СПОСОБ ПРОЛОНГИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЛЕЙ ЛИТИЯ Российский патент 1995 года по МПК A61K33/00 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения пролонгированных препаратов лития.

Препараты лития находят применение в медицине для лечения маниакально-депрессивного психоза. Известен способ пролонгирования эффектов лития, который заключается в механическом смешении солей лития с органическими наполнителями [1] Инертный наполнитель замедляет вымывание солей лития из препарата. Недостатком указанного способа является весьма умеренная степень пролонгирования действия препарата. Кроме того, механическое смешение компонентов не обеспечивает хорошей воспроизводимости результатов. Цель настоящего изобретения увеличение степени пролонгирования психотропного действия солей лития.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве препарата используется композиция, состоящая из гидроксида алюминия Li_nX˙2n Al(OH)₃ ˙pH₂O. В этих соединениях молекулы солей лития расположены между алюминий-гидроксидными пакетами. При помещении вещества в жидкую фазу происходит переход солей лития в раствор. Так как при этом алюминий-гидроксидные пакеты сохраняются, то процесс перехода солей лития осуществляется замедленно, что приводит к пролонгированию действия препаратов. Данные соединения легко могут быть синтезированы при взаимодействии гидроксида алюминия с водными растворами солей лития [2] или другими простыми способами [3]
На первом этапе синтезировали хлоридную разновидность интеркалята по реакции: LiCl + 2Al(OH)₃ + H₂O __→ LiCl˙2Al(OH)₃˙nH₂O. На втором этапе реакции синтезировали соответствующую разновидность по реакции: nLiCl ˙2Al(OH)₃ ˙nH₂O + νⁿ__→ ДГАЛ (ν ) + nCl^-.

Для реализации первого процесса брали 2-3-кратный избыток хлорида лития по сравнению со стехиометрически необходимым. Для реакции второго типа также брали избыток оксибутирата лития. Для идентификации продукта реакции твердую фазу анализировали на содержание в ней лития, алюминия, хлорид-иона.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие сказанное.

П р и м е р 1. Синтез хлоридной разновидности ДГАЛ(Сl). 10 г гидроксида алюминия обработали 20 мл водного раствора, содержащего 5 г хлорида лития, в течение 6 часов при температуре 80^оС. После отмывки от избытка хлорида лития вещество высушили и проанализировали на хлорид лития, оксид алюминия. Данные химического анализа дали: LiCl 18,6% Al₂O₃ 46,1% Н₂О 35,4% Выход конечного продукта на этом этапе близок к 100%
П р и м е р 2. Синтез карбонатной разновидности ДГАЛ (СО₃). 5 г ДГАЛ (Cl), синтезированного по способу, описанному выше, обработали 100 мл раствора, содержащего 0,02 моль карбоната натрия, при температуры 70^оС в течение 4 часов. Химический анализ твердой фазы после отмывки и высушивания: Li₂O 5,9% Al₂O₃ 44,3% Сl не обн. ат. отн. Cl/Al 0. Степень выхода конечного продукта близка к 100%
П р и м е р 3. Синтез оксибутиратной разновидности. 5 г ДГАЛ (Сl) обработали 80 мл водного раствора, содержащего 20 г оксибутирата лития, в течение 1 часа при 50^оС. Твердую фазу промыли и высушили. Химанализ твердой фазы дал: Al₂O₃ 33,24% Li₂O 5,59% Сl 0,9% Данные РФА свидетельствуют об исчезновении ДГАЛ (Сl) и синтезе ДГАЛ (оксибутират). Выход целевого продукта 90%
Проведены биологические испытания длительности эффекта полученных заявляемым способом препаратов на основе карбоната и оксибутирата лития в качестве психотропных средств нормотимического типа действия в опытах на мышах и крысах при экспериментальных моделях патологии: "резерпиновой депрессии" (Лапин, 1968), пиридролового возбуждения (Арушанян, 1978), принудительного плавания (Porsolt, 1977). Каждый из этих тестов является моделью аффективного психоза и широко используется в экспериментальной психофармакологии.

Животным 5 групп (по 7-9 особей) однократно или ежедневно на протяжении 3 суток вводили орально в форме суспензии на 1% крахмальной слизи 2 заявляемых препарата и препараты сравнения комтемнол, карбонат лития и оксибутират лития. Контролем служила группа животных, получавшая крахмальную слизь. Использовали дозы, эквимолярные по содержанию лития, 0,63 мг/кг и 7,6 мг/кг, причем первая соответствовала эффективной дозе оксибутирата лития (10 мг/кг), а вторая терапевтической дозе карбоната лития на животных (40 мг/кг). Через 24, 48, 72 ч после последнего введения соединений лития животным проводили вышеуказанные тесты.

Резерпин вводили подкожно в дозе 0,75 мг/кг однократно за 18 ч до первого тестирования. Антирезерпиновый эффект препаратов лития оценивали в баллах по величине птоза (мышечная слабость верхнего века), обусловленного центральным угнетающим воздействием резерпина. На этой модели соединения лития вводили однократно в указанных выше дозах. Резерпин вызывал значительный птоз от 0,88±0,24 до 3,2 ±0,008 баллов (табл. 1).

Соединение карбоната лития, получаемое по предлагаемому способу, в дозе, соответствующей 7,6 мг/кг по литию, уменьшает выраженность птоза через 24, 48, 72 часа после отмены до 1,7±0,3 балла; 1,1±0,17 и 0,8±0,51 соответственно, а препарат сравнения комтемнол в эти же сроки до 1,3±0,29; 1,2±0,23; 1,1±0,23 соответственно. Различия в действии заявляемого и эталонного препаратов статистически не достоверны (р > 0,05).

Соединение оксибутирата лития, по- лученное по предлагаемому способу (М±m), в дозе 0,63 мг/кг было не эффективным в отношении "резерпиновой депрессии", но в дозе 7,6 мг/кг оказывало противорезерпиновое действие, сохраняющееся на протяжении трех суток после отмены лития (р < 0,05). Препарат сравнения оксибутират лития в тех же дозах ни в один из сроков не противодействовал развитию резерпинового птоза.

Пиридрол в дозе 5 мг/кг вводили за 40 мин до тестирования внутримышечно. Пиридрол является психостимулятором, вызывает усиление немотивированной локомоторной активности в среднем на 7,0 ±1,9 ( ΔДА) отн. единиц (табл. 2), что оценивали в тесте "открытое поле".

Карбонат лития не изменял характер пиридролового возбуждения (табл. 2) в сравнении с контролем (р > 0,05).

Соединение карбоната лития, полученное по предложенному способу, в дозе, соответствующей 7,6 мг/кг по литию, на фоне пиридрола увеличивает психомоторное возбуждение через 24 ч после отмены на 18,6±2,8 отн.ед. и через 48 ч на 15,3±2,2 отн.ед. что является статистически достоверным (р < 0,05) по отношению к контролю. Препарат сравнения комтемнол обладал аналогичным эффектом (табл. 2). Разница между ними статистически не достоверна.

Соединение карбоната лития, полученное по предлагаемому способу, в дозе по литию 0,63 мг/кг на фоне пиридрола увеличивает психомоторное возбуждение через 24 ч на 13,8±3,5 (р 0,06), через 48 ч на 9,3 ±1,4 (р > 0,05) и через 72 часа на 23 ±5,6 (р < 0,05), препарат сравнения комтемнол на 20,3± 1,5; 25,7 ±2,3; 16,3±2,4 соответственно (р < 0,05). Разница между активностью препаратов достоверна только через 48 ч после отмены (р < 0,05).

Соединение оксибутирата лития, по- лученное по предлагаемому способу, в дозе, соответствующей 7,6 мг/кг по литию, увеличивало пиридроловое психомоторное возбуждение через 24 ч после отмены на 10,7 ±1,6 отн. ед. но уменьшало этот показатель в остальные сроки в сравнении с контрольными данными. Однако статистически достоверных различий между контролем и исследуемым соединением не было получено.

Соединение оксибутирата лития, по- лученное по предлагаемому способу, в дозе 0,63 мг/кг по литию в значительной степени увеличивало пиридроловое возбуждение через 24 и 48 ч (р < 0,01) в сравнении с контролем и менее значительно через 72 ч (р > >0,05) после отмены. Статистически значимыми являются различия в эффектах между исследуемым и известным соединением оксибутирата лития только через 24 ч после их отмены.

В экспериментах с вынужденным плаванием мышей в контрольной группе животных время иммобилизации в первые 6 мин наблюдения было достаточно вариабельным и либо не изменялось в течение эксперимента, либо имело тенденцию к уменьшению (табл. 3).

Карбонат лития в дозе, соответствующей 0,63 мг/кг по литию, не изменял время иммобилизации мышей в сравнении с соответствующим контролем (р > 0,05).

Соединение карбоната лития, полученное по предлагаемому способу, в дозе той же через 24 ч после отмены сокращало продолжительность иммобилизации на 45% по отношению к контролю (р < 0,05), через 48 ч на 35% (р > 0,05); препарат сравнения комтемнол в те же сроки оказался неэффективным. Указанные различия в действии заявляемого и эталонного препаратов статистически достоверны (р < 0,05).

Соединение оксибутирата лития, по- лученное по предлагаемому способу, эффективно уменьшало время иммобилизации мышей через 24 ч после отмены препарата (р < 0,001), но не изменяло его через 48 и 72 ч (р > 0,05) в сравнении с контролем. Соответствующий препарат сравнения оксибутират лития не изменял этот показатель во все сроки после его отмены.

Таким образом, предлагаемый способ пролонгации действия соединений лития позволяет увеличить продолжительность их специфических центральных эффектов. Полученные заявляемым способом соединения лития по выраженности эффекта не уступают препарату сравнения комтемнолу, полученному по способу-прототипу, а по продолжительности превосходят его в 2-2,5 раза.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности. Способ заключается в использовании композиций соединений лития с матрицей-носителем. Новым в способе является использование в качестве матрицы гидроксида алюминия, образующего с солями лития соединения внедрения типа Li_nX·2n Al(OH)₃·pH₂O, где x анион неорганической или органической кислоты. Достигаемый технический результат состоит в пролонгировании психотропных эффектов солей лития до 24-28 ч. что в 2-2,5 раза превышает аналогичное действие препарата сравнения комтемнола. 3 табл.

СПОСОБ ПРОЛОНГИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЛЕЙ ЛИТИЯ, включающий получение композиций соединений лития с матрицей-носителем, отличающийся тем, что, с целью повышения степени пролонгированности действия литиевых препаратов, в качестве матрицы используют гидроксид алюминия, образующий с солями лития соединения внедрения типа
Li_n X · 2n Al(OH)₃ · pH₂O,
где Х анион неорганической или органической кислоты.