диалкил замещение в альфа-положении от ее функциональной группы. Так, каждый (С0-С6 алкил) связан непосредственно с пиперазиновым циклом, поскольку часть R3 предпочтительно представляет собой -(С0-С5алкил)-С-(С1-С3 алкил)2- группу. Например, R3 может представлять собой -(С0-С5 алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)ORe, -(С0-С5алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NRa 2, -(С0-С5алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NRaR19, -(С0-С5алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NR19 2, -(С0-С5алкил)-С-(С1-С3 алкил)2С(О)NR20, -(CH2)qCRd 2CO2Re, -(CH2)qCRd 2CONRa 2, -(CH2)qCRd 2CONR19 2, -(CH2)qCRd 2CONRaR19 или -(CH2)qCRd 2CONR20, где q представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и каждый Rd представляет собой независимо -Me, -Et или -Pr. Предпочтительно q представляет собой 0, 1 или 2. В особенности предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe. Re может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu. В дополнительном в особенности предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С3алкил)С(О)ORe, где Re может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu. В еще дополнительном в особенности предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой -(С1-С2алкил)С(О)ORe, где Re может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или Bu. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)NHRa, -(С0-С3алкил)С(О)NHRa или -(С1-С2алкил)С(О)NHRa, где Ra может представлять собой, например, -H, -Me, -Et, -Pr или -Bu.
В данном аспекте изобретения R3 группа может быть присоединена к пиперазиновому циклу в S конфигурации или в R конфигурации. Соединение или соль может существовать в виде рацемической смеси, скалемической смеси, или обогащенной энантиомерами или диастереомерами смеси, имеющей по крайней мере 80% избытка энантиомера или диастереомера при углероде присоединения R3 группы к пиперазину.
В определенных вариантах осуществления согласно данному аспекту изобретения R4 представляет собой -H.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру Формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один из R1 и R2 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; R4 представляет собой -H или -R, R8 представляет собой -H, -Me, -Et или -Pr; R9 представляет собой -H, -Me, -Et или -Pr; B представляет собой O или -NH и R12 представляет собой -H, -Me, -Et или -Pr. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения B представляет собой O. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения R8 и R9 оба представляют собой -Me. В определенных других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R8 и R9 оба представляют собой -Et. В определенных других предпочтительных вариантах осуществления изобретения один из R8 и R9 представляет собой -H и другой представляет собой -Me, -Et или -Pr. По седьмому положению дибензо[b,f][1,4]оксазапина или 8 положению дибензо[b,f][1,4]оксазапина может быть присоединен -Cl. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой -H.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим одну из следующих структур или их фармацевтически приемлемых солей:
* (S)или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
* (S) или (R) в стереоцентре
Все названия и структуры были получены при использовании ChemDraw Ultra v.9,01, доступной от Cambridgesoft (www.cambridgesoft.com).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям, перечисленным здесь, которые гидроксилированы в один или большее число раз в положениях 1-4 или 6-9 согласно нумерации, показанной Формулой (V).
,
где гидроксильная группа заменяет H.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения соединения Формулы F
,
включающим превращение соединения формулы (А)
,
или его соли в соединение формулы (В)
,
или его соль, соответственно, где Z1 и Z2 представляют собой защитные азотные группы (где могут быть использованы широко известные группы, например, N-бензин; N-нитробензил; N-нитробензил; N-BoC; N-оксиды; N-параметоксибензил; N-бензилсульфонил, N-карбобензилокси (N-CDZ)); превращение соединения формулы (B)
,
в хлорид кислоты с последующим превращением в соответствующий диазид формулы (С)
,
где Z1 и Z2 представляют собой защитные азотные группы; обработку соединения формулы (С)
,
серебряным катализатором и спиртом с получением соединения формулы (D)
,
где Z1 и Z2 представляют собой защитные азотные группы, Re представляет собой такой, как представленной здесь формуле I, в форме сложного эфира. В дополнительных вариантах осуществления изобретения Re может представлять собой -(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкил)-OR, (С1-С6 алкил)-OH, -(С1-С6 алкил)C(O)OR, -(С1-С6 алкил)NR19 2, -(С0-С6 алкил)Hca, -(С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het или -(С0-С6 алкил)Cak. В дополнительных вариантах осуществления изобретения Re может представлять собой -(С1-С6 алкил), -(С1-С4 алкил), (С1-С2 алкил) или (С2 алкил); снятие защиты с соединения формулы (D)
,
или его соли с получением соединения формулы (Е)
,
или ее соли соответственно; алкилирование соединения формулы (Е);
,
или его соли с соединением формулы (G)
,
или его соли до соединения формулы (F)
,
или его соли, соответственно, где R2 и R1 независимо представляют собой -H, -I, -Br, Cl или -I и где в каждом случае связь между пиперазином и карбонильным фрагментом представляет собой рацемическую, R или S. Re представляет собой такой, как определено здесь в формуле I. В дополнительных вариантах осуществления изобретения Re может представлять собой -(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкил)-OR, -(С1-С6 алкил)-OH, -(С1-С6 алкил)C(O)OR, -(С1-С6 алкил)C(O)NR19 2, -(С1-С6 алкил)Hca, -С0-С6 алкил)Ar, -(С0-С6 алкил)Het или -(С0-С6 алкил)Cak. В дополнительном варианте осуществления изобретения Re может представлять собой -(С1-С6 алкил), -(С1-С4 алкил), -(С1-С2 алкил) или -(С2 алкил). Смотри пример 1 для примеров синтеза.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения различных нарушений, связанных со связыванием аффектора с рецепторами. Приведенные в качестве примера симптомы, указанные здесь, для каждого из соединений, включают один или несколько из следующих: неотложное лечение и поддерживающая терапия в случае шизофрении, не поддающейся лечению шизофрении, детской шизофрении, когнитивных симптомах или расстройствах (например, проблемы скорости обработки, внимательности/бодрствования, кратковременной памяти, вербального научения, визуального научения, рассуждения и социальной когнитивности), отрицательных симптомах (например, притупленных или показных аффектах, афазии, безволии, ангедонии и нарушении внимания), биполярном расстройстве, детском биполярном расстройстве, депрессии, психотической депрессии, неподдающейся лечению депрессии, лечении обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), аутизма, старческого слабоумия, психотической деменции, L-DOPA индуцированного психоза, психогенной полидипсии, других бредовых состояний (например, эротомании, вторичного алкоголизма и т.д.), психотических симптомов, связанных с неврологическими расстройствами (например, хореи Гетингтона, болезни Вильсона), нарушений сна, депрессивных состояний, связанных с шизофренией (например, суицидальных пациентов, суицидальности), беспокойства, дефицитарного расстройства внимания (ADD) и гиперактивного дефицитарного расстройства внимания (ADHD), атипического психоза, мании, шизофреноформного расстройства, психотических нарушений, связанных с приемом лекарственных препаратов или химических веществ, шизоаффективного расстройства, личностных нарушений кластера А, бредовых расстройств и кратких психических расстройств. Соединения, соли и композиции по изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинационной терапии, т.е. один с другим или в комбинации с другими агентами, например антидепрессантами, антипсихотиками и т.д. Изобретение также относится к комбинационной терапии, использующей соединения, соли и композиции по изобретению с никотином.
«Комбинационная терапия» (или «со-терапия») включает введение соединения, соли или композиции по изобретению и по крайней мере второго агента в качестве части системы специально лечения, предназначенной для обеспечения положительного воздействия от совместного действия указанных терапевтических агентов. Положительное действие от комбинации включает, но не ограничивается перечисленным, фармакокинетическое и фармакодинамическое совместное действие, получаемое от комбинации терапевтических агентов. Комбинации соединений по настоящему изобретению и других активных агентов могут вводиться одновременно в одной комбинации или раздельно. При применении раздельного введения, введение одного элемента может быть до, одновременно или после введения других агентов. Введение указанных терапевтических агентов в комбинации обычно проводят в течение определенного периода времени (обычно минут, часов, дней или недель, в зависимости от выбранной комбинации). В одном из вариантов осуществления «комбинационная терапия» объединяет введение двух или более из указанных терапевтических агентов как часть раздельных систем монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к комбинации по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления «комбинационная терапия» предназначена для охвата введения указанных терапевтических агентов последовательным образом, который состоит в том, что каждый терапевтический агент вводят в различное время. Также как и введение указанных терапевтических агентов или по крайней мере двух терапевтических агентов в значительной степени одновременно. В значительной степени одновременное введение может быть осуществлено, например, введением пациенту единой капсулы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента или в нескольких единых капсулах для каждого терапевтического агента. Последовательное или в значительной степени одновременное введение каждого терапевтического агента может быть произведено любым пригодным способом, включая, но, не ограничиваясь перечисленным, пероральные пути введения, внутривенные пути введения, внутримышечные пути введения и прямую абсорбцию через мембраны слизистых тканей.
Терапевтические агенты можно вводить одинаковым образом или различными способами. Например, первый терапевтический агент из выбранной комбинации можно вводить при использовании внутривенного введения, тогда как другой терапевтический агент из комбинации можно вводить перорально. В качестве альтернативы, например, все терапевтические агенты можно вводить перорально или все терапевтические агенты можно вводить при помощи внутривенной инъекции. Последовательность, в которой вводят терапевтические агенты, не является узко критичной. «Комбинационная терапия» также включает введение терапевтических агентов, как описано выше в дополнительной комбинации с другими биологическими ингредиентами и нелекарственной терапией (например, хирургией, радиационной обработкой или медицинского оборудования). В том случае, когда комбинационная терапия дополнительно включает нелекарственное лечение, нелекарственное лечение можно проводить в любое пригодное время, пока достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и нелекарственной терапии. Например, в соответствующих случаях, благоприятный эффект продолжает достигаться, когда нелекарственную терапию временно убирают из назначения терапевтических агентов, возможно на несколько дней и даже недель.
«Обработка» включает любое воздействие, например уменьшение, понижение, модуляцию или исключение, которое приводит к улучшению состояния, заболевания, нарушения и т.д. «Обработка» или «терапия» болезненного состояния включает: (1) предотвращение болезненного состояния, т.е. приведение к неразвитию симптомов болезненного состояния у субъекта, который может быть расположен или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не переживает или не проявляет симптомов болезненного состояния; (2) ингибирование болезненного состояния, т.е. задержка развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или (3) облегчение болезненного состояния, т.е. вызывание временного или постоянного отступления болезненного состояния или его клинических симптомов. «Болезненное состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом или проявление.
Как использован здесь, термин «нарушение сна» включает состояния, распознаваемые специалистом в данной области техники как нарушения сна, например, состояния, известные в данной области техники, или состояния, которые, как предполагается, представляют собой нарушения сна или выявлены как нарушения сна. Нарушения сна также возникают у субъекта, который имеет другие медицинские нарушения, заболевания или повреждения, или у субъекта, которого подвергают лечению другими медицинскими препаратами или медицинской терапией, где субъект, в результате, имеет сложности засыпания и/или сохранения бодрствующего состояния, или опыт неосвежающего или невосстанавливающего сна, например субъект, страдающий от бессонницы. Лечение нарушений сна одним или несколькими компонентами, солями или композициями, описанными здесь, самими по себе или в комбинации также включает лечение нарушения сна при других нарушениях, таких как CNS нарушения (например, ментальных или неврологических нарушений, таких как чувство беспокойства).
Нормы дозировки и пути введения описанных соединений представляют собой сходные с нормами дозировки, уже известными в данной области техники и известными специалисту в данной технике (смотри, например, Physicians' Desk Reference, 54th Ed, Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000).
Соединения общей формулы I, III, IV и V по изобретению могут назначаться перорально, место, парентерально, ингаляционно или в виде спрея или ректально в форме дозировки составов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые наполнители, адъюванты и носители. Термин парентерально, как используется здесь, включает чрезкожную, подкожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную или интратекальную техники инъекций или инфузий и т.п. Дополнительно, здесь обеспечивается фармацевтический состав, содержащий соединения общей формулы I, III, IV и V и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или несколько соединений общей формулы I, III, IV и V могут присутствовать в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями и/или адъювантами и, если необходимо, другими активными ингредиентами, например другим антидепрессантом или антипсихотическим лекарственным препаратом. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, III, IV и V, могут быть в форме, пригодной для перорального использования, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул или сиропов, или эликсиров и сами по себе могут быть комбинированы с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым регулятором сыпучести, растворителем, адъювантом, разбавителем, смазывающим агентом, эксципиентом или их комбинацией.
Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, вкусовых веществ, красителей и консервирующих агентов, для того, чтобы обеспечить фармацевтически утонченные и обладающие привлекательным вкусом составы. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для производства таблеток. Указанные эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрытыми при использовании известных технологических способов. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены при использовании известных технологических способов для задержки разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, таким образом, обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может применяться материал, обеспечивающий временную задержку, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Дополнительно, могут быть получены составы задержанного высвобождения с одним или большим числом покрытий.
Составы для перорального использования могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Составы для перорального использования могут также быть представлены в виде пастилок.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, пригодными для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиэтиленсорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие, как полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько вкусовых агентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и вкусовые агенты, чтобы обеспечить обладающие приятным вкусом составы. Указанные композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Деспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. В качестве примеров пригодных диспергирующих или смачивающих агентов представлены диспергирующие или смачивающие агенты, уже упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, вкусовые агенты и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсии масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, или их смесь. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой природные смолы, например гуммиарабик или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин и сложные эфиры и неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситола, ангидридов, например, моноолеат сорбита, и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и вкусовые вещества.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкоза и сахароза. Такие составы могут также содержать смягчающий агент, консервант, вкусовые вещества и красители. Фармацевтическая композиция может быть в форме водных или маслянистых стерильных вводимых инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована согласна известному уровню техники при использовании тех диспергирующих или смачивающих агентов, которые упоминались выше. Стерильные составы для инъекций могут также представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию в нетоксичном исходно пригодном разбавителе или растворителе, например, как раствор 1,3-бутандиола. Среди пригодных носителей и растворителей, которые могут применяться - вода, раствор Рингер и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, стерильные жирные масла традиционно применяют в качестве растворителя или среды для суспензии. В этих целях может применяться любое асептическое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно в составах для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения общей формулы I, III, IV и V можно также вводить в форме суппозиториев, например для ректального введения лекарственного препарата. Такие композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного препарата с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, но представляет собой жидкость при ректальной температуре и будет в связи с этим плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного препарата. Такие материалы включают какао масло и полиэтиленгликоли.
Соединения общей формулы I, III, IV и V могут вводиться парентерально в стерильной среде. Лекарственный препарат, в зависимости от носителя и используемой концентрации, может быть растворен или суспендирован в носителе. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества могут быть растворены в носителе.
Составы можно также применять как местно применяющийся гель, спрей или крем, или как суппозиторий, содержащий активные ингредиенты в общем количестве примерно от 0,075 до 30% мас./мас., предпочтительно от 0,2 до 20% мас./мас. И наиболее предпочтительно от 0,4 до 15% мас./мас. При составлении мази активные ингредиенты можно применять или с парафиновой, или водорастворимой основой мази.
В качестве альтернативы, активные ингредиенты могут быть составлены в креме с основанием на основе для крема масло в воде. При желании, водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Местный состав может включать при желании вещество, которое улучшает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные зоны. Примеры таких улучшителей кожной проницаемости включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить при использовании устройства для чрезкожного введения. Предпочтительно местное введение будет осуществляться при использовании пластыря или типа резервуара и пористой мембраны, или разновидности твердого матрикса. В каждом случае, активный ингредиент поставляется непрерывно из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного компонента вязкий материал, который находится в контакте с кожей или слизистой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, контролируемый и предопределенный поток активного агента вводится реципиенту. В случае микрокапсул инкапсулирующий агент может также выполнять функции мембраны. Трансдермальный пластырь может включать соединение в пригодной системе растворителей с адгезивной системой, такой как акриловая эмульсия, и пластырь из полиэстра. Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. В то время как фаза может включать просто эмульгатор, она может включать смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или одновременно с жиром и маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который функционирует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать одновременно масло и жир. Вместе композиция эмульгатора(ов) с или без стабилизатора(ов) образует так называемый эмульгирующий воск и воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульсифирующую мазевую основу, которая образует масляную диспергированною фазу составов крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в составах по настоящему изобретению, среди прочих включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор пригодного масла или жира для состава основан на достижении желательных косметических свойств, поскольку растворимость активных компонентов в большинстве масел, которые могут быть использованы в составах химических эмульсий, представляет собой очень низкую. Таким образом, крем должен быть предпочтительно нежирным, некрасящим и смываемым продуктом приемлемой консистенции для избежания протекания из туб или других контейнеров. Могут быть использованы прямые или разветвленно цепные моно- или диосновные алкиловые сложные эфиры, ди-изоадипат, изоцетилстеарат пропиленгликоль диэфир жирных кокосовых кислот, изопропил миристат, децилолеат, изопропилпальмитата, бутилстеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Они могут быть использованы сами по себе или в комбинации, в зависимости от желаемых свойств. В качестве альтернативы, могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Используются дозировки порядка от 0,1 мг до примерно 140 мг на килограмм массы тела в день при лечении состояний, определенных выше (примерно от 0,5 до 7 г пациенту в день). Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом наполнителя для получения дозированной формы для однократного введения, будет в значительной степени зависеть от организма, подвергающегося лечению, и конкретной вводимой формы. Дозированные формы для однократного введения будут обычно содержать от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента. Дневная доза может быть введена в виде от одной до четырех доз в день.
Будет понятно, что конкретная дозировка для каждого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретных применяемых компонентов, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения и скорости выведения, комбинации лекарственного препарата и серьезности конкретного заболевания, терапия которого производится.
Для введения животным, отличным от человека, композицию можно добавлять животному в пищу или воду для питья. Может быть удобным составлять композиции пищи и воды для питья животного таким образом, что животное получает терапевтически приемлемое количество композиции вместе с рационом. Также может быть удобным представлять композицию как предварительную смесь для добавления в пищу или воду для питья.
Пример 1
Получение соединения K и неполных эфиров:
В 2-литровой 3-горлой колбе растворяют 20 г (98,5 ммоль) дихлорида R-пиперазинкарбоновой кислоты (1) в 500 мл воды и 500 мл стабилизированного диоксана. Охлаждают на ледяной бане и добавляют индикатор фенолфталеин. При использовании дополнительной воронки добавляют конц. NaOH до рН 10 (раствор сразу становится розовым). При использовании второй дополнительной воронки добавляют 30,6 мл (216,7 ммоль) бензилхлорформиата в пропорциях, при этом сохраняя розовую окраску (рН 10) конц. NaOH. Добавляют больше фенолфталенина в середине добавления, которое занимает 0,5 часа. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (КТ). Экстрагируют 1 л простого эфира. Подкисляют охлажденный на льду водный слой 6Н HCl и экстрагируют этилацетатом. Промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Концентрируют до примерно 40 г масла. Хиральной ВЭЖХ было доказано отсутствие потери хиральной чистоты.
Растворяют 19,5 г (49,0 ммоль) 2 в 200 мл безводного толуола (при необходимости, SM можно азиотропно сушить с толуолом). Охлаждают на льду в атмосфере азота. Добавляют 1 мл ДМФ (DMF) и 8,55 мл (98,0 ммоль) оксалилхлорида в течение 1 мин. Перемешивают на холоде в течение примерно 1 часа, затем при комнатной температуре (кТ) в течение примерно 1,5 часов. Аккуратно барботируют азотом для удаления HCl. Проверяют оставшийся SM погашением образца пирролидином, встряхивают с разбавленным раствором HCl и этилацетатом (EA). Проводят тонкослойную хроматографию (TLC) EA слоя при использовании 50:10:1 смеси ДМФ/MeOH/NH4OH. При необходимости добавляют дополнительный оксалил хлорид для поглощения всего SM. Декантируют или фильтруют при необходимости (смыв толуола), выбрасывая нерастворимое вещество. Концентрируют при примерно 30°С до оранжевого сиропа. Растворяют в 200 мл безводного ацетонитрила и охлаждают на льду в атмосфере азота. Быстро добавляют 2М раствор TMS-диазометан/эфир. После короткого периода индукции выделяется азот. Перемешивают на холоде в течение примерно 1 часа и концентрируют при 40°С до масла. Растворяют в ЕА и промывают раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Образец концентрируют до примерно 21 г сиропа янтарного цвета. Используют непосредственно.
Растворяют 21 г (~49 ммоль) 4 в 200 мл этанола. Добавляют раствор 2,2 г (9,8 ммоль) бензоата серебра в 27 мл (196 ммоль) TEA, при этом реакционную смесь подвергают действию ультразвука в стандартной водяной ультразвуковой бане. Добавление завершают в течение примерно 5 минут, останавливая несколько раз для придания вращательного движения смеси. Выделяется азот и образуется коричневый осадок (ppt). Подвергают действию ультразвука в течение 15 минут, затем концентрируют в масло. Растворяют ЕА и фильтруют через тампон из диоксида кремния. Описанный образец хроматографировали на 250 г оксида кремния, элюируя 1:1 смеси ЕА/гексан с получением 18,4 г светло-коричневого масла.
Растворяли 18 г (39 ммоль) 6 в 400 мл EtOH и добавляли 1,8 г 10% Pd/C в виде суспензии в EtOH. Гидрогенирование в аппарате Пара с последующей фильтрацией через целлит и концентрирование привело к примерно 5,2 г масло, которое образовало воскообразное кристаллическое твердое вещество при отстаивании. Использовали непосредственно.
Комбинировали 5 г (29 ммоль) этилпиперазин-2-ацетата, 4,7 г (29 ммоль) хлоримидата и 12 мл, 3 экв. TEA в 100 мл ЕА/20 мл ETOH и нагревали при примерно 80°С в течение примерно 36 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в роторном испарителе, разделяли между ЕА и разбавленным раствором карбоната натрия и промывали рассолом. Сушили над сульфатом натрия. Хроматография на силикогеле, элюируя 1% (10% смеси TEA/EtOH)/EA для удаления остатков исходного вещества и увеличивая до 3% (10% смеси TEA/EtOH)/EA, затем 5% (10% смеси TEA/EtOH)/EA привело к 4,2 продукта в виде желтой пены.
Пример 2
Получение неполных 3'-(S) замещенных эфиров:
Растворяют 1,2 г (3 ммоль) соединения K в 30 мл ТГФ. Добавляли 720 мг (3,3 ммоль) BOC-ангидрида и нагревают при комнатной температуре (кТ) в течение примерно 5 часов, затем при 80°С в течение примерно 12 часов. Охлаждают на льду и добавляют 30 мл MeOH и 10 мл 4 Н раствора КОН и перемешивают при кТ в течение ночи. Устанавливают рН 3 1М раствором лимонной кислоты и экстрагируют MTBE. Промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Концентрируют до примерно 1,4 г желтовато-коричневого твердого вещества и используют в таком виде для синтеза различных эфиров согласно изобретению. Используют стандартные условия удаления защитной группы Вос для удаления Вос, например, ТФУ/DCM или 1 М HCl/EtOH, или, например, 1М HCl/диоксан-ЕА для высших эфиров.
Пример 3
Получение соединения ED
(S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)пиперазин-2-ил) уксусную кислоту (288 мг, 0,61 ммоль) можно растворять в ДМФ (5 мл). 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (222 мг, 1,16 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (48 мг, 0,39 ммоль) можно добавлять в указанном порядке при комнатной температуре в атмосфере азота. После примерно пятнадцати минут можно добавлять R-(-)-2-метил-2,4-пентандиол (92 мг, 0,78 ммоль) и смесь следует нагреть до примерно 50°С в атмосфере азота. Продукт может быть очищен флэш-хроматографией при использовании 10% смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением (S)-трет-бутил 4-((Е)8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(2-((R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-илокси)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата. (S)-трет-бутил 4-((Е)8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(2-((R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-илокси)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат можно растворять в дихлорметане (1,1 мл) и охладить на ледяной бане. Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) следует добавлять прикапыванием в атмосфере азота и дать возможность медленно достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь следует концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании 10% смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением Соединения ED.
Пример 4
Получение соединения EK
(S,E)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(8-хлор дибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусную кислоту (300 мг, 0,60 ммоль) можно растворять в ДМФ (0,25 М). 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,3 ммоль) можно добавлять в указанном порядке при комнатной температуре в атмосфере азота. После примерно пятнадцати минут можно добавлять R-(-)-2-метил-2,4-пентандиол (0,60 ммоль) и смесь нагревают до примерно 50°С в атмосфере азота. Продукт может быть выделен как обычно и очищен флэш-хроматографией при использовании 10% смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением (S)-трет-бутил 4-((Е)8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(2-((R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-илокси)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белой пены. (S)-трет-бутил 4-((Е)8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(2-((R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-илокси)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат можно растворять в безводном ТГФ и охладить на ледяной ацетоновой бане в атмосфере азота. 2,0 М раствор бутил лития в циклогексане (примерно 1 моль эквивалент) можно добавлять прикапыванием в атмосфере азота. Через примерно 15 минут может быть добавлен по каплям иодметан (примерно 1 моль эквивалент) в атмосфере азота. Примерно через один час 2,0 М раствор бутил лития в циклогексане (примерно 1 моль эквивалент) можно добавлять прикапыванием в атмосфере азота. Через примерно 15 минут может быть добавлен по каплям иодметан (примерно 1 моль эквивалент) в атмосфере азота. Примерно через один час раствор может быть сконцентрирован под вакуумом с получением (S)-трет-бутил 4-((Е)8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(1-((R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-илокси)-2-метил-1-окспропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белой пены. (S)-трет-бутил 4-((Е)8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(1-((R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-илокси)-2-метил-1-окспропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат можно растворять в дихлорметане (1,1 мл) и охладить на ледяной бане. Трифторуксусную кислоту (примерно 0,5 мл) можно добавлять прикапыванием в атмосфере азота и дать возможность медленно достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь можно концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании 10% смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением Соединения EK.
Пример 5
Получение гемдиметилированных 3' сложных эфиров
(S,E)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусную кислоту можно растворять в ДМФ (0,25 М). 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (примерно 0,5 моль эквивалент) можно добавлять в указанном порядке при комнатной температуре в атмосфере азота. После примерно пятнадцати минут следует добавить спирт (для получения соответствующего сложного эфира, например, пропанол для пропилового сложного эфира (примерно 1 эквивалент)) и смесь следует нагреть до примерно 50°С в атмосфере азота. Продукт может быть выделен как обычно и очищен флэш-хроматографией при использовании стандартной смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением ВОС защищенного сложного эфира. ВОС защищенный сложный эфир можно растворять в безводном ТГФ и охладить на бане с сухим льдом и ацетоном в атмосфере азота. 2,0 М раствор бутил лития в циклогексане (примерно 1 моль эквивалент) можно добавлять прикапыванием в атмосфере азота. Через примерно 15 минут может быть добавлен по каплям иодметан (примерно 1 моль эквивалент) в атмосфере азота. Примерно через один час 2,0 М раствор бутил лития в циклогексане (примерно 1 моль эквивалент) можно добавлять прикапыванием в атмосфере азота. Через 15 минут может быть добавлен по каплям иодметан (примерно 1 моль эквивалент) в атмосфере азота. Примерно через один час раствор может быть сконцентрирован под вакуумом с получением гемдиметилового продукта. Защищенный ВОС гемдиметиловый продукт можно растворять в дихлорметане (1,1 мл) и охладить на ледяной бане. Трифторуксусную кислоту (примерно 0,5 мл) можно добавлять прикапыванием в атмосфере азота и дать возможность медленно достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь следует концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании стандартной смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением свободного основного гемдиметилового продукта.
Пример 6
Получение соединения BW, BX рацемата:
Моно(S,E)-трет-бутил 4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат следует растворять в безводном ТГФ и охладить до -78°С в атмосфере азота. Бутиллитий следует добавлять прикапываением в гексане. Через примерно 30 минут следует добавить метилиодид (0,95 экв.) и оставить медленно достигать комнатной температуры. Смесь следует концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании стандартной смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением свободного основного монометилового ВОС защищенного продукта. ВОС защищенный монометиловый продукт следует растворить в дихлорметане и охладить на ледяной бане. Трифторуксусную кислоту следует добавлять прикапыванием в атмосфере азота и оставить медленно достигать комнатной температуры в течение ночи. Смесь следует концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании стандартной смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением свободного основного монометилового продукта. Смотри схему для примера 7 ниже.
Пример 7
Получение соединения СС
Моно(S,E)-трет-бутил 4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазапин-11-ил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат следует растворять в безводном ТГФ и охладить до -78°С в атмосфере азота. Бутиллитий следует добавлять прикапываением в гексане. Через примерно 30 минут следует добавить метилиодид (2,2 экв.) и оставить медленно достигать комнатной температуры. Смесь следует концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании стандартной смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением свободного основного гемдиметилового ВОС защищенного продукта. ВОС защищенный гемдиметиловый продукт следует растворить в дихлорметане и охладить на ледяной бане. Трифторуксусную кислоту следует добавлять прикапыванием в атмосфере азота и оставить медленно достигать комнатной температуры в течение ночи. Смесь следует концентрировать под вакуумом и очистить флэш-хроматографией при использовании стандартной смеси ацетон/дихлорметан в качестве элюента с получением свободного основного гемдиметилового продукта.
Пример 8
Получение рацемата соединения N и соединения P
Получение (E)-8,11-дихлордибензо[b,f][1,4]оксазапина:
Оксихлорид фосфора (40 мл) и диметилаланин (7,6 мл, 60 ммоль) добавляли к раствору амида (4,35 г, 30 ммоль) в толуоле (120 ммоль) в атмосфере азота. Присоединяли конденсатор и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакцию нагревали до 100°С в течение 48 ч. Реакцию затем охлаждали и разбавляли толуолом (100 мл), затем быстро перегоняли при 150°С до примерно половины начального объема. Реакцию вновь разбавляли толуолом (120 мл) и вновь перегоняли для удаления избытка оксихлорида фосфора. Реакцию охлаждали и добавляли толуол (150 мл), затем смесь выливали в этилацетат (200 мл). Реакцию промывали 1 М раствором HCl и сушили над MgSO4, затем немедленно использовали в виде раствора в смеси толуол/этилацетат.
Получение замещенного пиперизина:
1. Получение этил 1,4-дибензилпиперазин-2-карбоксилата:
К горячему (примерно 80°С) раствору N,N'-дибензилэтилендиамин (216 г, 0,9 моль) и триэтиламина (300 мкл, 2,16 моль) в толуоле (650 мл) быстро добавляли прикапыванием этил 2,3-дибромпропионат (240 г, 0,93 ммоль) в толуоле (650 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение примерно трех часов. Поддерживали температуру ниже 95°С. Тяжелый осадок фильтровали и затем растворитель и избыток TEA удаляли. Добавляли т-бутил метилэфир (примерно 300 мл). Реакцию хорошо перемешивали и любой образующийся осадок отфильтровывали. Реакцию концентрировали в светло-желтое масло (примерно 287 г, примерно 94%)
2. Получение 1,4-дибензил-2-(гидроксиметил)пиперазина
К перемешиваемому ледяному (0°С) раствору LAH (2,0 М в ТФУ, 2 мл, 4,0 ммоль) в ТФУ (20 мл) добавляли раствор сложного эфира (1,8 г, 5,3 ммоль) прикапыванием в течение 15 минут. Смесь перемешивали в течение примерно 20 часов при комнатной температуре, затем охлаждали и аккуратно обрабатывали влажным эфиром и водным NaOH (0,5 М, 200 мл), пока больше не продолжалась реакция после добавления. Водный слой экстрагировали эфиром и экстракты сушили над NaSO4. Реакцию концентрировали до прозрачного масла (1,55 г, 99%).
3. Получение 1,4-дибензил-2-(хлорметил)пиперазина
Спирт (1,6 г, 5,3 ммоль) растворяли в хлороформе (50 мл) и охлаждали до 0°С (ледяная баня). Раствор тионилхлорида (3,0 мл, 40,3 ммоль) в хлороформе (примерно 20 мл) добавляли по каплям в течение примерно 5 минут. Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и отслеживали ТСХ (TLC). К реакционному сосуду присоединяли конденсатор и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над NaSO4. Продукт фильтровали и концентрировали до желтого масла.
4. Получение 1,4-дибензил-2-(цианметил)пиперазина
К нагреваемому с обратным холодильником раствору KCN (4,0 г, 61,5 ммоль) в воде (75 мл) и этаноле (80 мл) добавляли прикапыванием раствор из предыдущей стадии галогенида (12,7 г, 40,3 ммоль) в этаноле (20 мл). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 7 часов, затем концентрировали для удаления этанола. Неочищенный остаток поглощали дихлорметаном, промывали водой и сушили над MgSO4. Продукт фильтровали и концентрировали до 12 г оранжевого масла, которое затем очищали на диоксиде кремния при использовании флэш-хроматографии со смесью 4:1 гексан/EtOH.
5. Получение метил 1,4-дибензилпиперазин-2-илацетата
Нитрил из предыдущей стадии (0,3 г, 0,98 ммоль) растворяли в метаноле (примерно 30 мл), к указанному раствору добавляли серную кислоту (5 мл). К реакции присоединяли конденсатор и нагревали с обратным холодильником в течение ночи и отслеживали ТСХ. Добавляли дополнительную серную кислоту (8 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение примерно 20 часов. Реакцию охлаждали и выливали в дихлорметан и воду. Осторожно нейтрализовали рН добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия до рН 9. Полученный продукт экстрагировали в дихлорметан и сушили над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали с получением прозрачного масла (0,3 г, 91%).
6. Получение метилпиперазин-2-илацетата
Эфир дибензилпиперизина (0,87 г, 2,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли в колбу Пара для встряхивания. Добавляли гидроксид палладия (20% мас.) Pd на углероде, 0,54 г). Сосуд откачивали H2 (3×) и встряхивали в атмосфере H2 (50 фунт/кв. дюйм) в течение 15 часов. Продукт фильтровали через дисковый фильтр (Whatman 0,7 мкм) для удаления палладия на углероде и затем концентрировали в желтое масло.
7. Связывание ядер с замещенным пиперизином
Триэтиламин (14 мл, 100 ммоль) добавляли к раствору эфира пиперизина (6,3 г, 40,1 ммоль) в метаноле (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 50°С и добавляли при перемешивании в течение примерно 30 секунд раствор хлоримидата в смеси толуол/этилацетат (650 мл, 0,46 М). К реакции присоединяли конденсатор и нагревали при примерно 90°С (с обратным холодильником) при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли метанол (30 мл) и триэтиламин (15 мл). Реакцию подвергали действию ультразвука в течение примерно 2 минут и нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 7 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над NaSO4. Реакцию фильтровали и концентрировали до примерно 100 мл неочищенного продукта в толуоле, который фильтровали для удаления белого твердого осадка и очищали хроматографией на силикогеле (230-400 меш) при использовании градиентного элюирования смесью 1:1 гексаны/этилацетат и 100:10:1 дихлорметан/MeOH/NH4OH. Основную фракцию изолировали и концентрировали с получением 3,84 г (10 ммоль, 33% выход) светло-желтой пены высокой чистоты (99% согласно ВЭЖХ).
Пример 9
Получение соединения FS
Этиловый эфир (400 мг, 1,0 ммоль) растворяли в амине (1,5 мл, 20 ммоль) в 20 мл флаконе и нагревали при 90°С при перемешивании в течение примерно 48 часов. Реакционную смесь охлаждали и непосредственно очищали ВЭЖХ при использовании смеси ацетонитрил/вода. Собранные фракции замораживали и подвергали лиофильной сушке с выходом Соединения FS в виде белого твердого вещества (95 мг, 22%).
Пример 10
Способы
Культуры нейронов. Рассекали кору головного мозга новорожденных крыс и обрабатывали 0,25% трипсином для диссоциации клеток, вновь суспендировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% плазмы, полученной из лошадиной сыворотки (PDHS), и наносили на покрытые поли-L-лизином 35 мм пластиковые чашки для культивирований тканей (3,0×106 клеток/чашка. 2 мл среды). Культуры поддерживали в атмосфере 5% CO2/95% воздуха.
Острое влияние соединений по изобретению на функцию NMDA рецептора
Электрофизиологическая регистрация: регистрацию фиксации потенциала мембранных ионных потоков проводили при использовании Axopatch 200B и Axoclamp 1D усилителей (Axon Instruments, Foster City, CA). Нейроны использовали для электрофизиологических регистраций в диапазоне от 12 до 24 дня in vitro. Если нейрон демонстрировал или заметное изменение в поддержании потока, или заметное изменение амплитуды или формы емкостных изменений в ходе эксперимента, данные по этому нейрону исключали. Контактные микроэлектроды вытягивали из 1,5 мм боросиликатных стеклянных капилляров при использовании двухстадийного вертикального приспособления для вытягивания пипеток (Narishige, East Meadow, NY). При наполнении регистрируемым раствором контактный микроэлектрод будет иметь сопротивление 3-5 МОм. Для быстрого применения к нейрону растворов, содержащих агонист, использовали SF-77B систему (Warner Instruments Corp., Hamden, CT). В других случаях проводили более медленный обмен внеклеточного раствора при помощи системы бани собственного изготовления.
Активность NMDA рецептора изменяли как стандартное отклонение (SD) мембранного потока. Для исследования сильного влияния лекарственных препаратов измеряли SD мембранного потока в контрольном растворе носителя и в присутствии различных концентраций лекарственных препаратов (1-100 мкМ). В целях скрининга, для большинства веществ использовали концентрации 1 и 10 мкМ. Для соединений свинца и классических препаратов сравнения (например, клозапина) были получены полные кривые концентрация - ответ. Лекарственные препараты применяли в течение, по крайней мере, 10 мин. Контроль носителя отслеживали в течение того же периода времени. Для измерения функциональных изменений в функции NMDA рецептора в ходе хронического воздействия лекарственных препаратов, регистрировали потоки, вызванные насыщенной концентрацией NMDA (1 мМ) в обрабатываемом лекарственном препарате и контрольной культуре. После культивирования нейронов в течение 5-7 дней половину из культивируемых чашек обрабатывали фиксированной концентрацией лекарственного препарата и другую половину только носителем. Регистрацию проводили через 7-14 дней после применения препарата. Амплитуду вызванных NMDA потоков в контрольном носителе и обработанных культурах сравнивали. SD мембранных потоков и NMDA-вызванных потоков регистрировали в содержащем TTX (0,3-1 мкМ) внеклеточном растворе. В случае связанных с NMDA рецептором mEPSC регистраций, Mg2+ исключали из реакционного раствора. Для изолирования NMDA компонента связанных с рецептором глутамата потоков, добавляли антагонист не-NMDA (AMPA/каинат) рецептора NBQX (10-20 мкМ) в внеклеточный раствор, Vh=-60мВ. Индуцированные NMDA потоки регистрировали при -30 мВ в присутствии физиологической концентрации Mg2+ (1 мМ). Стрихнин (1мкМ) и пикротоксин (100 мкМ) добавляли во всех случаях к внеклеточному раствору для блокировки рецепторов глицина и GABA, соответственно. Основной внеклеточный раствор содержал (в мМ): NaCl (140), KCl (4), CaCl2 (2), MgCl2 (1), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (HEPES) (10) и глюкоза (11). рН внеклеточного раствора устанавливали при 7,4 при использовании NaOH. Основной раствор для заполнения контактных электродов содержал (в мМ): глюконат Cs (135), NaCl (5), KCl (10), MgCl2 (1), CaCl2 (1), EGTA (11), HEPES (10), Na2ATP (2), Na2GTP (0,2) мМ. рН внутриклеточного раствора устанавливали при 7,4 при использовании CsOH. Различные концентрации клозапина и ATI-соединений добавляли к внеклеточному раствору согласно описанным протоколам.
Цифровые данные анализировали вне реального времени при использовании Mini-Analysis Program (Synaptosoft, Leonia, NJ) или pCLAMP9 (Axon Instruments, Union City, CA).
Пример 11
Острое влияние ATI-9000 соединений на функционирование GABAA рецептора
Электрофизиологическая регистрация
Для исследования влияния ATI-9000 соединений на индуцированные GABA рецептором mIPSC, бикукуллин (20мМ) в внеклеточном растворе и CS глюконат (135 мМ) во внутриклеточном растворе, которые использовались для экспериментов с NMDA рецептором, заменяли на 1,2,3,4-тетрагидро-6-нитро-диоксобензо[f]хиноксалин-7-сульфонамид (NBQX; 5-10 мкМ) и KCl (135 мМ), соответственно. Все IPSX регистрировали при удержании потенциала -60 мВ. Цифровые данные анализировали вне реального времени при использовании Mini-Analysis Program (Synaptosoft, Leonia, NJ) с определением порога амплитуды mIPSC, установленного при ≥8 пА.
Пример 12
Соединение K, но не соединение Q, связывает D 2S и D 2L допаминовые рецепторы
D2 рецепторы известны как подтип рецепторов, вовлеченных в активность клозапина. Соединение К имеет низкое микромолярное IC50 связывающее сродство по отношению к D2S и D2L рецепторам. Сродство Соединения К к D2S и D2L рецепторам было сравнимым со сродством клозапина к указанным рецепторам.
Соединение К и его метаболит Соединение Q также связывает H1, 5-HT1A и 5-HT2C, но с чрезвычайно низким сродством к М3 и М1 рецепторам. Сродство соединения К к H1 и 5-HT2C рецепторам составляло в 69 и 1,2 раза менее по сравнению с клозапином и в 4 раза выше для 5-HT1A рецепторов.
Способ анализа связывания радиолигандов
В соответствии со стандартными анализами конкурентного связывания радиолигандов способ был основан на вытеснении радиолигандов из тканей (или клеточных линий), несущих исследуемые рецепторы (Cheng, Y. and Prusoff, W.H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108). Измерения основывались на связывании одной концентрации лигандов с радиоактивной меткой в присутствии различных концентраций немеченого лиганда.
Ткани (или фрагменты плазматической мембраны клеток) инкубировали в присутствии радиолиганда в равновесии и в присутствии диапазона концентраций исследуемых соединений (которые не содержали радиоактивной метки), и замещенные радиолиганды отделяли от мембран фильтрацией. Неспецифическое связывание оценивали измерением замещения радиолиганда в присутствии соединения, известного как препятствующее связыванию радиолиганда с рецептором. Наконец, соотношение концентрация-ответ для вытеснения радиолиганда (корректировано для неспецифического связывания) использовали для оценки связывания исследуемого соединения с рецептором.
Протокол условий представлен в таблице 1 (Фиг.9).
Пример 13
Соединение K представляет собой частичный агонист человеческого D 2S рецептора
Оценку in vitro проводили на основе стимуляции аденилил циклазой в клетках, разработанных для устойчивой экспрессии человеческого D2S рецептора. Соединение K оказалось частичным агонистом D2 рецептора и антагонистом D2 рецептора, как и клозапин. Оцененная IC50 для соединения K составляет 13 мкМ.
Способ аденилилциклазы
HitHunterTM cATP XS (DiscoveRx, CA) представляет собой хемолюминисцентный анализ, идеально пригодный для отслеживания Gi-связанных GPCR от помехоустойчивого сигнала до предшествующих отношений как для агонистических, так и антагонистических ответов. Он представляет собой конкурентный имуноанализ на основе in vitro. Свободные цАТФ из лизатов клеток конкурируют за связывание антител по отношению к маркированным ED-цАТФ конъюгатам, небольшим пептидным фрагментам β-галактозидазы (β-gal). В отсутствие свободного цАТФ ED-цАТФ конъюгаты связывают антитела и становятся неспособными для комплементации, приводя к низкому сигналу. В присутствии свободного цАТФ, центры антител заняты, оставляя ED-цАТФ конъюгаты свободными для комплиментации с EA, образуя активный β-gal EFC фермент для гидролиза субстрата с получением хемолюминисцентного сигнала. Положительный сигнал генерируется в прямой зависимости от количества свободного цАТФ, связанного антителами.
Клетки HEK 293, экспрессирующие функциональные человеческие D2S рецепторы (Scottish Biomedical), собирали и повторно суспендировали в PBS буфере (среда, не содержащая сыворотки). Клетки высеивали в 96-луночный планшет при 20000 клеток/лунка. Серию разбавлений форсколина и допамина тестировали (положительный контроль для агонистического анализа). Серийные разбавления патентуемых соединений испытывали в объеме 10 мкл в присутствии 27 мкл форсколина (агонистический анализ) или в присутствии одновременно 28 мкМ форсколина и 30 мкМ допамина (антагонистический анализ). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 30 минут. После индуцирования клеток реагенты анализа добавляли и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре. Люминисценцию регистрировали при использовании TopCount NXT детектора (PerkinElmer).
Пример 14
Соединение K представляет собой потенциальный антагонист 5-HT 2A рецептора
Способность антипсихотических лекарственных препаратов воздействовать на функцию 5-HT2A рецептора широко предполагалась как способствующая их терапевтическим свойствам. Соединение K представляет собой потенциальный антагонист 5-HT2A рецепторов (рА2=8,5), сравнимый с клозарином (рА2=8,4). Сродство соединения Q к 5-HT2A рецепторам было в 8 раз ниже по сравнению с соединением K. Смотри Фиг.1.
Методология инкубатора органов
Аорту крысы (примерно 7 см) изолировали и удаляли из животного (самец крысы Sprague Dawley, Charles River Laboratories, Hollister, CA). Эндотелий механически удаляли. Восемь полос ткани (0,5 см длиной) отрезали и монтировали в 10 мл камере для работы с органами, поддерживаемой при 37°С с раствором Кребса (композиция с мМ: NaCl (118,2), KCl (4,6), CaCl2 (2,5), MgCl2 (1,2), KH2PO4 (1,2), Na2HCO3 (24,8) и декстроза (10,0)), который постоянно аэрировали карбогенным газом (95% О2/5% СО2) до получения рН 7,4. Ткани подвергали натяжению покоя в 2 г (3 раза через 15 минут, уравновешенно в растворе Кребса). Затем через 15 минут ткани промывали. Десять минут спустя ткани подвергали 0,1 мкМ фенилэфрина. Для максимального эффекта добавляли 1 мкМ ацетилхолина для подтверждения отсутствия эндотелия и затем промывали дважды через 2 минуты. Через пятнадцать минут носитель (ДМСО), соединение сравнения (клозапин) и исследуемое соединение (Соединение K или Соединение Q, 10 нМ - 0,3 мкМ или 0,1-1 мкМ) добавляли в камеры и ткани промывали каждые 10 минут в течение 60 минут носителем, клозапином, соединением K или Соединением Q. Затем была построена некумулятивная кривая эффекта концентрации на 5-HT (серотонин, 0,01 мкМ - 0,1 мкМ или до максимального получаемого ответа).
Концентрации регистрировали как изменение натяжения от базового состояния и выражали как процент максимального ответа кривой концентрация агониста (5-HT)-эффект. Кривые концентрация агониста - эффект сопоставлялись при использовании нелинейной интерактивной программы сопоставления (GraphPad Prism) при использовании соотношения Паркера и Вауда (Parker, R.B. and WAud, D.R. (1971). Фармакологическая оценка констант лекарство-рецептор диссоциации. I. Agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1977, 1-12). Эффективность агонистов выражали как EC50 (молярная концентрация агониста, приводящая к 50% максимального ответа). Соотношения концентраций (CRs) определяли из EC50 величин в присутствии и отсутствие антагониста и определяли оценку антагонистического сродства (рКВ и pA2 величины). Все данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего.
Пример 15
Соединение K как потенциальный антагонист вызванного апоморфином нарушения плавания
Антагонизм вызванного апоморфном нарушения плавания у мышей (Warawa, E.J. et al. (2001) Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonist: identifications of seroquel. J. Med. Chem., 44, 372-389) использовали для оценки исследуемых соединений. Мыши, которым вводили апоморфин, не способны плавать и остаются на месте, скребясь о стенки камеры для плавания или совершая безрезультатные попытки плавания. Определенные атипичные антипсихотические соединения «нормализуют» поведение плавания у таких мышей.
Соединение K было более эффективно по сравнению с клозапином как антагонист вызванного апоморфином нарушения плавания у мышей (см. Фиг.2, 3). Соединение Q также изменяло вызванное апоморфином нарушение плавания у мышей (3 и 10 мг/кг; Фиг.4).
Методология плавающего тестирования
Животным (Swiss Webster, самки, примерно 20 г; Charles River) вводили соединения по изобретению (0,1 мкг/кг - 30 мкг/кг внутрибрюшинно) за тридцать минут до того, как им вводили дозу апоморфина HCl 1,25 мг/кг подкожно. Через тридцать семь минут после введения испытываемого соединения и через пятнадцать минут после инъекции апоморфина каждую мышь помещали в круглый резервуар для плавания на 2 минуты и регистрировали число «заплывов». Высота резервуара составляет 15 см и диаметр составляет 28 см. Округлое препятствие 1,05 см в диаметре и высотой 17 см помещали в центр резервуара, образуя округлый канал для плавания шириной 8,75 см. Уровень воды составляет 5,5 см и воду поддерживали при комнатной температуре (примерно 20°С). На дно и стенки сосуда наносили метки на расстоянии 180 градусов. Заплыв регистрировали каждый раз, когда мышь проплывала от одной отметки до другой и среднее число заплывов для всех мышей использовали как результат для указанного введения.
Пример 16
Соединение K и каталепсия
Модель каталепсии у мышей использовали для исследования потенциального побочного действия антипсихотических агентов. Соединение K не вызывало каталепсии в концентрации до 30 мг/кг, внутрибрюшинно, тогда как самые высокие дозы клозапина (30 мг/кг) вызывали каталепсию. Смотри Фиг.5 и 6, соответственно.
Способ каталепсии
Способ каталепсии, использованный здесь, был адаптирован из Tada, M. et al. ((2004) Physichopharmacol., 176, 94-100), а также Wang et al. ((2000). J. Neurosci., 20, 8305-8314).
Животным (Swiss Webster, самки, примерно 20 г; Charles River) вводили соединения по изобретению (1 мкг/кг - 30 мкг/кг, внутрибрюшинно). Через двадцать семь минут после введения следуемого соединения передние лапки мышей помещали на горизонтально расположенный стальной брусок (диаметр 0,2 см), поднятый на 3-5 см выше поверхности стола, и регистрировали до 2 мин время, которое требовалось животному для того, чтобы убрать обе лапки.
Пример 17
Соединение K и Соединение Q восстанавливают вызванные антагонистом MNDA дефициты при ингибировании опережающего импульса
Цель настоящего исследования состояла в оценке действия патентуемых соединений на нарушение ингибирования слухового опережающего импульса (PPI) у крыс. При PPI процедуре рефлекс всего тела, вызываемый интенсивным звуком, уменьшается или ингибируется предварительным воспроизведением более слабого звука (опережающий импульс). PPI представляет собой меру сенсорно-двигательной синхронизации, которая нарушена у шизофреников (Braff, D.L. et al. (1995) Gating and habituation deficits in the schizophrenia disorders. Clin. Neurosci., 3, 131-139). Поскольку постулируется вклад пониженной глутаматной функции в симптоматологию шизофрении (Carlsson, M. and Carlsson A. (1990). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia: Implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends Neurosci., 13, 272-276). MK-801, PCP и также нарушенное апоморфином PPI предлагается в качестве животной модели для специфических нейрохимических дисбалансов. Животным вводили антипсихотические лекарственные препараты, такие как клозапин или исследуемые соединения для антагониии индуцированного нарушения для оценки их потенциального положительного действия в настоящей модели. См. Фиг.7.
Способ PPI
Способ PPI, использованный здесь, был адаптирован от Bast, T. Et al. ((2000)Effects of MK-801 and neuroleptics on prepulse inhibition: re-examination in two strains of rats. Pharmacol. Biochem. Behav., 67, 647-658), а также Bubenikova et al. ((2005) The effect of zotepine, risperidone, clozapine and olanzapine on MK-801 -disrupted sensorimotor gating. Pharmacol. Biochem. Behav., 80, 591-596).
Крысам (Sprague Dawley, 300-450 г, Charles River) вводили инъекцией носитель (ДМСО) или соединения внутрибрюшинно (0,5 мл/кг) за 45 мин до PPI эксперимента. PCP (1,5 мг/кг, 0,5 мл/кг) подкожно вводили за 15 мин до PPI эксперимента. Затем животных помещали в старт-камеру (SR-LAB, San Diego Instruments, USA), которая включала прозрачный цилиндр из плексигласа (8,2 см в диаметре, 10×20 см), который располагался на пьезоэлектрическом датчике вибраций внутри вентилируемой и освещенной камеры. Пьезоэлектрический датчик вибраций определял и измерял движение внутри цилиндра. Акустическая система высокой частоты внутри камеры (24 см над животным) производила одновременно фоновый шум 77 дБ и акустические стимулы. Только фоновый шум (77 дБ) представляли в течение 5 мин (период акклиматизации) и затем продолжали в течение сессии. После периода акклиматизации начинали испытание с 5 начальных стимулов с последующими различными типами испытаний, представленных в случайном порядке: единичный импульс 120 дБ, продолжительность 20 мс; опережающий импульс (83, 86 или 89 дБ) продолжительность 20 мс, 100 мс перед вступлением одного импульса, опережающий импульс (83, 86 или 89дБ) продолжительность 20 мс, без стимулирования. Проводили всего 5 представлений каждого типа испытания в интервале между стимулами в примерно 30 сек. PPI измеряли как разницу между средними величинами единичного импульса и испытаний опережающий импульс-импульс и выражали в процентах от PPI [100-(средний ответ на испытание опережающий импульс-импульс/исходный ответ для испытания одного импульса) ×100].
Пример 18
Соединение K не понижает спонтанную локомоторную активность (открытое поле) у крыс
Одно из обычных побочных действий многих антипсихотических лекарственных препаратов состоит в седативном эффекте. Было показано, что агенты, которые оказывают седативное действие на человека, оказывают такое же действие на животных. Цель настоящих исследований состояла в оценке действия испытываемых соединений на двигательную активность у крыс, которых использовали для определения седативных свойств антипсихотических соединений.
Соединение K (0,03-10 мг/кг) или соединение Q (10 мг/кг) не понижали локомоторной активности у крыс (смотри график ниже), тогда как клозапин демонстрировал тенденцию к седативному эффекту. См. Фиг.8.
Способ открытого поля
Крыс (Sprague Dawley, примерно 300-450 г, Charles River) определяли на способность передвигаться в течение 30 минут после введения носителя или испытываемых соединений. Животных помещали в камеру открытого поля (san diego Instruments, USA), которая состояла из прозрачного цилиндра из плексиглаза (16×16), оснащенного расположенными накрест балками с фотоэлементами. Локомоторную активность количественно оценивали по числу балок с фотоэлементами, пересеченных животным за несколько интервалов 3×10 мин.
Пример 19
Исследования метаболизма при использовании микросомальных препаратов, полученных из печени человека
Соединения инкубировали в объединенных микросомах печени человека (HLM) в присутствии или отсутствие НАДФН-генерирующей системы. НАДФР требуется для активности цитохрома P450 (CYP) и других окислительных ферментов, присутствующих в HLM, но не для эстеразной активности. Дополнительное инкубирование проводили в отсутствие HLM, для определения стабильности соединения. Исчезновение исходного и появление соответствующего кислотного метаболита отслеживали в течение времени инкубации при использовании жидкостной хроматомасс спектрометрии (LC-MS/MS).
Основной раствор (20 мМ) каждого пригодного соединения в ДМСО получали и хранили при -20°С до использования. Рабочий исходный раствор (0,2 мМ) получали для каждого пригодного соединения добавлением аликвоты основного раствора (10 мкл) к ацетонитрилу (990 мкл).
Аликвоту раствора HLM вынимали из -80° морозильной камеры и помещали на лед. Tris буфер (50 мМб рН 7,4), содержащий MgCl2 (гексагидрат, 5 мМ), предварительно инкубировали на водяной бане при 37°С. Набор микроцентрифужных пробирок Eppendorf (1,5 мл) маркировали подходящим способом. В каждую пробирку добавляли Tris буфер с и без НАДФН генерирующей системы. Аликвоту объединенных HLM добавляли ко всем инкубируемым веществам, за исключением тех, которые представляли собой буфер контроль.
Пробирки предварительно инкубировали в течение 5 минут на встряхивающей инкубационной бане (37°С, 900 об./мин) и реакцию инициировали добавлением аликвоты пригодного рабочего раствора (5 мкМ). Добавление аккуратно синхронизировали во времени для регуляции отбора образцов ниже. Небольшие аликвоты (50 мкл) отбирали на 0, 5, 15, 30, 60 и 90 мин и переносили в соответствующую пробирку, содержащую декстрофан (100 мкл раствора 0,5 мкг/мл), растворенный в метаноле или ацетонитриле. Образцы центрифугировали при 14000 g в течение 15 минут при 4°С. Супернатант переносили в чистые этикетированные инъекционные ВЭЖХ флаконы и хранили при -80°С до анализа. Аликвоту супернатанта (25 мкл) добавляли к воде (75 мкл), перемешивали и вводили в LC-MS/MS систему для анализа. Результаты для некоторых соединений по изобретению можно увидеть в таблице примера 20.
Пример 20
Метаболические исследования при использовании эстеразы печени свиньи
Эстеразазависимый метаболизм указанных соединений исследовали при использовании коммерчески доступной эстеразы печени свиньи в присутствии и отсутствие белков человеческой плазмы. Исчезновение исходного метаболита отслеживали в течение времени инкубации при использовании LC-MS/MS системы определения.
Основной раствор и рабочий основной раствор получали для каждого пригодного соединения, как описано для инкубаций микросомальных препаратов печени человека. Рабочие растворы эстеразы печени свиньи в буфере фосфата калия (10 мМ, рН 7,4) и эстеразы печени свиньи в белке человеческой плазмы получали, растворяя эстеразу печени свиньи (2,51 мг) в растворах фосфатного буфера или белка человеческой плазмы, соответственно.
Набор из трех микроцентрифужных пробирок Eppendorf (1,5 мл) маркировали подходящим способом. В каждую пробирку добавляли 1,5 мл фосфатного буфера, эстеразы печени свиньи в буфере или эстеразы печени свиньи в растворе белка человеческой плазмы. Указанные растворы предварительно инкубировали (37°С, 900 об./мин) и реакцию инициировали добавлением в каждую пробирку аликвоты (37,5 мкл) рабочего раствора пригодного соединения. Аликвоту (100 мкл) из каждой пробирки отбирали на 0, 5, 30, 60 и 120 мин и переносили в соответствующую пробирку, содержащую ацетонитрил (200 мкл) для остановки реакции.
Образцы центрифугировали при 14000 g в течение 15 минут при 4°С. Супернатант переносили в чистые этикетированные инъекционные ВЭЖХ флаконы и хранили при -80°С до анализа. Аликвоту супернатанта (25 мкл) вводили в LC-MS/MS систему для анализа. Результаты для некоторых соединений по изобретению можно увидеть в таблице ниже.
на
Пример 21
В следующих таблицах представлены pKi и pKb величины (отрицательный logKi и отрицательный logKb, соответственно) патентуемых соединений для различных рецепторов в шкале от 1 до 5, где pKi и pKb определены для каждого рецептора следующим образом:
Пример 22
Обзор условий анализа hD2S рецептора и h5-HT7 рецептора
Пример 23
Обзор условий анализа hD2L рецептора и hH1 рецептора
10мМ MgCl2·6 H2O,
Пример 24
Обзор условий анализа hM1 рецептора и hM3 рецептора
Пример 25
Обзор условий анализа h5-HT1A рецептора и h5-HT2c рецептора
10мМ MgCl2·6H2O
Изобретение, а также исполнение и способ его получения теперь описан в настолько полных, ясных, конкретных и точных терминах, чтобы дать возможность любому специалисту в данной области, к которому он имеет отношение, осуществить и использовать его. Следует понимать, что выше описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения и что могут быть осуществлены модификации без отхождения от сути и объема изобретения, как изложено в далее формуле изобретения. Для того чтобы специально отметить и выдвинуть притязания на предмет, рассматриваемый изобретением, последующая формула изобретения завершает настоящую спецификацию.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ДИАРИЛ [a,d] ЦИКЛОГЕПТЕНА В КАЧЕСТВЕ МУСКАРИНОВЫХ АГОНИСТОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2004 |
|
RU2394030C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНОВОЙ ДЕАЦЕТИЛАЗЫ | 2007 |
|
RU2459811C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха | 2004 |
|
RU2346944C2 |
| КОМБИНАЦИИ АКТИВАТОРА (АКТИВАТОРОВ) РЕЦЕПТОРА, АКТИВИРУЕМОГО ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМ (РАПП), И ИНГИБИТОРА (ИНГИБИТОРОВ) ВСАСЫВАНИЯ СТЕРИНА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОСУДОВ | 2008 |
|
RU2483724C2 |
| БЕТА-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СВЯЗЫВАНИЯ, ДОСТИЖЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКОГО/АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА | 1999 |
|
RU2233841C2 |
| АЗАИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa | 2004 |
|
RU2330853C2 |
| ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 1999 |
|
RU2263111C2 |
| СТЕРЕОИЗОМЕРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ И РАССТРОЙСТВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2005 |
|
RU2374244C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТАКИХ КАК COPD | 2011 |
|
RU2604719C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2797808C2 |
Настоящее изобретение относится к соединениям 11-(пиперазин-1-ил) дибензо[b,f][1,4]оксазапина общей формулы, указанной ниже, где радикалы представлены в описании, к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям. Также описываются способы получения указанных соединений. Заявленные соединения могут быть использованы для лечения нарушений, таких как шизофрения, не поддающаяся лечению шизофрения, биполярное расстройство, психотическая депрессия, неподдающаяся лечению депрессия, депрессивных состояний, связанных с шизофренией, лечения устойчивого OCD, аутизма, старческого слабоумия, психотической деменции, L-DOPA индуцированного психоза, психогенной полидипсии, психотических симптомов неврологических расстройств, нарушений сна. 11 н. и 28 з.п. ф-лы, 25 пр., 8 ил., 7 табл.
1. Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 и R2 независимо представляют собой -Сl, -F, -Вr, -I или -Н;
R3 представляет собой -(C0-C6алкил)С(О)ORe, -(C0-C6алкил) С(О)NRa 2, -(C0-C6алкил)С(О)NR20, -(C0-C6алкил)Аr, -(C0-C6алкил)-О-(C0-C6алкил)Аr или -(C0-C6алкил)-OR;
R4 представляет собой -Н или -R;
R5 представляет собой -R;
w означает 0;
х означает 0 или 1 и
y означает 0,
где
каждый Re независимо представляет собой -Н, -R, -(C0-C6алкил)Cak, -(C0-C6алкил)-OR или -(C0-C6алкил)-ОН;
каждый Ra независимо представляет собой -Н, -R, -(C1-C6алкил)OR, -(C1-C6алкил)-ОН, -(C0-C6алкил)Нса или -(C0-C6алкил)Het;
каждый Cak представляет собой циклоалкильную группу,
каждый Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный -(C0-C6алкил)С(О)OR;
каждый Het представляет собой пиридил, необязательно замещенный -OR;
каждый Нса представляет собой хинуклидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, каждый необязательно замещен -R;
каждый из R20 представляет собой Нса цикл, где N из -(C0-C6алкил)С(O)NR20 представляет собой гетероатом в Нса цикле, цикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -ОН или (C1-C6галогеналкила);
каждый R независимо представляет собой -(C1-C6алкил), -(С3-C8циклоалкил), -(С3-С12гетероциклоалкил) или -(C1-C8галогеналкил), необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C6алкокси), C(O)O(C1-C6алкил) или -ОН; и
каждый (C1-C8алкил) независимо необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C4алкил), -(C1-C4алкокси), -ОН, или галогена, и необязательно является галогенированным.
2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой -(C0-C6алкил) С(О)ORe, -(С0-С6алкил) С(O)NRa 2 или -(С0-С6алкил) С(О)NR20.
3. Соединение по п.2, где R3 представляет собой -(C0-C6)алкил С(О)ОRe.
4. Соединение или соль по п.3, где каждая алкилгруппа представляет собой алкильную группу.
5. Соединение или соль по п.3, где по крайней мере один из R1 и R2 представляет собой -F, -Cl, -Вr или -I.
6. Соединение или соль по п.3, где оба х и у равны 0.
7. Соединение или соль по п.3, где все х, у и z равны 0.
8. Соединение или соль по п.3, имеющее S-конфигурацию атома углерода присоединения R3-группы.
9. Соединение или соль по п.3, имеющее R-конфигурацию атома углерода присоединения R3-группы.
10. Соединение или соль по п.3, имеющее смешанные конфигурации атома углерода присоединения R3-группы.
11. Соединение или соль по п.3, где все х, у и z равны 0 и R4 представляет собой -Н.
12. Соединение или соль по п.1, где R1 и R2 независимо представляют собой -Cl, -F, -Вr, -I или -Н при условии, что по крайней мере один из R1 и R2 представляет собой -Cl, -F, -Вr или -I;
R3 представляет собой -(С0-С6алкил)С(О)ORe или -(С0-С6алкил)CONRa 2;
где
каждый Re независимо представляет собой -Н или -R,
каждый Ra независимо представляет собой -Н или -R,
каждый Аr независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный
-С(О)OR,
каждый R независимо представляет собой -(C1-C8алкил), -(С3-С8циклоалкил), -(С3-C12гетероциклоалкил), -(C1-C8фторалкил),
или -(C1-C8хлоралкил), где -(C1-C6фторалкил) или -(C1-С6хлоралкил) могут быть замещены от 1 до 6 атомами фтора или хлора соответственно, каждый R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -(C1-C6алкокси) и -C(O)O(C1-C4алкил).
13. Соединение или соль по п.12, где каждая алкилгруппа представляет собой алкильную группу.
14. Соединение или соль по п.12, где R3 представляет собой -(C0-C6алкил)С(O)ORe.
15. Соединение или соль по п.14, где R3 представляет собой -Н, -Me, -Et, -Pr или -Bu.
16. Соединение или соль по п.12, имеющие S-конфигурацию атома углерода присоединения R3-группы.
17. Соединение или соль по п.12, имеющее R-конфигурацию, атома углерода присоединения R3-группы.
18. Соединение или соль по п.12, имеющее смешанные конфигурации атома углерода присоединения R3-группы.
19. Соединение или соль по п.12, где R4 представляет собой -Н.
20. Соединение или соль по п.12, где каждый из w, x и у равен 0.
21. Соединение или соль по п.1, имеющее структуру
где R1 и R2 независимо представляют собой -Сl, -F, -Вr, -I или -Н при условии, что, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет собой -F, -Сl, -Вr или -I;
R4 представляет собой -Н или -R;
R8 представляет собой -Н, -Me, -Et или -Рг;
R9 представляет собой -Н, -Me, -Et или -Рг;
В представляет собой О или -NH и
R12 представляет собой -Н, -Me, -Et или -Рг.
22. Соединение или соль по п.21, где В представляет собой О.
23. Соединение или соль по п.1, где соединение представляет собой
(-Е)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(Е)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-изобутилацетамид;
(E)-этил 2-(4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат
*(S) или (R) в стереоцентре;
(R,E)-метил 4-((4-(2-хлордибензо[b,f}[1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)метокси)бензоат;
(Е)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота;
(E)-этил 4-(2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)этил)бензоат;
(Е)-метил 4-((4-(8-хлордибензо[b,f}[1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)метокси)бензоат;
(Е)-этил 2-(4-(7-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(E)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(Е)-этил 2-(4-(7-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(E)-изопропил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f)[1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(Е)-изопропил 2-(4-(7-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(R,E)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(R,Е)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][I,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота;
(R,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота;
(Е)-метил 2-((4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)метокси)ацетат;
(Е)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(Е)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)уксусная кислота;
(Е)-метил 2-(4-(8-(трифторметил)-дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил) ацетат;
(S,E)-циклопентил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f}[1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)ацетат;
(S)-хинуклидин-3-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][f,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил) ацетат;
(R)-хинуклидин-3-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)ацетат;
(S)-хинуклидин-3-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,Е)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(S,Е)-циклопентил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
втор-бутил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-неопентил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-3-метокси-3-метилбутил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-3-гидрокси-3-метилбутил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(2S,4S)-4-гидроксипентан-2-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
втор-бутил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S)-тетрагидрофуран-3-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)1-изопентилпиперазин-2-ил)-ацетат;
(R)-1-метилпирролидин-3-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо[b,f}[1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-(циклопропилметил)пиперазин-2-ил)-ацетат;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамид;
(S,Е)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)-N-(1,3-дифторпропан-2-ил)ацетамид;
(S,Е)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)-N,N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
(S,Е)-3-фторпропил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-пиперазин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-пропилацетамид;
2-((S)-4-(E)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-((R)-2-гидроксипропил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(2,2-дифторэтил)ацетамид;
2-((S)-4-((E)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метилацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил) пиперазин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)ацетамид;
2-((S)-4-((E)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-1((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этанон;
2-((S)-4-((E)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)ацетамид;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-1-морфолиноэтанон;
2-((S)-4-((E)-8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-1-((S)-2(трифторметил)пирролидин-1-ил)-этанон; или
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-(2-гидроксиэтил)пиперазин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид.
24. Соединение или соль по п.1, где соединение представляет собой
(Е)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(Е) -2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота;
(Е)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,Е)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,Е)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(R,E)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(R,E)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][I,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота;
(R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил 2-((S)-4-((Е)-8-хлордибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-1-метилпиперазин-2-ил)ацетат;
(S,Е)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид; или
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)ацетамид.
25. Соединение или соль по п.21, где соединение представляет собой
(S,Е)-этил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат;
(S,E)-метил 2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)ацетат.
26. Соединение или соль по п.21, где соединение представляет собой
(S,E)-2-(4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-2-ил)уксусную кислоту.
27. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ2a-рецептора, содержащая соединение или соль по п.1 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый регулятор сыпучести, растворитель, адьювант, разбавитель, смазывающий агент, эксципиент или их комбинацию.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ2a-рецептора, содержащая соединение или соль по п.3 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый регулятор сыпучести, растворитель, адьювант, разбавитель, смазывающий агент, эксципиент или их комбинацию.
29. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ2a-рецептора, содержащая соединение или соль по п.12 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый регулятор сыпучести, растворитель, адьювант, разбавитель, смазывающий агент, эксципиент или их комбинацию.
30. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ2a-рецептора, содержащая соединение или соль по п.21 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый регулятор сыпучести, растворитель, адьювант, разбавитель, смазывающий агент, эксципиент или их комбинацию.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ2a-рецептора, содержащая соединение или соль по п.23 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый регулятор сыпучести, растворитель, адьювант, разбавитель, смазывающий агент, эксципиент или их комбинацию.
32. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ2a-рецептора, содержащая соединение или соль по п.24 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый регулятор сыпучести, растворитель, адьювант, разбавитель, смазывающий агент, эксципиент или их комбинацию.
33. Способ лечения шизофрении, не поддающейся лечению шизофрении, биполярного расстройства, психотической депрессии, неподдающейся лечению депрессии, лечения обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), аутизма, старческого слабоумия, психотической деменции, L-DOPA индуцированного психоза, психогенной полидипсии, психотических симптомов, связанных с неврологическим расстройством, нарушений сна, депрессивных состояний, связанных с шизофренией, включающий введение соединения или соли по п.1 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
34. Способ лечения шизофрении, не поддающейся лечению шизофрении, биполярного расстройства, психотической депрессии, неподдающейся лечению депрессии, лечении обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), аутизма, старческого слабоумия, психотической деменции, L-DOPA индуцированного психоза, психогенной полидипсии, психотических симптомов, связанных с неврологическим расстройством, нарушений сна, депрессивных состояний, связанных с шизофренией, включающий введение соединения или соли по п.23 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
35. Способ лечения шизофрении, не поддающейся лечению шизофрении, биполярного расстройства, психотической депрессии, неподдающейся лечению депрессии, лечения обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), аутизма, старческого слабоумия, психотической деменции, L-DOPA индуцированного психоза, психогенной полидипсии, психотических симптомов, связанных с неврологическим расстройством, нарушений сна, депрессивных состояний, связанных с шизофренией, включающий введение соединения или соли по п.24 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
36. Способ по п.33, где соединение или соль по п.1 вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в комбинации с одним или несколькими антипсихотическими агентами, антидепрессантами, седативными агентами или никотином.
37. Способ по п.34, где соединение или соль по п.23 вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в комбинации с одним или несколькими антипсихотическими агентами, антидепрессантами, седативными агентами или никотином.
38. Способ по п.35, где соединение или соль по п.24 вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в комбинации с одним или несколькими антипсихотическими агентами, антидепрессантами, седативными агентами или никотином.
39. Способ получения соединения формулы F
включающий
(1) превращение соединения формулы (А)
или его соли в соединение формулы (В)
или его соль соответственно, где Z1 и Z2 представляют собой азотзащитные группы;
(2) превращение соединения формулы (В)
в хлорангидрид с последующим превращением в диазид формулы (С)
где Z1 и Z2 представляют собой азотзащитные группы;
(3) обработка соединения формулы (С)
серебряным катализатором и спиртом с получением формулы (D)
где Z1 и Z2 представляют собой азотзащитные группы, Rе представляет собой C1-С6алкил;
4) снятие защиты с соединения формулы (D)
или его соли с получением соединения формулы (Е)
или его соли соответственно, где Re представляет собой C1-C6алкил;
5) алкилирование соединения формулы (Е)
или его соли с соединением формулы (G)
или его соли, где R1 и R2 независимо представляют собой Н, I, Br, Cl или I, в соединение формулы (F)
или его соль соответственно, где Re представляет собой C1-С6алкил, R1 и R2 независимо представляют собой Н, I, Br, Cl или I и где в каждом случае связь между пиперазином и карбонильным фрагментом представляет собой рацемическую, R или S.
| WO 9618629 A1, 20.06.1996 | |||
| JP 0009040662 A, 10.02.1997 | |||
| RU 2056420 C1, 20.03.1996. |
