СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ НОРМОТИМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2012 года по МПК A61K33/06 A61K33/14 A61P25/24 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС, и касается лекарственных средств, обладающих нормотимическим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.

В психиатрической практике аффективные, в том числе циркулярные расстройства имеют значительный удельный вес, что определяет их важное медико-социальное значение [1]. Применяемые для их коррекции нормотимики, преимущественно соли лития, имеют сравнительно малую широту терапевтической активности и обладают рядом побочных эффектов: желудочно-кишечные расстройства (сухость во рту, извращение вкуса, потеря или наоборот повышение аппетита, тошнота, боли в эпигастральной области), нарушения водного обмена (жажда, полиурия), неврологические (тремор, атаксия, дизартрия, миоклонус), психические (седативный, феномен «автоматичности существования», снижение памяти и работоспособности), сердечно-сосудистые (брадикардия, нарушение возбудимости миокарда, экстрасистолия), аллергические реакции, влияние на систему крови (нейтрофильный лейкоцитоз), ограничивающих их применение [2, 3]. Средства на основе неорганического (минерального) сырья могут сыграть существенную роль в решении этой проблемы.

Наиболее близким к предлагаемому решению является лития карбонат, обладающий нормотимическим действием (препарат сравнения) [2].

Задачей данного изобретения является расширение арсенала средств защиты ЦНС, обладающих нормотимическим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.

Поставленную задачу решают применением в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, состава при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 0,65-1,95; магния сульфат 0,007-0,021; цинка сульфат 0,0028-0,0084, рубидия хлорид 0,00065-0,00195 и вода - остальное.

Новым является то, что впервые в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, используют состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид.

В медицине калия хлорид используют как антиаритмическое средство, источник ионов калия при гипокалиемии, входит в состав плазмозамещающих жидкостей, магния сульфат - седативное, противосудорожное, спазмолитическое и слабительное (в больших дозах), цинка сульфат - вяжущее антисептическое средство в офтальмологии, оториноларингологии и урологии, рубидия хлорид - снотворное, болеутоляющее, для лечения некоторых форм эпилепсии [4]. В литературе отсутствуют данные о применении калия хлорида, магния сульфата, цинка сульфата и рубидия хлорида в качестве средства, обладающего нормотимическим действием.

Ингредиенты и их соотношение подобраны экспериментально. Использование калия хлорида, магния сульфата, цинка сульфата и рубидия хлорида по предлагаемому назначению стало возможным благодаря выявлению экспериментально его новых свойств, а именно способности нормализовать функции ЦНС за счет нормотимического действия.

Новое свойство обнаружено в результате проведенного экспериментального изучения нормотимического действия состава (мас.%), содержащего калия хлорид 0,65-1,95, магния сульфат 0,007-0,021, цинка сульфат 0,0028-0,0084, рубидия хлорид 0,00065-0,00195 и вода - остальное.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Впервые установлено, что в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, можно использовать состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемое средство с успехом может быть использовано в практическом здравоохранении для коррекции заболеваний ЦНС.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Пример 1: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 0,65, магния сульфат 0,007, цинка сульфат 0,0028 и рубидия хлорид 0,00065, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 1).

Пример 2: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 1,3, магния сульфат 0,014, цинка сульфат 0,0056 и рубидия хлорид 0,0013, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 2).

Пример 3: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 1,95, магния сульфат 0,021, цинка сульфат 0,0084 и рубидия хлорид 0,00195, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 3).

Фармакологические исследования выполняли на беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Все животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) получены из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биологического моделирования Учреждения РАМН НИИ фармакологии СО РАМН. Эксперименты проводили в осенне-зимний период. Работы в рамках экспериментальных методик выполняли с 10 ч утра и заканчивали к 15 ч. Животных содержали в виварии на обычном рационе кормления при свободном доступе к воде и пище. Умерщвление животных осуществляли передозировкой эфирного наркоза.

Фармакологический эффект состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, оценивали по влиянию на продолжительность иммобилизации в условиях теста «вынужденное плавание в бассейне» [5] и на показатели ориентировочно-исследовательского поведения в «открытом поле» после укороченного иммобилизационного стресса [6, 7].

Состав вводили животным курсом ежедневно в течение четырех дней однократно через зонд в желудок в виде раствора в воде, очищенной и за 1 ч до тестирования (четвертый день) в дозах 4,68, 18,72, 93,6 и 374,4 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали лития карбонат в дозе 9 мг/кг. Животные контрольных групп получали эквивалентное количество воды очищенной.

Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически. О достоверности различий судили методом проверки вероятности нулевой гипотезы с использованием t критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона [8].

Пример 1: Исследование влияния на поведение в неизбегаемой стрессовой ситуации проводили на модели «вынужденное плавание в бассейне» [5]. Тест «вынужденное плавание» является моделью аффективного психоза и широко используется в экспериментальной психофармакологии. Он основан на наблюдении того, что при помещении мышей в неизбегаемую стрессовую ситуацию, например в цилиндры, заполненные водой, после ряда активных попыток избавления животные замирают в характерной неподвижной позе (иммобилизация). Длительность иммобилизации в первые 6 мин является критерием аффективного состояния животных. В эксперименте мышей по одной помещают в стеклянные цилиндры (диаметр 80 мм), заполненные водой на 60 мм. Регистрируют продолжительность иммобилизации в первые 6 мин и последующие 10 мин отдельно.

Курсовое введение состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, приводит к уменьшению продолжительности иммобилизации животных в тесте «вынужденное плавание в бассейне» в 1-6 мин исследования в сравнении с контролем (табл.1), что свидетельствует о снижении подавленности, аффективного состояния животного и, таким образом, о проявлении нормотимических свойств. Достоверному снижению уровня данного показателя способствует использование состава в дозах 18,72, 93,6 и 374,4 мг/кг. Наиболее выраженный эффект проявляет состав в дозе 18,72 мг/кг. В группе животных, получавших лития карбонат (препарат сравнения), отмечается снижение длительности иммобилизации в тесте «вынужденное плавание в бассейне» в первые 6 мин исследования, но эффект менее выражен в сравнении с влиянием предложенного состава.

Пример 2: Ориентировочно-исследовательское поведение изучали в условиях модели «открытое поле», представляющей один из наиболее часто используемых методических приемов, применяемых для суждения о функциональном состоянии ЦНС, после перенесенного укороченного иммобилизационного стресса [6, 7]. Иммобилизационный стресс создавали подвешиванием животных за шейную складку на 18 ч. Через 15 мин после снятия у них изучали ориентировочно-исследовательское поведение. Экспериментальная установка «открытое поле» представляет собой камеру размером 40×40×20 см с квадратным полом и стенками белого цвета. Ее пол, разделенный на 16 квадратов, имеет в каждом из них круглое отверстие диаметром 3 см. Сверху камера освещается электрической лампой накаливания мощностью 100 Вт, расположенной на высоте 1 м от пола. Мышь помещают в один из углов камеры и в течение 3 мин регистрируют количество перемещений с квадрата на квадрат (горизонтальная активность), количество вставаний на задние лапки (вертикальная активность), количество обследований отверстий (норковый рефлекс), количество умываний (груминг) и количество актов дефекации по количеству фекальных шариков (болюсов), вычисляют коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженного в процентах.

Курсовое введение состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, нормализует двигательную активность животных в «открытом поле» после укороченного иммобилизационного стресса (табл.2), преимущественно за счет уменьшения горизонтальных перемещений и вертикальных стоек. Данный факт подтверждает нормотимический эффект исследуемого состава. Наиболее выраженную активность проявляют дозы 18,72 и 93,6 мг/кг. При регистрации ориентировочно-исследовательского поведения в эксперименте отмечают также снижение коэффициента асимметрии поведения, преимущественно в дозах 18,72 и 93,6 мг/кг. Применение лития карбоната (препарат сравнения) способствует уменьшению двигательной активности после перенесенного иммобилизационного стресса, но в меньшей степени, одновременно происходит снижение уровня познавательной деятельности животных (норковый рефлекс, обнюхивание) и наблюдается отсутствие нормализации коэффициента асимметрии поведения.

Таким образом, при изучении влияния состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, на некоторые показатели состояния ЦНС экспериментальных животных установлено, что все исследуемые дозы состава проявляют нормотимические свойства. Наибольшей активностью (уменьшение продолжительности иммобилизации в первые шесть мин исследования в тесте «вынужденного плавания в бассейне» и двигательной активности у нормальных животных в «открытом поле») обладает состав в дозе 18,72 мг/кг.

Как показывают экспериментальные исследования, состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, обладает более выраженным нормотимическим действием по сравнению с лития карбонатом, что приведет к более высокому эффекту в клинической практике.

Положительный эффект достигнут благодаря использованию состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, в качестве нормотимического средства, что позволило расширить арсенал средств, обладающих нормотимическим действием, с повышенным специфическим действием.

Литература

1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Капилетти С.Г., Беленькая Д.В., Шафаренко А.А., Федотов Д.Д. Открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование лития и вальпроата при маниакальных состояниях // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - №11. - С.47-52.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая Волна, 2002. - Т.1. - С.127-131.

3. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. - М.: Вузовская книга, 2000. - С.177-184.

4. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. - М.: ОНИКС 21 век Мир, 2004. - С.89-114.

5. Delini-Stula A., Radeke E., Van Keizen Н. Enhanced functional responsiveness of dopaminergic system - the mechanism of antiimmobility effect of antidepressants in the behavioral despair test in rats // Neuropharmacology. - 1988. - V.27. - №9. - P.943-947.

6. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review // Psychol. Bull. - 1976. - V.83. - P.482-504.

7. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование): Дисс. докт. мед. наук. - Томск, 1995. - С.81-82.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - С.81-147.

Таблица 1 Влияние состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, на поведение мышей в условиях теста «вынужденного плавания в бассейне» Группа наблюдения, доза Продолжительность иммобилизации, с за 1-6 мин за 7-16 мин Интактный контроль 168,0±17,3 437,4±33,9 СР 1, 4,68 мг/кг 116,4±18,5 127,8±22,0 СР 1, 18,72 мг/кг 57,3±16,3* 166,0±33,7 p≤0,001 СР 1, 93,6 мг/кг 90,5±12,5* 238,9±50,1 p≤0,01 СР 1, 374,4 мг/кг 76,6±17,4* 278,5±57,3 p≤0,01 СР 2, 4,68 мг/кг 115,5±21,8 130,4±20,0 СР 2, 18,72 мг/кг 54,2±15,1* 167,0±34,4 p≤0,001 СР 2, 93,6 мг/кг 91,1±11,5* 238,9±51,2 p≤0,01 СР 2, 374,4 мг/кг 77,7±17,3* 280,3±59,3 p≤0,01 СР 3, 4,68 мг/кг 116,4±18,5 127,8±21,1 СР 3, 18,72 мг/кг 55,4±15,4* 165,3±34,0 p≤0,001 СР 3, 93,6 мг/кг 89,9±12,2* 240,7±48,1 p≤0,01 СР 3, 374,4 мг/кг 78,6±15,5* 280,9±60,2 p≤0,01 Лития карбонат, 9 мг/кг 110,0±8,6* 274,4±35,1* p≤0,01 p≤0,01 Примечание: * - различия достоверны в отношении интактного контроля.

Изобретение относится к средству, обладающему нормотимическим действием, которое содержит 0,65-1,95 мас.% хлорида калия, 0,007-0,021 мас.% сульфата магния, 0,0028-0,0084 мас.% сульфата цинка, 0,00065-0,00195 мас.% хлорида рубидия и воду. Изобретение обеспечивает нормализацию функции ЦНС за счет нормотимического действия. 2 табл., 5 пр.

Нормотимическое средство, характеризующееся тем, что оно содержит калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, при следующем соотношении, мас.%:
калия хлорид 0,65-1,95 магния сульфат 0,007-0,021 цинка сульфат 0,0028-0,0084 рубидия хлорид 0,00065-0,00195 вода остальное