СЫВОРОТКА "РЕГЕНЕРИН" ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И РЕГЕНЕРИРУЮЩИМ ЭФФЕКТОМ Российский патент 2012 года по МПК A61K8/98 A61K8/02 A61K8/19 A61K8/97 A61Q19/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к лечебной косметологии. Сыворотка предназначена для наружного применения, оказывает ярко выраженный противовоспалительный и регенерирующий эффект на коже при помощи биологически активных веществ (БАВ), включенных в трансдермальные переносчики - ниосомы.

Трансдермальные средства содержат компоненты, усиливающие проницаемость кожи, так называемые энхансеры (от англ. enhance - увеличивать, повышать) и «систему доставки», представляющую собой нановезикулы-ниосомы.

Энхансеры входят в основу сыворотки для наружного применения (далее - сыворотки) и решают сложную задачу: они должны обеспечить проникновение в кожу биологически активных веществ (БАВ) и одновременно не вызвать аллергической реакции кожи.

В качестве энхансеров обычно используются растительные масла, жирные кислоты, органические растворители (этанол, пропиленгликоль), поверхностно-активные вещества (катионные, анионные и неионогенные ПАВ) (карбоксикислоты и их соли, пленкообразующие соединения (гиалуроновая кислота) и гигроскопические вещества (глицерин).

Некоторые ПАВ способны образовывать бимолекулярные слои в системах масло/вода за счет своих амфифильных свойств (содержания водо- и жирораствормых частей в одной молекуле). Такими свойствами обладают фосфолипиды и некоторые кремнийорганические соединения - диметикон кополиолы (эфиры спиртов и полидиметилсилоксана). Одним из таких соединений является ПЕГ-12 Диметикон, способный образовывать везикулы, которые являются эффективной системой доставки широкого спектра БАВ.

Известно бактерицидное и противовоспалительное средство в виде мази (Патент РФ №2240780, опубл. 27.11.2004 г.), содержащее: йод 1,0-2,0; анестезин 0,8-0,9%; пчелиный воск 8,0-9,0; ланолин 17,0-20,0; димексид 9,0-10,0; пихтовое масло 2,5-3,0 и вазелин - остальное. Оно обладает высоким противовоспалительным, бактерицидным и регенерирующим эффектом при лечении широкого круга заболеваний. Изобретение обеспечивает быстрое заживляющее действие.

Однако вышеуказанное средство содержит ланолин - общеизвестный потенциальный аллерген, который также увеличивает липкость рецептуры и ухудшает снабжение кожи кислородом.

Также, известна мазь с фитокомплексом, обладающая противовоспалительным и ранозаживляющим эффектом (Патент РФ №2317098, опубл. 20.02.2008 г.), содержащая облепиховое масло, масло туи, настойку календулы, сок каланхоэ, масляные экстракты лука и чеснока, аэросил, эмульгатор Т₂, взятые в определенном соотношении. Мазь с фитокомплексом проявляет выраженное ранозаживляющее, противоожоговое и противовоспалительное действие в сочетании со способностью снижать накопление экссудата в очаге воспаления и задерживать образование грануляционно-фиброзной ткани, формирующейся на второй фазе воспаления, что определяет возможность применения разработанной лекарственной формы в области малой хирургии и травматологии.

Однако мазь не обладает достаточной трансдермальной активностью из-за отсутствия трансдермальных переносчиков БАВ и не содержит вспомогательных компонентов для улучшения реологических характеристик (усиления текучести, устранения липкости).

Наиболее близким к заявляемому изобретению является противовоспалительное средство наружного применения и способ его получения (Патент РФ №2236844, опубл. 27.09.2004 г.), содержащее 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере pH 7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из смеси лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом, равном 1:20, а в основу входят аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, триэтаноламин, глицерин, метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты, масло лавра и вода, при определенном соотношении компонентов, мас.%. Изобретение обеспечивает пролонгированность действия средства.

Однако существенным недостатком противовоспалительного средства является наличие парабенов - консервантов, которые способствуют возникновению раковых заболеваний кожи и не эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий. В мировой практике наблюдается тенденция замены парабенов на более безопасные консерванты.

Положительным является наличие трансдермальных переносчиков БАВ-липосом, которые придают достаточную трансдермальную активность. Однако фосфолипиды, образующие мембрану липосом, нестабильны во времени из-за окислительных процессов, непрерывно протекающих в любом средстве в форме мази. Также изготовление суспензии липосом является технологически сложным и долговременным процессом.

Цель изобретения - противовоспалительное и регенерирующее действие сыворотки на кожу биологически активными веществами, включенными в трансдермальные переносчики - ниосомы.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ), которые представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы и заключенного внутри капсулы биологически-активного вещества.

Поставленная цель достигается за счет того, что БАВ, включенные в везикулы - ниосомы, способны проникнуть в самые глубокие слои кожи, воздействуя на кератиноциты.

По отношению к прототипу по составу заявляемая сыворотка имеет следующие отличительные признаки.

Использование ниосом в качестве трансдермальных носителей биологически активных веществ внутрь клеток кожи имеет ряд преимуществ: биологическая совместимость с организмом человека, отсутствие аллергического, токсического, пирогенного действия транспортируемых компонентов, пролонгированность действия вводимых в клетки кожи веществ, уменьшение количества вводимых в клетки кожи препаратов при сохранении эффекта их воздействия, возможность включения нескольких БАВ в мембрану и внутреннее содержимое ниосом.

Для проникновения в глубокие слои кожи приходится пользоваться обходными путями, каковыми являются межклеточные промежутки и выводные протоки кожных желез. Для переноса активных веществ в эпидермис используются трансдермальные переносчики - ниосомы, представляющие комплексы амфифильных молекул ПЭГ-12 Диметикона (INCI: PEG-12 Dimethicone), окружающих активные компоненты. Прокладывая себе дорогу через эпидермальный барьер, переносчики тянут за собой БАВ. Все БАВ сыворотки включены в ниосомы.

Полиэтиленгликоль, входящий в состав молекулы ПЭГ-12 Диметикона, также вносит свою лепту в уменьшение сопротивляемости рогового слоя кожи за счет своей гигроскопичности. Происходит гидратация, т.е. набухание рогового слоя за счет повышения влагосодержания. Полиэтиленгликоль встраивается в домены жидкокристаллической структуры межклеточных липидных пластов. В результате они разбухают, при этом вместе с полиэтиленгликолем в них проникает некоторое количество воды, что еще больше увеличивает проницаемость. При нанесении на кожу, так же как и при длительной окклюзии, происходит образование водных микроканалов в межклеточных липидных пластах. Это, в свою очередь, облегчает проникновение дополнительных количеств полиэтиленгликоля. Данное утверждение подтверждается фактами усиления проникновения различных БАВ при использовании полиэтиленгликоля в трансдермальных системах.

Установлено, что СН₃ - (метальные) группы образуют «облако» вокруг атомов S1 (диметиконовой части молекулы) и создают реакционные участки для взаимодействия с гидрофобными БАВ.

Длина связи Si-О в кремнийорганических соединениях составляет 1.6 ангстрем, в отличие от фосфолипидов, у которых связь С-С составляет 1,4 ангстрем. Также угол связи Si-O-Si составляет 130 градусов, в отличие от 109 градусов связи С-С-С.

Таким образом, длина связи Si-О длиннее связи С-С и угол связи больше, поэтому молекула ПЭГ-12 Диметикона эластичнее фосфолипидов, используемых при формировании липосом, и способна образовывать везикулы без значительных энергетических усилий.

Наличие полидиметилсилоксановой основы позволяет получать везикулы, способные противостоять широкому спектру растворителей, таких как этиловый спирт, изопропилпальмитат и т.д. Таким образом, в отличие от других везикул, нановезикулы-ниосомы могут использоваться в спиртосодержащих рецептурах.

Реакционные свойства диметикона и полиэтиленгликоля позволяют использовать нановезикулы-ниосомы для внутритканевой (трансдермальной) доставки широкого спектра БАВ с гидрофильными и гидрофобными свойствами.

В качестве БАВ в геле используются экстракт плаценты свиньи, гиалуроновая кислота. Также используется пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1.

Исследования экстракта плаценты свиньи привели к выводу о наличии ценных биологически-активных компонентов факторов роста, цитокинов, цитаминов и других веществ, способствующих регенерации и пролиферации клеток кожи. Использование экстракта как основного биологически-активного вещества в сыворотке позволит усилить его действие: ускорить обновление клеток кожи за счет деления клеток коллагена, эластина и кератиноцитов. Действие экстракта стволовых клеток основано не на внешнем воздействии на клетки кожи, а на воздействии на сигнальные механизмы межклеточного взаимодействия. Можно сказать, что процесс идет «изнутри».

Для обеспечения максимального косметического эффекта в сыворотку введен пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1, который содержит каротиноиды (терпены, терпеноиды), пектины, дубильные вещества (танины), кахетины, флавоноиды, углеводы, витамины С, А, минеральные вещества в виде металлокомплексов с органическими веществами.

В настоящее время уделяется особое внимание тактильным ощущениям при нанесении косметического средства на поверхность кожи, поэтому для придания ощущения шелковистости кожи и улучшения растекаемости сыворотки по поверхности кожи и сохранения эффекта увлажнения вводится - циклометикон DC 345 (INCI: Cyclomethicone). Циклометикон представляет собой смесь циклических полидиметилсилоксанов, обладающих низкой теплотой испарения с поверхности кожи, что гарантирует отсутствие «охлаждающего» эффекта при использовании геля при низких температурах.

Сыворотка содержит гиалуроновую кислоту, которая известна своими гигроскопичными свойствами: одна молекула гиалуроновой кислоты способна связать около ста молекул воды. Гиалуроновая кислота является компонентом натурального увлажняющего фактора (natural moisturizing factor, NMF).

Защита сыворотки производится путем внесения водорастворимого консерванта Kathon CG (INCI: 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one and 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, Rohm and Haas^®). Использование водорастворимого консерванта позволяет лучше защитить сыворотки, чем использование жирорастворимого консерванта (например, парабенов) вследствие большого содержания водной фазы и способности микроорганизмов размножаться именно в водной фазе и на поверхности раздела фаз.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Сыворотка «Регенерин» содержит в качестве биологически активной добавки 10,0 мас.% суспензии ниосом размером до 100 Нм с включенным в них экстрактом плаценты свиньи, гиалуроновой кислотой, пропиленгликолевым экстрактом каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1, а в основу входят циклометикон DC 345 - 20,0 мас.%, консервант Kathon CG - 0,04 мас.% и очищенная вода до 100 мас.%. Фазы приготовления и рецептура сыворотки представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания компонентов в смесителе. Фаза Б, содержащая суспензию ниосом размером до 100 Нм, изготавливается отдельно и вносится в фазу А при интенсивном перемешивании.

Приготовленную сыворотку наносили на предварительно очищенную кожу лица 1 раз в день перед сном. После 10 дней использования сыворотки оценивали степень кератинизации и увлажненность. Максимальное увеличение степени кератинизации составляло 14% и увлажненность 7% при содержании ниосом 10,0 мас.%.

Пример 2. Выполняется аналогично примеру 1, только суспензия ниосом вносится в количестве 20 мас.%, в состав которых включен экстракт плаценты свиньи, пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1, гиалуроновая кислота. Максимальное увеличение степени кератинизации составляло 38% и степень увлажненности 35% от исходных значений.

Пример 3. Выполняется аналогично примеру 1, только суспензия ниосом вносится в количестве 30 мас.%, в состав которых включен экстрактом плаценты свиньи, пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой и календулы в соотношении 1:1, и гиалуроновая кислота. Максимальное увеличение степени кератинизации составляло 39% и увлажненность 37% от исходных значений.

Таким образом, оптимальной является система доставки - суспензия ниосом в количестве 20,0 мас.% с содержанием экстракта плаценты свиньи, гиалуроновой кислоты и пропиленгликолевого экстракта каллизии душистой и календулы в соотношении 1:1 (пример 2). Дальнейшее повышение процентного содержания ниосом не приводило к существенному увеличению степени кератинизации и увлажнения кожи.

Сыворотка «Регенерин» прошла предклинические испытания в краевом кожно-венерологическом диспансере и на кафедре дерматовенерологии и косметологии Ставропольской государственной медицинской академии.

В результате проведенных исследований подобрано оптимальное процентное соотношение ниосом в сыворотке, позволяющее получить максимальное увеличение степени кератинизации и увлажненности кожи (таблица 2).

Заявляемое содержание всех составляющих в рецептуре сыворотки оптимально обеспечивает достижение желаемого эффекта, который главным образом достигается за счет содержания трансдермальных переносчиков - ниосом и усилителей проникновения БАВ.

Таким образом, заявляемая сыворотка «Регенерин» оказывает противовоспалительное и регенерирующее действие на кожу.

Таблица 1 Фазы приготовления и рецептура Сыворотки «Регенерин» с противовоспалительным и регенерирующим эффектом № п/п Наименование ингредиента Содержание в % (по массе) Фаза А 1 Очищенная вода до 100,0 2 Консервант (Kathon CG) 0,04-0,06 3 Циклометикон (DC 345) 20,0-25,0 Фаза Б 4 Суспензия ниосом, содержащая пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1, экстракт плаценты свиньи, гиалуроновую кислоту 10,0-40,0

Таблица 2 Зависимость степени кератинизации и увлажнения кожи от содержания суспензии ниосом при применении сыворотки «Регенерин» с противовоспалительным и регенерирующим эффектом в течение 10 дней Примеры 1 2 3 Суспензия ниосом, содержащая пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1, экстракт плаценты свиньи, гиалуроновую кислоту (% внесения в гель) 10 20 30 Увлажненность (% увеличения от исходного значения) 7 35 37 Степень кератинизации (% увеличения от исходного значения) 14 38 39

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лечебной косметологии. Сыворотка для наружного применения с противовоспалительным и регенерирующим эффектом, содержащая в качестве биологически активной добавки суспензию ниосом размером до 100 Нм с включенным в них экстрактом плаценты свиньи, гиалуроновой кислотой, пропиленгликолевым экстрактом каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula offlcinalis) в соотношении 1:1, а в основу входят циклометикон DC 345, консервант Kathon CG и очищенная вода, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство способно проникать в глубокие слои кожи, воздействуя на кератиноциты. 2 табл., 2 пр.

1. Сыворотка для наружного применения с противовоспалительным и регенерирующим эффектом, содержащая биологически активные вещества, консервант, воду, отличающаяся тем, что содержит в качестве биологически активной добавки суспензию ниосом размером до 100 Нм с включенным в них экстрактом плаценты свиньи, гиалуроновой кислотой, пропиленгликолевым экстрактом каллизии душистой (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis) в соотношении 1:1, а в основу входят Циклометикон DC 345, консервант Kathon CG и очищенная вода при следующем содержании компонентов, мас.%:
Суспензия ниосом, содержащая   пропиленгликолевый экстракт каллизии душистой   (Callisia fragrans) и календулы (Calendula officinalis)   в соотношении 1:1, экстракт плаценты свиньи,   гиалуроновую кислоту 10,0-40,0 Циклометикон DC 345 20,0-25,0 Консервант Kathon CG 0,04-0,06 Вода очищенная до 100,0