Фитосредство, обладающее нормотимическим действием Российский патент 2020 года по МПК A61K36/73 A61P25/00 B01D11/02 

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений ЦНС, и касается лекарственных средств, обладающих нормотимическим действием, получаемых из растительного сырья.

Коррекция нарушений функций головного мозга представляет актуальную проблему для медицины. Значительный удельный вес в психиатрической практике имеют расстройства аффективного спектра, что обуславливает их важное медико-социальное значение [1]. Несмотря на большой арсенал лекарственных средств разных фармакологических групп, включенных в терапевтические схемы для лечения этой патологии, оптимизация профилактики и дифференцированной терапии аффективных расстройств у пациентов остается актуальной. Современную стратегию терапии подобных изменений невозможно представить без нормотимических средств. Применяемые для их коррекции нормотимики, преимущественно соли лития, имеют сравнительно малую широту терапевтической активности и обладают рядом побочных эффектов: желудочно-кишечные расстройства (сухость во рту, извращение вкуса, потеря/повышение аппетита, тошнота, боли в эпигастральной области), нарушения водного обмена (жажда, полиурия), неврологические (тремор, атаксия, дизартрия, миоклонус), психические (седативный, феномен «автоматичности существования», снижение памяти и работоспособности), сердечно-сосудистые (брадикардия, нарушение возбудимости миокарда, экстрасистолия) и аллергические реакции, влияние на систему крови (нейтрофильный лейкоцитоз), ограничивающих их применение [2, 3]. Особый интерес в терапии нарушений функциональной активности головного мозга представляют средства растительного происхождения, обладающие выраженным фармакотерапевтическим действием и низкой токсичностью.

Наиболее близким по действию к предлагаемому решению является лития карбонат, обладающий нормотимическим действием (препарат сравнения) [2].

Техническим результатом данного изобретения является расширение арсенала средств растительного происхождения, обладающих нормотимическим действием.

Технический результат достигается благодаря применению высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim, (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. в качестве средства с нормотимическим действием.

Новым является то, что впервые в качестве фитосредства, обладающего нормотимическим действием, используют высушенные измельченные надземную и подземную части лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водный и водно-этанольный экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim.

В народной медицине надземную и подземную части лабазника вязолистного используют в качестве ранозаживляющего, противовоспалительного, вяжущего, антиспастического, гемостатического, сосудоукрепляющего, потогонного, антимикробного и общеукрепляющего средства. Настой травы растения употребляют при нервных болезнях, эпилепсии, гипертонической болезни, водянке, ревматизме, подагре, болезнях почек, мочевыводящих путей и мочеполовых органов, простуде, как вяжущее, кровоостанавливающее и антигельминтное средство. Отвар корней растения применяют при злокачественных опухолях [4-6]. Цветки лабазника вязолистного являются фармакопейным сырьем (ВФС 42-1777-87) и разрешены к применению в официнальной медицине в форме отваров и горячих настоев в качестве противовоспалительного, вяжущего и ранозаживляющего средства для лечения воспалительно-деструктивных заболеваний кожи и слизистых [6]. В экспериментах показано ноотропное и адаптогенное [6-8], антиоксидантное и гепатозащитное [9-11], иммунотропное [12], антиэкссудативное, анальгетическое, ранозаживляющее, гастрозащитное, стресспротективное [13, 14], антиметастатическое [15, 16] действие экстрактов надземной части лабазника вязолистного. Отвар и экстракты цветков растения оказывают седативное, противосудорожное действие, улучшают гемореологические свойства крови, снижают сосудистую проницаемость [13], антикоагулянтные и фибринолитические [17], противодиабетические; иммуномодулирующие, антиканцерогенные и противоопухолевые свойства [18, 19]. В химическом составе надземной и подземной частей лабазника вязолистного обнаружены преимущественно соединения фенольной (простые фенолы, флавоноиды, органические кислоты, кумарины, дубильные вещества), а также тритерпеновой природы [6, 20-22]. Кроме того, растение является концентратором лития [23]. В литературе отсутствуют данные о фитосредстве, обладающим нормотимическим действием и представляющим собой высушенные измельченные надземную и подземную части лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водный и водно-этанольный экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim.

Применение высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. по предлагаемому назначению стало возможным благодаря выявлению его новых свойств в эксперименте, а именно способности улучшать функции головного мозга за счет нормотимического действия.

Новые свойства смеси высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. явным образом не вытекают из уровня техники в данной области и не являются очевидными для специалиста. Впервые установлено, что в качестве фитосредства, обладающего нормотимическим действием, можно использовать смесь высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водный и водно-этанольные экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim..

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемое средство с успехом может быть использовано в практическом здравоохранении для коррекции нарушений ЦНС.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

При проведении экспериментальных исследований использовали порошок высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) (далее по тексту - ПЛВ), а также водные и водно-этанольные экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) (далее по тексту - ЭЛВ), полученные следующими способами:

Пример 1: надземную и подземную части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), высушенные воздушным способом, измельчают до мелкодисперсного порошка и смешивают в соотношении 1:1 (влажность 7,5±0,3%) (ПЛВ).

Пример 2: надземную и подземную части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), высушенные воздушным способом, измельчают, смешивают в соотношении 1:1 и просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм (влажность 7,5±0,3%). 50 г измельченного сырья помещают в стеклянную колбу, заливают 600 мл воды очищенной и нагревают при температуре 85°С на водяной бане с обратным холодильником в течение 60 мин. Полученное извлечение фильтруют, сырье отжимают. Экстракт упаривают под вакуумом при температуре не выше 60°С досуха (выход -30,2±0,5%) (Водный ЭЛВ).

Пример 3: надземную и подземную части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), высушенные воздушным способом, измельчают, смешивают в соотношении 1:1 и просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм (влажность 7,5±0,3%). 50 г измельченного сырья помещают в стеклянную колбу, заливают 600 мл 40% этанола и нагревают при температуре 85°С на водяной бане с обратным холодильником в течение 60 мин. Полученное извлечение фильтруют, сырье отжимают. Экстракт упаривают под вакуумом при температуре не выше 60°С досуха (выход -38,7±0,6%) (ЭЛВ на 40% этаноле).

Пример 4: надземную и подземную части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), высушенные воздушным способом, измельчают, смешивают в соотношении 1:1 и просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм (влажность 7,5±0,3%). 50 г измельченного сырья помещают в стеклянную колбу, заливают 600 мл 70% этанола и нагревают при температуре 85°С на водяной бане с обратным холодильником в течение 60 мин. Полученное извлечение фильтруют, сырье отжимают. Экстракт упаривают под вакуумом при температуре не выше 60°С досуха (выход - 36,3±0,5%) (ЭЛВ на 70% этаноле).

Пример 5: надземную и подземную части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), высушенные воздушным способом, измельчают, смешивают в соотношении 1:1 и просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм (влажность 7,5±0,3%). 50 г измельченного сырья помещают в колбу, заливают 600 мл 95% этанола и нагревают при температуре 80°С на водяной бане с обратным холодильником в течение 60 мин. Полученное извлечение фильтруют, сырье отжимают. Экстракт упаривают под вакуумом при температуре не выше 60°С досуха (выход - 23,2±0,4%) (ЭЛВ на 95% этаноле).

Фармакологические испытания проводили на 110 аутбредных мышах-самцах CD-I (I категории, согласно сертификату) массой 20-22 г. Животные получены из отдела экспериментальных биологических моделей «Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук». Эксперименты осуществляли в зимний период. Работы в рамках экспериментальных методик выполняли с 9 до 15 ч. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном рационе кормления (за исключением тех случаев, где иные условия оговариваются особо) в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и научных целей (г. Страсбург, 1986).

О нормотимическом фармакологическом эффекте экстрактов лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. судили по влиянию на поведение животных в условиях теста форсированного плавания.

Высушенные измельченные надземную и подземную части лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim., а также водный и водно-этанольные экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim., препарат сравнения вводили животным курсом ежедневно в течение пяти дней через зонд в желудок за час до начала экспериментальных манипуляций. Высушенные надземную и подземную части лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. измельчали до мелкодисперсного порошка и вводили в дозе 140 мг/кг. Дозы экстрактов составили 50 и 200 мг/кг. Доза 50 мг/кг ранее определена как наиболее активная в предварительных экспериментах [7, 8]. Указанная доза соответствуют количеству сырья (порошка лабазника) по содержанию экстрактивных веществ. В экспериментах дополнительно исследовали дозу 200 мг/кг как превышающую активную в четыре раза. Животные контрольных групп получали эквивалентное количество воды. В качестве препарата сравнения использовали лития карбонат в дозе 9 мг/кг.

Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически. О достоверности различий судили методом проверки вероятности нулевой гипотезы с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при р≤0,05.

Пример 6. Исследование влияния на поведение в неизбегаемой стрессовой ситуации проводили на модели форсированного плавания [24]. Тест «форсированное плавание» является моделью аффективного психоза и широко используется в экспериментальной психофармакологии. Он основан на наблюдении того, что при помещении мышей в неизбегаемую стрессовую ситуацию, напр., в цилиндры заполненные водой, после ряда активных попыток избавления, животные замирают в характерной неподвижной позе (иммобилизация). Длительность иммобилизации в первые шесть мин является критерием аффективного состояния животных. В эксперименте мышей по одной помещают в стеклянные цилиндры (диаметр 80 мм), заполненные водой (27°С) на 60 мм. Регистрируют продолжительность иммобилизации в первые шесть мин и последующие десять мин отдельно.

Порошок высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водный и водно-этанольные экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. при курсовом введении приводит к увеличению латентного времени наступления иммобилизации, уменьшению количества эпизодов и продолжительности иммобилизации животных в тесте «форсированное плавание» в 1-6 мин исследования в сравнении с контролем (таблица), что свидетельствует о снижении подавленности, аффективного состояния животного и, таким образом, о проявлении нормотимических свойств. Достоверному изменению уровня данных показателей способствует использование порошка высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. на 40%, 70% и 95% этаноле в дозе 200 мг/кг. Наиболее выраженный эффект проявляет водный экстракт растения в дозе 200 мг/кг. В группе животных, получавших лития карбонат (препарат сравнения), отмечается увеличение латентного времени иммобилизации, снижение количества и длительности иммобилизации в тесте «форсированного плавания» в первые шесть мин исследования, но эффект менее выражен в сравнении с влиянием водного экстракта в дозе 200 мг/кг.

Таким образом, при исследовании влияния высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. при курсовом введении на некоторые показатели состояния ЦНС экспериментальных животных установлено, что все исследуемые дозы их проявляют нормотимические свойства. Наибольшей активностью (увеличение латентного времени иммобилизации, уменьшение количества эпизодов и продолжительности иммобилизации в первые шесть мин исследования в тесте «форсированного плавания» у нормальных животных обладает водный экстракт в дозе 200 мг/кг.

Таким образом, высушенные измельченные надземная и подземная части лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водный и водно-этанольный экстракты из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. проявляют выраженное нормотимическое действие.

На основании проведенных экспериментальных исследований можно сделать вывод о том, что применение высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. является перспективным для получения более высокого лечебного эффекта.

Технический результат достигнут благодаря использованию высушенных измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (в соотношении 1:1), а также водного и водно-этанольных экстрактов из надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. в качестве нормотимического фитосредства, что позволило расширить арсенал средств растительного происхождения, обладающих нормотимическим действием, с повышенной терапевтической эффективностью.

Литература

1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Капилетти С.Г. и др. Открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование лития и вальпроата при маниакальных состояниях // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - №11. - С. 47-52.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства - М.: Новая Волна, 2002. - Т. 1. - С. 127-131.

3. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. - М.: Вузовская книга, 2000. - С. 177-184.

4. Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири. - Новосибирск: Наука, 1991. - С. 113-114.

5. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства Hydrangeacea - Haloragaceae / отв. ред. А.А. Федоров. - Л.: Наука, 1987. - С. 46-47.

6. Шилова И.В., Суслов Н.И., Самылина И.А. Химический состав и ноотропная активность растений Сибири. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2010. - 236 с.

7. Пат. РФ на изобретение №2311193 «Средство, обладающее ноотропной и адаптогенной активностью» от 27 ноября 2007 г. / Суслов Н.И., Шилова И.В., Провалова Н.В., Першина О.В., Краснов Е.А., Аксиненко С.Г., Горбачева А.В. - №2006114551/15; заявл. 02.05.06; опубл. 27.11.07.

8. Шилова И.В., Суслов Н.И., Провалова Н.В. и др. Ноотропная активность экстрактов надземной части лабазника вязолистного // Вопр. биол., мед. и фармац. хим. - 2008. -№4. - С. 24-26.

9. Shilova I.V., Krasnov Е.А., Korotkova E.I. et al. Antioxidant properties of extracts from the above-ground parts of Filipendula ulmaria // Pharm. Chem. J. - 2006. - Vol. 40, №12. P. 660-662.

10. Shilova I.V., Zhavoronok T.V., Suslov N.I. et al.. Hepatoprotective and antioxidant activity of meadowsweet extract during experimental toxic hepatitis // Bull. Exper. Biol. Med. - 2006. - T. 142, №2. - C. 216-218.

11. Патент РФ на изобретение №2310467 «Гепатопротекторное средство, обладающее антиоксидантной активностью, и способ его получения» от 20 ноября 2007 г. / Краснов Е.А., Шилова И.В., Хоружая Т.Г., Новожеева Т.П., Жаворонок Т.В., Суслов Н.И., Авдеева Е.Ю. -№2005126107/15; заявл. 17.08.2005; опубл. 20.11.2007.

12. Чурин А.А., Масная Н.В., Шерстобоев Е.Ю., Шилова И.В. Влияние экстракта Filipendula ulmaria на иммунную систему мышей CBA/CaLac и C57BL/6 // Экспер. и клин. фармакол. - 2008. - Т. 71, №5. - С. 32-36.

13. Барнаулов О.Д., Болдина И.Г., Галушко В.В. и др. Фармакологические свойства галеновых препаратов из цветков Filipendula ulmaria (L.) Maxim. // Раст. ресурсы. - 1979. - Т. 15, вып. 3. -С. 399-407.

14. Горбачева А.В., Аксиненко С.Г., Пашинский В.Г. Лабазник вязолистный в фитотерапии воспалительных процессов. - Томск: Изд-во Томского гос. пед. ун-та, 2005. - 304 с.

15. Патент РФ на изобретение №2613189 «Средство, повышающее антиметастатическую активность циклофосфана» от 15 марта 2017 г. / Амосова Е.Н., Рыбалкина О.Ю., Шилова И.В., Зуева Е.П. - №2016113882; заявл. 11.04.2016; опубл. 15.03.2017.

16. Амосова Е.Н., Шилова И.В., Зуева Е.П. и др. Влияние экстракта Filipendula ulmaria (1.) Maxim. на развитие у мышей карциномы легких Льюис и эффективность цитостатической терапии // Хим. - фармац. журн. - 2019. - Т. 53, №5. - С. 36-39.

17. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Содержание гепариноподобного антикоагулянта в цветках таволги вязолистной // Фармакол. и токсикол. - 1990. - №4. - С. 39-41.

18. Беспалов В.Г., Лимаренко А.Ю. Антиканцерогенные, противоопухолевые и иммуномодулирующие свойства отвара цветков лабазника вязолистного // Хим. - фармац. журн. - 1992. - Т. 26, №1. - С. 59-61.

19. Takagi K. Natural products for inhibiting aldose reductase // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP. - 2002. - P. 256-283.

20. Шилова И.В., Семенов А.А., Суслов Н.И. и др. Химический состав и биологическая активность фракции экстракта лабазника вязолистного // Хим. - фармац. журн. - 2009. - Т. 43, №4. - С. 7-11.

21. Шилова И.В., Кукина Т.П., Сальникова О.И., Суслов Н.И. Хромато-масс-спектрометрическое исследование этанольного экстракта из надземной части Filipendula ulmaria (Rosaceae) // Раст. pec. - 2012. - Т. 48, вып. 2. - С. 244-253.

22. Шилова И.В., Самылина И.А., Суслов Н.И. Разработка ноотропных средств на основе растений Сибири. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2013. - С. 130-152.

23. Шилова И.В., Барановская Н.В., Суслов Н.И. Элементный состав надземной части Filipendula ulmaria (Rosaceae)// Раст. pec. - 2012. - Т. 48, вып. 1. - С. 78-84.

24. Delini-Stula A., Radeke E., Van Keizen H. Enhanced functional responsiveness of dopaminergic system - the mechanism of antiimmobility effect of antidepressants in the behavioral despair test in rats // Neuropharmacol. - 1988. - V. 27. - №9. - P. 943-947.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению фитосредства, обладающего нормотимическим действием. Фитосредство представляет собой смесь высушенных и измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim., взятых в соотношении 1:1, или водного экстракта такой смеси, полученного при соотношении смесь:вода 1:12, или водно-этанольного экстракта такой смеси, полученного при соотношении смесь:этанол 1:12. Изобретение позволяет расширить арсенал средств растительного происхождения, обладающих нормотимическим действием. 1 табл., 6 пр.

Применение смеси высушенных и измельченных надземной и подземной частей лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim., взятых в соотношении 1:1, или водного экстракта такой смеси, полученного при соотношении смесь:вода 1:12, или водно-этанольного экстракта такой смеси, полученного при соотношении смесь:этанол 1:12, в качестве средства, обладающего нормотимическим действием.