ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ПРОИЗВОДНОЕ КАРБОСТИРИЛА И ДОНЕПЕЗИЛ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/445 A61K31/4709 A61P25/28 

Область техники

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения болезни Альцгеймера, более конкретно к лекарственному средству для лечения болезни Альцгеймера, включающему в качестве активных ингредиентов производное карбостирила общей формулы:

где А является низшей алкиленовой группой, R является циклоалкильной группой, связь между 3- и 4-положением скелета карбостирила является одинарной или двойной связью, или его соль и донепезил или его соль.

Предшествующий уровень техники

Производные карбостирила формулы (1) или их соли и способы их получения раскрыты в JP-63-20235-B и JP-55-35019-A. И известно, что производные карбостирила (1) оказывают ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, ингибирующее действие на фосфодиэстеразу (PDE), противоязвенное, гипотензивное действие и противовоспалительное действие и являются пригодными в качестве антитромботического средства, лекарственного препарата для улучшения мозгового кровообращения, противовоспалительного средства, противоязвенного лекарственного препарата, противогипертензивного лекарственного препарата, противоастматического лекарственного препарата, ингибитора фосфодиэстеразы и т.д. К тому же известно, что эти соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения аллергической болезни (JP-5-320050-A). Также известно, что производные карбостирила (1) являются лекарственными средствами для лечения болезни Альцгеймера (JP-2006-518732-A).

В Японии число пациентов, страдающих деменцией, оценивается в 1890000 человек, и распространенность этой болезни оценивалась в 2005 году в 7,6%, и, таким образом, число и скорость увеличивались со старением общества. Понятно, что число пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера (БА), составляет более половины от общего числа больных деменцией.

Полагают, что большая часть БА является спорадическим случаем, но полагают, что семейная БА составляет примерно 10% и может развиться в аутосомно-доминантное наследование из-за миссенс-мутации гена, такого как ген белка предшественника амилоида, пресенилин-1 и пресенилин-2. От болезни Альцгеймера страдают главным образом женщины. Наиболее важным фактором риска является старение. Распространенность БА увеличивается с возрастом, и, таким образом, большая часть БА является БА с поздним началом, которая развивается в/после 65 лет. Пациенты с БА могут демонстрировать различные патологические состояния, зависящие от расстройства нейромедиатора, такого как ацетилхолин, образования амилоидных бляшек при внутримозговом накоплении белка β-амилоида, межневронных накоплений аномальных нитей, включающих фосфорилированный тау-белок и другие вещества, тяжелой атропии мозга из-за коллапса нейрональных клеток и т.д. Основные симптомы БА включают нарушение памяти, афазию, когнитивное расстройство, расстройство исполнительной деятельности и связанные симптомы; многие из них являются эйфорическими. Однако некоторые симптомы БА проявляют неблагоприятные состояния, такие как недостаток мотивации, депрессия, плохое настроение, раздражение с начала заболевания.

Для основных симптомов БА в клинической практике широко используется донепезила гидрохлорид (торговое название: Aricept) (JP-2578478-B). Для сопряженных симптомов, таких как бессонница, раздражение и паранойя, донепезила гидрохлорид также является пригодным в качестве паллиативного лечения (Japanese Journal of Psychiatric Treatment, Vol. 21, Supplement, Page. 302-305, October 15, 2006, Tsuneyoshi Ohta, Heii Arai). Однако эффект паллиативной терапии донепезила гидрохлоридом склонен снижаться в отдаленной перспективе. Таким образом, проблема с донепезила гидрохлоридом заключается в том, что сложно продолжительно и в достаточной степени подавлять развитие патологических состояний, поскольку лекарственное средство необходимо принимать в течение длительного времени.

Раскрытие изобретения

Как было упомянуто выше, донепезила гидрохлорид (торговое название: Aricept®) широко используется в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, однако все еще желательно разработать более эффективное лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, которое подавляет снижение терапевтического эффекта донепезила гидрохлорида при длительном введении.

Настоящие изобретатели интенсивно изучили новое лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера и обнаружили, что комбинация или лекарственная комбинация производного карбостирила вышеуказанной формулы (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирил (цилостазол) или его соли, и донепезила или его соли оказывают превосходное синергетическое действие при лечении болезни Альцгеймера, и затем осуществили настоящее изобретение. Главным образом, настоящие изобретатели обнаружили, что комбинация настоящего изобретения может оказывать превосходное действие, улучшающее действие донепезила гидрохлорида, которое не снижается при длительном введении донепезила гидрохлорида. К тому же комбинация или лекарственная комбинация настоящего изобретения проявляет быстродействие и низкую токсичность, и потому она может вводиться в течение длительного времени. Настоящее изобретение является также пригодным лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера с точки зрения безопасности.

Настоящее изобретение предлагает лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов производное карбостирила общей формулы:

где А является низшей алкиленовой группой, R является циклоалкильной группой, связь между 3- и 4-положениями карбостирилового скелета является одинарной связью или двойной связью, или его соль и донепезил или его соль.

Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирил (цилостазол) или его соль и донепезил или его соль.

Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов производное карбостирила (1) и донепезила гидрохлорид.

Настоящее изобретение также предлагает композицию для лечения болезни Альцгеймера, включающее упомянутые выше активные ингредиенты.

Настоящее изобретение также предлагает применение производного карбостирила (1) или его соли и донепезила или его соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества производного карбостирила (1) или его соли и донепезила или его соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В соответствии с настоящим изобретением, комбинация производного карбостирила (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирила или его соли, и донепезила гидрохлорида оказывает эффективное терапевтическое и профилактическое действие от болезни Альцгеймера.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает терапевтический эффект от болезни Альцгеймера при использовании донепезила гидрохлорида в комбинации с цилостазолом.

Наилучший способ осуществления изобретения

Производное карбостирила, которое включено в комбинацию лекарственных препаратов или применяется в комбинации с донепезилом или его солью, является производным тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:

где А является низшей алкиленовой группой, R является циклоалкильной группой, связь между 3- и 4-положениями карбостирилового скелета является одинарной связью или двойной связью, или его солью.

В приведенной выше формуле (1) циклоалкильная группа включает С₃-С₈ циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительной циклоалкильной группой является циклогексил. Низшая алкиленовая группа включает С₁-С₆ алкиленовые группы, такие как метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, бутилен и пентилен, из которых предпочтительной группой является тетраметилен.

Предпочтительным производным карбостирила является 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирил, который был выпущен в продажу в качестве антитромбоцитарного агента под торговым названием цилостазол.

Производное карбостирила (1) может быть легко превращено в его соль, при обработке его фармацевтически приемлемой кислотой. Кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота, органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота.

Эти производные карбостирила (1) и его соли и способы их получения раскрыты в JP-55-35019-F (аналогичен патенту США 4277479).

Другим активным ингредиентом является донепезил, химическим названием которого является 1-бензил-4-[(5,6-диметоксииндан-1-он)-2-ил]метилпиперазин. Его гидрохлорид был выпущен в продажу в качестве лекарственного препарата для лечения болезни Альйгеймера (донепезила гидрохлорид, торговое название: Aricept®). Данное соединение раскрыто в JP-2578475-В. 1-Бензил-4-[(5,6-диметоксииндан-1-он)-2-ил]метилпиперазин настоящего изобретения может быть легко превращен в его соль обработкой фармацевтически приемлемой кислотой.

Кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Из них предпочтительным является их гидрохлорид, донепезила гидрохлорид.

Эти активные ингредиенты, производное карбостирила (1) или его соль и донепезил или его соль, могут вводиться совместно или по отдельности, в одно и то же время или в разное время. Обычно эти ингредиенты могут быть использованы в обычных фармацевтических композициях. Затем эти ингредиенты могут быть получены в одной дозированной форме или в отдельных дозированных формах.

Лекарственное средство, включающее производное карбостирила (1) настоящего изобретения или его соль и донепезил или его соль, применимо при общих заболеваниях деменции, включая болезнь Альцгеймера. Таким образом, применение настоящего лекарственного средства включает нарушения когнитивных функций, такие как деменция по типу Альцгеймера, старческое слабоумие и раннее слабоумие, так же как и болезнь Хантингтона, болезнь Пика, позднее начало нарушения движений и т.д.

Дозы этих активных ингредиентов не ограничены конкретным диапазоном. Производные карбостирила (1) или их соли могут быть использованы в количестве от 50 до 200 мг/день для взрослого (масса тела 50 кг) и вводятся один раз в день или от двух до нескольких раз в день. Донепезил может быть использован в количестве от примерно 0,1 до 300 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до 10 мг/день для взрослого (масса тела 50 кг), и обычно вводится от одного до четырех раз в день. Если эти ингредиенты получают в одной дозированной форме, то они вводятся в соотношении от 0,025 до 1,0 мас. части донепезила на 1 мас. часть производного карбостирила (1) или его соли. И комбинация лекарственных препаратов может включать, но не ограничивается этим, сумму ингредиентов 0,1-70% (мас./мас.) на препарат.

Например, каждая дозированная форма, используемая для комбинации лекарственных средств или комбинации в настоящем изобретении, включает дозированные формы, приведенные в качестве примера в JP-10-175864-A, и обычно твердую дозированную форму для орального введения, такую как таблетки и капсулы, жидкую дозированную форму для орального введения, такую как сиропы и эликсиры, парентеральную дозированную форму, такую как инъекции, и средство для ингаляции.

Такие препараты изобретения, как таблетки, капсулы, жидкости для орального введения, могут быть получены обычными способами. Таблетки могут быть получены смешением активного(-ых) ингредиента(-ов) с обычными фармацевтическими носителями, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и подобные. Капсулы могут быть приготовлены смешением активного(-ых) ингредиента(-ов) с инертными фармацевтическими наполнителями или разбавителями и наполнением смесью твердых желатиновых капсул или мягких капсул. Жидкие препараты для орального введения, такие как сиропы или эликсиры, получают смешением активного(-ых) ингредиента(-ов) с подслащивающими агентами (например, сахарозой), консервантами (например, метилпарабен, пропилпарабен), красителями, ароматизаторами и подобными. Препараты для парентерального введения также могут быть получены обычными способами, например растворением активного(-ых) ингредиента(-ов) настоящего изобретения в стерилизованном водном носителе, предпочтительно в воде или физиологическом растворе. Предпочтительный жидкий препарат, пригодный для парентерального введения, получают растворением ежедневной дозы активных ингредиентов, как упомянуто выше, в воде и органическом растворителе и дополнительно в полиэтиленгликоле, имеющем молекулярную массу от 300 до 5000, в который предпочтительно введен лубрикант, такой как натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Предпочтительно, чтобы вышеуказанные жидкие препараты могли дополнительно содержать дезинфицирующее средство (например, бензиловый спирт, фенол, тимеросал), фунгицид и дополнительно необязательно изотонический агент (например, сахароза, хлорид натрия), местный анестетик, стабилизатор, буфер и подобное. Для поддержания стабильности препарат для парентерального введения может быть помещен в капсулы с последующим удалением водной среды обычными лиофилизационными методами. При использовании препарат может быть восстановлен в жидкий препарат растворением в водной среде. Средства для ингаляции могут быть получены обычными способами. То есть средства для ингаляции могут быть получены переведением активного соединения в порошкообразное или жидкое состояние, смешением его с пропеллентами и/или носителями для средств для ингаляции и загрузкой смесью соответствующего парового ингалятора. Обычно механический порошковый паровой ингалятор может быть использован, если активное соединение является порошком, и такой паровой ингалятор, как аэрозольный ингалятор, может быть использован, если соединение является жидким. К тому же средство для ингаляции может необязательно содержать поверхностно-активное вещество, масло, ароматизатор, циклодекстрин или их производное, которое используется, когда необходимо.

Примеры упомянутых выше добавок, способов или других объектов включают, но не ограничены ими, то, что раскрывает JP-10-175864-A.

Пример

Двум женщинам, страдающим болезнью Альцгеймера (возраст одной 63 года и другой 52 года), вводили донепезила гидрохлорид (Aricept®) в дозе 5 мг/в день в течение 12 месяцев и 9 месяцев, соответственно. Во время введения проводили краткую оценку психического статуса (MMSE) женщин (Journal of psychiatric research. 1975 Nov; 12 (3): 189-98), и результаты показаны в таблице и на фиг.1. В начале эксперимента (0 месяц) введение цилостазола в дозе 100 мг/день начали в комбинации с донепезила гидрохлоридом. В это время результат MMSE, который до этого момента снижался, быстро улучшился. В соответствии с вышеуказанным результатом было обнаружено, что введение цилостазола в комбинации с донепезила гидрохлоридом может восстановить эффект донепезила гидрохлорида, который имеет тенденцию снижаться из-за длительного введения донепезила гидрохлорида. И также было обнаружено, что комбинация донепезила гидрохлорида и цилостазола может обеспечить мощный терапевтический эффект в случае деменции, такой как болезнь Альцгеймера.

№ пациента Возраст Пол Результат MMSE -12 мес -9 мес -6 мес -3 мес 0 мес 1 мес 3 мес 1 63 Ж - 17 17 16 13 15 17 2 52 Ж 16 13 12 10 6 11 - Мес означает "месяц(ы)".
Введение цилостазола в комбинации было начато с 0 месяца.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль и донепезил или его соль. Изобретение обеспечивает эффективное лечение болезни Альцгеймера за счет синергетического действия компонентов лекарственного средства. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл., 1 ил.

1. Лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль и донепезил или его соль.

2. Лекарственное средство по п.1, где соль донепезила является донепезила гидрохлоридом.

3. Применение 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и донепезила или его соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

4. Применение по п.3, где соль донепезила является донепезила гидрохлоридом.

5. Способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и донепезила или его соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

6. Способ по п.5, где соль донепезила является донепезила гидрохлоридом.