СУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ ХИМАЗЫ Российский патент 2013 года по МПК C07D213/42 C07D333/62 C07D401/12 C07D403/12 C07D409/12 A61K31/4436 A61K31/4535 A61K31/4409 A61K31/4439 A61K31/454 A61P9/00 A61P11/00 

Изобретение касается новых сульфонамидных производных формулы (I),

где

А представляет собой фенильное кольцо, либо гетероарильное кольцо, которое представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 или 6 атомов, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С, или гетероциклическое кольцо, которое представляет собой неароматическое моноциклическое кольцо из 5 или 6 атомов, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)_n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой С, причем один из углеродных атомов гетероциклического кольца необязательно может быть заменен карбонильной группой;

R¹ и R^1' независимо представляют собой водород, галогенную, нитро, циано, амино, C_1-6 алкильную, гетероалкильную, С_3-7 циклоалкильную, С_2-6 алкенильную, С_2-6 алкинильную, гидроксильную, C_1-6 алкоксильную группы, -NR'R'', -(С_0-6 алкилен)-NR'R'' группы, где R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкильной, гетероалкильной, формильной, С_1-6 алкилкарбонильной, необязательно замещенной С_3-7 циклоалкилкарбонильной, необязательно замещенной арилкарбонильной, необязательно замещенной гетероарилкарбонильной, необязательно замещенной гетероциклокарбонильной, C_1-6 алкилсульфонильной, необязательно замещенной С_3-7 циклоалкилсульфонильной, необязательно замещенной арилсульфонильной, необязательно замещенной гетероарилсульфонильной и необязательно замещенной гетероциклосульфонильной групп, или -(С_0-6 алкилен)-OR', где R' представляет собой водород, C_1-6 алкильную, гетероалкильную, формильную или C_1-6 алкилкарбонильную группы, или R^1' не присутствует, а присутствует только R¹;

R², R^2' и R^2'' независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, амино-, моно- и ди-С_1-6 алкил замещенные амино, C_1-6 алкильные, С_2-6 алкенильные, С_2-6 алкинильные, гетероалкильные, гидрокси или C_1-6 алкокси группы;

Х представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино-, моно- и ди-С_1-6 алкил замещенных амино, C_1-6 алкильной, С_2-6 алкенильной, С_2-6 алкинильной, гетероалкильной, гидрокси, C_1-6 алкокси, галоген-С_1-6 алкильной, галоген C_1-6 алкокси, гетероалкилокси, C_1-6 алкилсульфонильной, C_1-6 алкилсульфинильной, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил-С_1-6 алкильной, C_1-6 алкилсульфинил-С_1-6 алкильной, C_1-6 алкилтио-С_1-6 алкильной, ацильной, формильной, C_1-6 алкоксикарбонильной, гало С_1-6 алкоксикарбонильной, гетероалкилоксикарбонильной и гетероалкилкарбонильной групп;

Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 6 атомов в кольце, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N(O)_n (где n равно 0 или 1), О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С, или

необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой неароматический моноциклический радикал, содержащий шесть атомов в кольце, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, или S(O)_n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой С;

а также пролекарств и их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, изобретение касается способа и интермедиатов для получения указанных выше соединений, фармацевтических препаратов, которые содержат такие соединения, применения этих соединений для производства фармацевтических препаратов, а также способа получения интермедиатов.

Соединения формулы (I) ингибируют химазу. Химаза представляет собой сериновую протеиназу с паттерном экспрессии, строго ограниченным субпопуляцией тучных клеток (М_СТ тучные клетки). Химаза активируется только при активации и дегрануляции тучных клеток, что ограничивает активность фермента только М_СТ положительными тканями. Химаза специфически расщепляет ряд патологически значимых субстратов (Raymond, W.W., S.W.Ruggles и др.; JBC 2003 278(36): 34517-34524), посредством чего данный фермент может активировать ангиотензин II, эндотелин, ТФР-b, ИЛ1, SCF (фактор стволовых клеток), коллагеназу и вызывать деградацию таких белков как тромбин, FN (фибронектин), АРО А1,2 (аполипротеин). Этот паттерн делает химазу привлекательной мишенью при аллергических, воспалительных и фиброзных заболеваниях. Действительно, ряд успешных исследований на животных с ингибиторами химазы продемонстрировали эффективность на животных с аллергией, при травмах сосудов и атеросклерозе (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. Февраль 2005; 83(2): 123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. Октябрь 2004; 15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. Ноябрь 2004; 114(5):997-1008; Takai S, et al,. Eur J Pharmacol, октябрь 2004 6; 501(1-3): 1-8; Takai S, et al, Trends Pharmacol Sci. октябрь 2004; 25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. Июнь 2003; l(2):217-24).

Таким образом, ингибирование химазы представляет собой полезный механизм при аллергии, астме, окклюзивных заболеваниях периферических артерий, критической ишемии конечностей (CLI), лечении пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемической реперфузионной травме, кардиомиопатии, рестенозе, ревматоидном артрите, диабетической нефропатии, синдроме раздраженной толстой кишки, болезни Крона, заживлении ран (ожогов/язв у больных сахарным диабетом/CLI).

Настоящее изобретение предусматривает новые соединения формулы (I) в качестве ингибиторов химазы.

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения смысла и широты значения различных терминов, используемых для описания изобретения в настоящем документе.

Термин "галоген" или "гало" представляет собой фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительно фтор, хлор.

Термин "C_1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неразветвленный или разветвленный моновалентный алкильный радикал, включающий от одного до шести атомов углерода. Этот термин также можно проиллюстрировать такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил. C_1-4 алкил является более предпочтительным.

Термин "галоген C_1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой C_1-6 алкил, в котором один или несколько атомов водорода заменены одинаковыми или различными галогенами, такой как -СН₂Сl, -CH₂CF₃, трифторметил. В качестве галогенов, хлор, бром или фтор являются предпочтительными, и хлор или фтор являются более предпочтительными.

Термин "галоген C_1-6 алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой C_1-6 алкокси группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены одинаковыми или различными галогенами. В качестве галогенов предпочтительными являются хлор, бром или фтор, и хлор или фтор являются более предпочтительными.

Термин "ацил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой -CO-C_1-6 алкил.

Термин "гетероалкил" представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитро, гидрокси, галогенной, циано, C_1-6 алкоксильной, формильной, C_1-6 алкилкарбонильной, карбоксильной, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинильной, C_1-6 алкилсульфонильной, амино-, и моно-, и ди-С_1-6 алкил замещенных амино групп. Этот термин можно также проиллюстрировать такими радикалами, как 2-гидроксиэтил, перфторметил.

Термин "С_3-7 циклоалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода в кольце, например циклопропил, циклобутил, циклогексил.

Термин "C_1-6 алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой группу R'-O-, где R' представляет собой C_1-6 алкил.

Термин "С_2-6 алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий двойную связь, включающий от двух до шести атомов углерода, такой как, например, этенил, 2-пропенил.

Термин "С_2-6-алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь, включающий от двух до шести атомов углерода, такой как, например, этинил, 2-пропинил.

Термин "С_0-6 алкилен" представляет собой связь, или неразветвленную, или разветвленную двухвалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода. С₀ алкилен представляет собой связь.

Термин "арил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой фенильную или нафтильную группы, предпочтительно фенильную группу.

Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неароматический моно- или бициклический радикал, включающий от трех до восьми атомов в кольце, где один или два атома кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О, или S(O)_n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой С.

Термин "гетероарил" представляет собой моноциклический, либо бициклический радикал, включающий от 5 до 12 атомов в кольце, содержащий, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, содержащий один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С. Предпочтительно, гетероарильный радикал присоединен к соединению по ароматическому кольцу.

Термины "необязательно замещенных арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклил" и "необязательно замещенный С_3-7 циклоалкил" представляют собой, соответственно, арил, гетероарил, гетероциклил и С_3-7 циклоалкил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, амино, C_1-6 алкильной, С_2-6 алкенильной, С_2-6 алкинильной, гидрокси, C_1-6 алкокси, гетероалкилокси, моно- и ди-С_1-6 алкил замещенных амино, ацильной, формильной, гетероалкилкарбонильной, C_1-6 алкоксикарбонильной, гетероалкилоксикарбонильной и гетероалкильной групп.

Предпочтительные радикалы для химических групп, определенных выше, приведены в примерах.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения (с кислотой). Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям. Соединения формулы (I), в которых присутствует СООН группа, могут также образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных, щелочноземельных металлов и соли аммония, такие как, например, Na-, K-, Са- и триметиламмонийная соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" также относится к таким солям. Соли присоединения кислоты, как описано выше, являются предпочтительными.

Термины "необязательный" или "необязательно" означают, что последующее описанное явление или обстоятельство может, однако, не обязательно, иметь место, и что описание включает случаи, когда явление или обстоятельство имеет место, и случаи, когда этого не происходит. Например, термин "арильная группа, необязательно замещенная алкильной группой" означает, что алкильная группа может, однако, не обязательно, присутствовать, и данное описание включает в себя ситуацию, когда арильная группа замещена алкильной группой, и ситуацию, когда арильная группа не замещена алкильной группой.

"Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" представляет собой вспомогательное вещество, которое полезно при изготовлении фармацевтической композиции, которое полностью безопасно, нетоксично и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения, и включает вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для людей. Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", используемый в описании и формуле изобретения, включает как одно, так и несколько таких вспомогательных веществ.

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связей их атомов, или расположению атомов в пространстве называются "изомеры". Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомеры". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются "диастереомеры", и стереоизомеры, которые представляют собой несуперпозиционные зеркальные изображения друг друга, называются "энантиомеры". Если соединение имеет асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомеры могут характеризоваться абсолютной конфигурацией их асимметрического центра, описываться с помощью R- и S- номенклатуры Кана, Ингольда и Прелога или характеризоваться тем, каким образом молекулы вращают плоскость поляризованного света, и обозначаться как правовращающие или левовращающие (т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральные соединения могут существовать в виде отдельных энантиомеров или в виде смесей. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемической смесью".

Соединения формулы (I) могут обладать одним или несколькими асимметрическими центрами. Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включают как оба индивидуальных энантиомера, так и их смеси, как рацемические, так и нет, а также отдельные эпимеры и их смеси. Методы для определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в уровне техники.

Хотя определения A, R¹-R^2'', Х и Y в широком смысле даны ранее, некоторые радикалы являются предпочтительными.

I) В соединении формулы (I), А предпочтительно представляет собой фенильное кольцо или гетероарильное кольцо. Гетероарильное кольцо А также предпочтительно представляет собой пятичленное кольцо.

II) В соединении формулы (I),

предпочтительно представляет собой,

, или

более предпочтительно

представляет собой

, или

в которых R¹ и R^1' независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил,

еще более предпочтительно

представляет собой

, или

в которых R², R^2' и R^2'' независимо представляют собой водород или галоген.

особенно предпочтительно представляет собой

III) В соединении формулы (I), Y предпочтительно находится в пара-положении в фениленовой группе в качестве X, по отношению к -NH-SO₂-группе.

IV) В соединении формулы (I), X предпочтительно представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6 алкильной, C_1-6 алкокси, гало С_1-6 алкильной, гало C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилсульфонильной, C_1-6 алкилсульфинильной, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил-С_1-6 алкильной, C_1-6 алкилсульфинил-С_1-6 алкильной, C_1-6 алкилтио- C_1-6 алкильной и C_1-6 алкоксикарбонильной групп; более предпочтительно Х представляет собой фенилен, замененный гало С_1-6, алкильной или C_1-6 алкилсульфонильной группами в орто-положении по отношению к -NH-SO₂- группе, еще более предпочтительно Х представляет собой фенилен, замещенный трифторметильной или метилсульфонильной группами в орто-положении относительно -NH-SO₂-группы.

V) В соединении формулы (I), Y предпочтительно представляет собой необязательно замещенный гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 6 атомов в кольце, содержащий один или два атома азота в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой С, или необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклический монорадикал, содержащий 6 атомов в кольце, содержащий один или два атома азота в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой С.

Более предпочтительно, Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6 алкоксильной и C_1-6 алкоксикарбонильной групп.

VI) Предпочтительно, соединение изобретения представляет собой соединение формулы (I), которое представляет собой (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, с помощью общих методов синтеза, описанных ниже.

Общие методы синтеза

Схема 1

В схеме 1 A, R¹-R^2'', X, Y и Hal определены ранее. R⁴, R^4' и R^4'' независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, амино-, моно- и ди- C_1-6 алкил замещенные амино группы, C_1-6 алкильную, С_2-6 алкенильную, С_2-6 алкинильную, гетероалкильную, гидрокси, C_1-6 алкокси, гало C_1-6 алкильную, гало С_1-6 алкокси, гетероалкилокси, C_1-6 алкилсульфонильную, C_1-6 алкилсульфинильную, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил-С_1-6 алкильную, C_1-6-алкилсульфинил C_1-6 алкильную, C_1-6 алкилтио C_1-6 алкильную, ацильную, формильную, C_1-6 алкоксикарбонильную, гало C_1-6 алкоксикарбонильную, гетероалкилоксикарбонильную или гетероалкилкарбонильную группы.

Соединения формул (I) и (II) преимущественно получали по реакции сульфонилхлорида (В) с амином (А) или с анилином (С) в присутствии основания. Основание предпочтительно представляет собой гидрид натрия или амин, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиколина, триэтиламина, диэтиламина, диизопропилэтиламина 4-N-диметиламинопиридина. Наиболее предпочтительными аминами являются пиридин и N,N-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительными являются апротонные растворители, предпочтительно, выбранные из ацетонитрила, диоксана, метиленхлорида, тетрагидрофурана, толуола, диметоксиэтана, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, диметилформамида, и их комбинации. Предпочтительно, чтобы температура была в диапазоне от 0°С до 100°С.

С использованием соединения (II) в качестве интермедиата, соединения формулы (I) могут быть получены с помощью реакций образования С-С связи, таких как реакция Сузуки, в которой галогенид реагирует с соответствующим образом замещенным производным бороновой кислоты в присутствии основания и палладиевого катализатора.

Сульфонилхлориды (В) либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы с использованием современных методов из нафталина, или бициклических гетероароматических соединений, или их производных. В частности, сульфонилхлоридная группа может быть введена с использованием реакции арил литиевой соли с диоксидом серы и последующего окисления/хлорирования с применением, например, сульфурилхлорида или N-хлорсукцинимида. Альтернативно, активированное положение ароматического кольца может прореагировать с хлорсульфоновой кислотой или с комплексом триоксида серы, таким как SO₃·ДМФА или SO₃·пиридин, с последующим хлорированием, например, с помощью тионилхлорида.

Анилины (А) либо представляют собой коммерчески доступные соединения, либо могут быть синтезированы с применением современных методов. Один из вариантов заключается в том, чтобы вводить галоидированные соединения (С) в реакции образования С-С связи, такие как реакция Сузуки, в которой галогенид реагирует с соответствующим образом замещенным производным бороновой кислоты в присутствии основания и палладиевого катализатора. Галоидированные производные анилина (С) либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы с применением современных методов.

Как описано выше, соединения формулы (I) являются активными соединениями и ингибируют химазу. Следовательно, данные соединения препятствуют активации ангиотензина II, эндотелина, TGFb, IL1, SCF, коллагеназы и вызывают деградацию таких белков, как тромбин, FN, АРО А1,2. Поэтому они могут быть использованы для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациенты с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/CLI.

Предупреждение и/или лечение аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний, особенно атеротромбоза или астмы, представляют собой предпочтительное применение.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей описанное выше соединение, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Изобретение также охватывает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациенты с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/CLI.

Изобретение также относится к применению описанных выше соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, прежде всего для терапевтического и/или профилактического лечения аллергии, астмы, окклюзивного заболевания периферических артерий, критической ишемии конечностей (CLI), пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардией, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемической реперфузионной травмы, удара, кардиомиопатии, рестеноза, ревматоидного артрита, диабетической нефропатии, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, атеротромбоза и/или ожогов/язв у больных сахарным диабетом/CLI. Такие лекарственные средства включают соединения, как описано выше.

Изобретение также относится к способу получения и интермедиатам для получения соединений формулы (I), а также способу получения интермедиатов.

Ингибирование химазы соединениями настоящего изобретения может быть продемонстрировано с использованием пептидного субстрата, как описано в настоящем документе ниже.

Для химазы был выбран субстрат, содержащий пептид из 4 аминокислот AAPF, как стандартный субстрат для химотрипсиноподобного соединения (сукцинил-Аlа-Аlа-Рrо-Рhе-[7-амино-4-метилкумарин]; см. Lockhart BE, и др., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem., опубликованную в качестве немедленной публикации 26 мая 2004 года в виде рукописи ВА 20040074). Пептид был синтезирован с чистотой 95% (Bachem, Bubendorf, Switzerland). Химазу очищали из тучных клеток кожи человека, полученных из Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA). В тесте использовали 0,15 M NaCl, 0,05, трис-HCl, 0,05% CHAPS (3 -[(3-[холамидопропил)-диметиламмоний]-1-пропансульфонат) буфер, 0,1 мг/мл раствор гепарина (Гепарин натрий, Sigma, из слизистой оболочки кишечника свиней), 0,02 мМ раствор AAPF-субстрата, 1 нМ раствор химазы при рН 7,4. Анализ проводили в 96-ячеечных планшетах (Optiplate Packard), в объеме 0,05 мл при комнатной температуре. Активность химазы определяли по первоначальному темпу роста флуоресценции при 340/440 нм (возбуждение/излучение) свободного 7-амино-4-метилкумарина, отщепленного от субстрата. Ингибирование активности фермента ингибирующими соединениями измеряли после 30 минут преинкубации с химазой при комнатной температуре в буфере без AAPF-субстрата. Затем тест начинали добавлением указанной концентрации AAPF-субстрата.

Значения IC50 (полуингибирующая концентрация) активных соединений настоящего изобретения, предпочтительно составляют примерно от 1000 до 1 нМ, особенно предпочтительно, от 30 до 1 нМ.

Пример IC50 (нМ) Пример 2 35 Пример 16 106 Пример 21 3

Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Они могут использоваться, например, перорально, например в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в виде растворов для инъекций, или суспензий, или инфузионных растворов, либо местно, например в форме мазей, кремов и масел. Оральное введение является предпочтительным.

Производство фармацевтических препаратов может быть осуществлено, как известно специалистам в данной области техники, путем введения описанных соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при необходимости, с обычными фармацевтическими адъювантами.

Подходящие материалы-носители представляют собой не только неорганические материалы-носители, но также и органические материалы-носители. Так, например, в качестве материалов-носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота и ее соли. Подходящие материалы-носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в случае мягких желатиновых капсул как формы введения, в зависимости от природы активного ингредиента, носители могут, однако, не потребоваться). Подходящие материалы-носители для производства сиропов и растворов представляют собой, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар. Подходящие материалы-носители для инъекционных растворов представляют собой, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящие материалы-носители для суппозиториев представляют собой, например, природные или отвердевшие масла (гидрированные), воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящие материалы-носители для получения лекарственных форм для местного введения представляют собой глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

В качестве фармацевтических адъювантов можно использовать обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, улучшающие консистенцию агенты, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, маскирующие агенты и антиоксиданты.

Дозировка соединений формулы (I) может варьироваться в широких пределах в зависимости от заболеваний, которые будут подвергаться лечению, возраста, индивидуального состояния пациента, режима введения, и, разумеется, должна быть определена индивидуально в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов ежедневная доза составляет от 1 до 1000 мг, особенно, приблизительно от 1 до 300 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля, соединение может быть введено в одной или нескольких дневных единичных дозированных формах, например в от 1 до 3 дневных единичных дозированных формах.

В лекарственных формах может содержаться около 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг, соединения формулы (I).

Примеры

Приведенные ниже примеры служат для более подробного иллюстрирования настоящего изобретения. Они, однако, никоим образом не ограничивают его.

Пример 1

(4-бром-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

К охлаждаемому льдом раствору 4-бром-2-(трифторметил)бензамина (CAS 445-02-3, 18 г) в пиридине (25 мл) добавили 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорид (CAS:404964-34-7, 2,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, сконцентрировали в вакууме, и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/хлороформ в качестве элюента с получением (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (2,35 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISN): 465,9, 468,0 (М-Н)^-

Пример 2

(4-Пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Суспензию (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b] тиофен-2-сульфокислоты (0,5 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,197 г) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл), этаноле (2 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (4,0 мл) дегазировали 3-4 раза для удаления кислорода, а затем к суспензии добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,065 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов, быстро разбавили смесью лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промыли, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента, с получением указанного соединения (0,35 г) в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISP): 467,3 (М+Н)⁺

Пример 3

[4-(2,6-дифтор-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 2,6-дифторпиридин-4-бороновой кислоты (0,063 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,055 г). Указанное соединение было получено (0,055 г) в виде твердого коричневатого вещества. MS (ISP): 520,2 (M+NH4)⁺

Пример 4

[4-(3-фтор-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофена-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и гидрата 3-фторпиридин-4-бороновой кислоты (0,061 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,050 г). Указанное соединение было получено (0,025 г) в виде желтоватой пены. MS (ISP): 485,3 (М+H)⁺

Пример 5

[4-(2-фтор-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 2-фторпиридин-4-бороновой кислоты (0,072 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,065 г). Указанное соединение было получено (0,085 г) в виде бесцветной пены. MS (ISN): 483,4 (М-Н)^-

Пример 6

(4-пиридин-3-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 3-пиридинбороновой кислоты (0,052 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,050 г). Указанное соединение было получено (0,086 г) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): 467,0 (М+Н)⁺

Пример 7

[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (0,065 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г). Указанное соединение было получено (0,081 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 497,3 (М+Н)⁺

Пример 8

(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из(4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и пиримидин-5-бороновой кислоты (0,053 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г). Указанное соединение было получено (0,045 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISN): 466,1 (М-Н)^-

Пример 9

[4-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 2-метокси-5-пиримидинбороновой кислоты (0,066 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г). Указанное соединение было получено (0,064 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 498,4 (М+Н)⁺

Пример 10

[4-(5-фтор-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты (0,072 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,015 г). Указанное соединение было получено (0,065 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 485,3 (М+Н)⁺

Пример 11

[4-(6-фтор-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 2-фторпиридин-5-бороновой кислоты (0,072 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,015 г). Указанное соединение было получено (0,070 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 485,3 (М+Н)⁺

Пример 12

[4-(1-окси-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

К раствору (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (см. пример 2, 0,27 г) в хлороформе (5,0 мл) добавили 85% раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,195 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и промыли раствором бикарбоната натрия. Органические фазы высушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (10 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением указанного соединения (0,065 г) в виде желтой пены. MS (ISP): 483,4 (M+H)⁺

Пример 13

(2-метилсульфанилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

a) (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 1 из 4-бром-2-метилсульфанилметил-фениламина (Allen, David George; Eldred, Colin David; Judkins, Brian David; Mitchell, William Leonard, WO 9749699, 4,6 г) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (1,06 г). Желаемое соединение было получено (1,3 г) в виде твердого коричневатого вещества. MS (ISN): 458,1, 460,0 (М-Н)^-

b) (2-метилсульфанилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,23 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,092 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл), этаноле (2 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,058 г). Указанное соединение было получено (0,153 г) в виде коричневой пены (0,153 г). MS (ISN): 457,2 (М-Н)^-

Пример 14

(2-метансульфинилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

a) (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

К раствору (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,46 г) (см. пример 13а) в хлороформе (25 мл) добавили 85% раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,272 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, сконцентрировали, и сырой остаток хроматографировали на силикагеле, с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (0,31 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISN): 473,9, 476,0 (М-Н)^-

b) (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,238 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,092 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл), этаноле (2 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,058 г). Указанное соединение было получено (0,077 г) в виде желтоватой пены. MS (ISN): 473,3 (М-Н)^-

Пример 15

(2-метансульфонилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

а) (4-бром-2-метансульфонилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[В]тиофен-2-сульфокислоты

К раствору (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,46 г) (см. Пример 13а) в хлороформе (25 мл) добавили 85% раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,272 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, сконцентрировали, и сырой остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (0,138 г) в виде коричневатого твердого вещества. MS (ISN): 490,0, 492.0 (М-Н)^-

b) (2-метансульфонилметил-4-пиридин-4-фенил-ил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,123 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,0462 г) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл), этаноле (1 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,035 г). Указанное соединение было получено (0,029 г) в виде желтоватой пены. MS (ISN): 489,1 (М-Н)^-

Пример 16

(2-этил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

а) (4-бром-2-этил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 1 из 4-бром-2-этиланилина (CAS: 45762-41-2, 2,0 г) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,265 г) в пиридине (2,0 мл), реакцию проводили в течение 4 часов. Желаемое соединение было получено (0,20 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 445,0, 447,0 (M+NH4)⁺

b) (2-этил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данный продукт был получен по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-этил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,043 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,25 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,9 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,013 г). Указанное соединение было получено (0,025 г) в виде желтоватой пены. MS (ISP): 427,3 (М+Н)⁺

Пример 17

(4-бром-2-трифторметокси-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с Примером 1 из 4-бром-2-(трифторметокси)анилина (CAS: 175278-09-8, 2,82 г) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,265 г) в пиридине (2,0 мл), реакцию проводили в течение 18 часов. Желаемое соединение было получено (0,12 г) в виде бесцветной пены. MS (ISP): 501,0, 503,0 (M+NH4)⁺

Пример 18

(4-пиридин-4-ил-2-трифторметокси-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Данное соединение было получено по аналогии с примером 2 из (4-бром-2-трифторметокси-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,075 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,029 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,25 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,6 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,009 г). Указанное соединение было получено (0,055 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 483,0 (М+Н)⁺

Пример 19

(4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

К раствору (4-пиридин-4-ил)анилина (CAS: 13296-04-3, 0,290 г) в дихлорметане (12,0 мл) добавили 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорид (0,440 г) и DMAP (0.305 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавили дихлорметаном (12 мл) и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением указанного соединения (0,205 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISN): 397,1 (М-Н)^-

Пример 20

(2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты гидрохлорид

а) 4-(4-хлор-3-метансульфонил-фенил)-пиридин

1-Бром-4-хлорбензол (12,25 г) добавляли порциями к хлорсульфоновой кислоте (56 г) при 5-10°С. Полученную смесь нагревали до 130°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь медленно добавили к хорошо перемешиваемой смеси льда с водой (500 мл), и смесь продолжали перемешивать в течение следующих 30 минут. Бесцветный осадок отделили путем фильтрации. Влажный осадок с фильтра сняли с помощью дихлорметана, смесь отделили от воды, и органические фазы высушили и выпарили до сухого состояния (14,1 г). Сухую смесь из 2 изомеров растворили в ТГФ (20 мл) и добавили к раствору сульфита натрия (15,3 г) в воде (100 мл). Реакция была экзотермическая и сопровождалась понижением рН. К смеси для поддержания температуры 20-30°С и рН приблизительно 9 добавили лед и концентрированную NaOH. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и рН 9, подкислили концентрированной HCl до рН 1 и охладили. Осадок отфильтровали, промыли холодной водой и высушивали над P₂O₅ при высоком вакууме в течение ночи для получения бесцветного производного сульфиновой кислоты (10,5 г). Эту кислоту растворили в ДМФА (100 мл), к раствору добавили метилйодид (13 г), а затем карбонат калия (14,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и сконцентрировали под высоким вакуумом. К остатку добавили воду и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Органические слои промыли, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали над силикагелем, используя смесь циклогексан/этилацетат в качестве элюента для получения метилсульфонильного производного (9,1 г), которое по-прежнему представляло собой смесь 2 изомеров. Эту смесь (9,0 г) растворили в диметоксиэтане (400 мл) и этаноле (90 мл), которые заместили 2М водным раствором карбоната натрия (200 мл). Реакционную смесь дегазировали несколько раз и добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,0 г). Смесь нагревали до 80°С в течение 16 часов и сконцентрировали до сухого состояния. Остаток растворили в смеси дихлорметан / вода, экстрагировали, высушили и сконцентрировали. Твердый остаток растворили в эфире, отфильтровали, промыли и высушили для получения требуемого соединения (5.54 г) в виде грязно-белых кристаллов. MS (EI): 267,1 (М)

b) Бензил-(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амин

Суспензию 4-(4-хлор-3-метансульфонил-фенил)-пиридина (5,5 г) в бензиламине (23 мл) нагревали при 160°С в течение 4 часов, затем сконцентрировали под высоким вакуумом. Остаток разбавили смесью лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промыли, высушили и сконцентрировали, а остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат. Содержащие соединение фракции испарили, а остаток кристаллизовали из смеси метанол/эфир для получения требуемого соединения (5,75 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): 339,1 (М+H)⁺

c) 2-Метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламин

К раствору бензил-(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амина (2,0 г) в смеси диоксан/метанол 1:1 (100 мл) добавили 2 н HCl (5 мл) и палладиевую чернь (1,0 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при давлении 1,1 бар и комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор отфильтровали с помощью микрофильтра и промыли метанолом. Фильтрат испарили до сухого состояния для получения желаемого соединения (1,45 г) в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISP): 249,1 (М+Н)⁺

d) 2-Метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фениламин; соединение с уксусной кислотой

Суспензию 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (0,70 г) и окиси платины (0,70 г) в уксусной кислоте (15 мл) гидрогенизировали при давлении 1,1 бар и температуре 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через микрофильтр, промыли уксусной кислотой и сконцентрировали до сухого состояния для получения указанного соединения (0,89 г) в виде светло-желтого аморфного порошка. MS (ISP): 255,4 (М+Н)⁺

e) Трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фениламина в соединении с уксусной кислотой (1,5 г) в дихлорметане (30 мл) добавили ди-трет-бутилкарбонат (1,15 г) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы высушили и сконцентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (0,64 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): 355,1 (М+H)⁺

f) трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфониламино)-3-метансульфонил-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К охлаждаемой льдом суспензии гидрида натрия (60-65% в минеральном масле, 0,030 г) в абсолютном ДМСО (3 мл) добавили трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,106 г). Смесь перемешивали при температуре 0-5°С в течение 30 минут, и к смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,237 г) в абсолютном ДМСО (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавили смесью лед/вода/1 н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промыли, высушили и сконцентрировали, а остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения (0,025 г) метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,237 г). Требуемое соединение (0,025 г) было получено в виде желтоватой пены. MS (ISN): 581,3 (М-Н)^-

g) гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофена-2-сульфокислоты

Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофена-2-сульфониламино)-3-метансульфонил-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,025 г) в этилацетате (1 мл) обработали смесью 2,5 н HCl/этилацетат (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавили эфир (20 мл), осадок отфильтровали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над P₂O₅ для получения указанного соединения (0,020 г) в виде желтоватого порошка. MS (ISP): 483,3 (М+Н)⁺

Пример 21

(2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (см. Пример 20g, 6 мг) пропустили через ВЭЖХ - колонку со смесью ацетонитрил/вода/муравьиная кислота для получения указанного соединения (3 мг) в виде грязно-белой пены. MS (ISP): 483,3 (М+Н)⁺

Пример 22

(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид нафталин-2-сульфокислоты

К раствору 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (см. Пример 20с, 0,046 г) в пиридине (0,5 мл) добавили нафталин-2-сульфохлорид (0,051 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 6 часов, разбавили дихлорметаном и хроматографировали на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол/аммиак, чтобы получить указанное соединение (0,025 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): 439,1 (М+Н)⁺

Пример 23

(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением, описанным в Примере 20f, из 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (см. Пример 20с, 0,27 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,265 г) в реакции с гидридом натрия (0,10 г), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 18 часов с получением указанного соединения (0,025 г) в виде желтой пены. MS (ISN): 475,0 (М-Н)^-

Пример 24

Трет-бутиловый эфир 4-[3-метансульфонил-4-(1-метил-1H-индол-2-сульфониламино)-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. Пример 20е, 0,050 г) в дихлорметане (2,0 мл) добавили 1-метил-1H-индол-2-сульфонил хлорид (0,036 г, ср. Chan, Ming Fai; Wu, Chengde; Raju, Bore Gowda; Kogan, Timothy; Kois, Adam; Verner, Erik Joel; Castillo, Rosario Silvestre; Yalamorri, Venkatachalapathi; Balaji, Vitukudi Narayanaiyengar, US 5962490) и DMAP (диметиламинопиридин) (0,021 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 18 часов, охладили и непосредственно хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения указанного соединения (0,048 г) в виде желтоватой пены. MS (ISN): 546,5 (М-Н)^-

Пример 25

Гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты

Раствор трет-бутилового эфира 4-[3-метансульфонил-4-(1-метил-1Н-индол-2-сульфониламино)-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,038 г) обработали смесью 2,5 н HCl/этилацетат (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем к смеси добавили эфир (20 мл). Осадок собрали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над P₂O₅ с получением указанного соединения (0,032 г) в виде грязно-белого порошка. MS (ISN): 446,4 (М-Н)^-

Пример 26

(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 6-фтор-нафталин-2-сульфокислоты

К раствору 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (см. Пример 20с, 0,27 г) и 6-фтор-нафталин-2-сульфонил хлорида (0,148 г, ср. Brown, George Robert; Stokes, Elaine Sophie Elisabeth; Waterson, David; Wood, Robin. WO 9706802) в дихлорметане (1,0 мл) добавили DMAP (0,037 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и непосредственно хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента с получением указанного соединения (0,098 г) в виде бесцветной пены. MS (ISP): 457,3 (M+H)⁺

Пример 27

Гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-фенил)-амида 1Н-индол-2-сульфокислоты

a) трет-бутиловый эфир 2-(4-пиридин-4-ил-фенилсульфамоил)-индол-1-карбоновой кислоты

К раствору (4-пиридин-4-ил)анилина (CAS: 13296-04-3, 0,054 г) и трет-бутилового эфира 2-хлорсульфонил-индол-1-карбоновой кислоты (0,120 г, ср. Shankar, Bandarpalle В.; Gilbert, Eric; Rizvi, Razia К.; Huang, Chunli; Kozlowski, Joseph A.; McCombie, Stuart; Shih, Neng-Yang. WO 2006002133) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) добавили DMAP (0,047 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 3 часов и хроматографировали на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (0,070 г) в виде бесцветного порошка. MS (ISP): 450,4 (M+H)⁺

b) гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-фенил)-амида 1 Н-индол-2-сульфокислоты

К раствору трет-бутилового эфира 2-(4-пиридин-4-ил-фенилсульфамоил)-индол-1-карбоновой кислоты (0,030 г) в этилацетате (1,0 мл) добавили смесь 3,5 н HCl/этилацетат (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 8 часов, затем разбавили эфиром (40 мл). Осадок собрали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над P₂O₅ для получения указанного соединения (0,025 г) в виде бесцветного аморфного порошка. MS (ISP): 350,4 (М+H)⁺

Пример 28

Гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты

a) 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфонил хлорид

К раствору 1-метил-5-фториндола (CAS: 116176-92-2, 1,98 г) в абсолютном эфире (100 мл) при -78°С добавили по каплям трет-BuLi (1,7 н раствор в пентане, 12,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 60 минут, а затем над поверхностью растворителя пропускали диоксид серы до тех пор, пока не прекратилась экзотермическая реакция. Затем смесь перемешивали еще в течение 30 минут при комнатной температуре и сконцентрировали до сухого состояния. Сырой остаток суспендировали в дихлорметане (100 мл) и к смеси добавили NCS (К-хлорсукцинимид)(2,94 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавили смесью лед/вода и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промыли, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого продукта (0.405 г) в виде твердого желтоватого вещества. MS (EI): 247,1 (М)

b) трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-фтор-1-метил-1H-индол-2-сульфониламино)-3-фенил-метансульфонил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. Пример 24е, 0,048 г) в 1,2-дихлорэтане (3,0 мл) добавили 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфонил хлорид (0,035 г) и DMAP (0.025 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 72 часов, разбавили дихлорметаном (2 мл) и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/этилацетат в качестве элюента для получения указанного соединения (0.019 г) в виде грязно-белой пены. MS (ISN): 564,3 (М-Н)^-

с) гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-фенил-ил)-амида 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты

Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфониламино)-3-фенил-метансульфонил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,019 г) обработали 2,5 н HCl/этилацетат (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавили эфир (20 мл). Осадок собрали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над Р₂О₅ с получением указанного соединения (0,014 г) в виде грязно-белого аморфного порошка. MS (ISN): 464,0 (М-Н)^-

Пример 29

Гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты

a) трет-бутиловый эфир 5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты

К раствору 5-фтор-3-метил-индола (CAS: 392-13-2, 2,5 г) в ТГФ (тетрагидрофуране) (25 мл) при температуре 0-5°С добавили ди-трет-бутилдикарбонат (4,02 г) и DMAP (0,205 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, сконцентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (3,15 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 250,1 (М+Н)⁺

b) трет-бутиловый эфир 2-хлорсульфонил-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 28а из трет-бутилового эфира 5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты (1,0 г) в смеси диэтиловый эфир/THF 1: 2 (15 мл), 1,7 н раствора трет-BuLi (2,85 мл), SO₂ (газ) и NCS (0,59 г). Указанное соединение было получено (0,80 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (EI): 347,2, 247,1 (М и М-Вос)

c) трет-бутиловый эфир 2-(4-бром-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 1 из трет-бутилового эфира 2-хлорсульфонил-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты (0,29 г) и 2-амино-5-бромбензотрифторида (2,0 г) в пиридине (5 мл) путем перемешивания в течение 7 дней при комнатной температуре. Указанное соединение (0,095 г) было получено в виде бесцветной пены. MS (ISN); 551,4, 549,3 (М-Н)^-

d) трет-бутиловый эфир 5-фтор-3-метил-2-(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-индол-1 -карбоновой кислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 2 из трет-бутилового эфира 2-(4-бром-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты (0,108 г), 4-пиридинбороновой кислоты (0,036 г) в 1,2-диметоксиэтане (5,0 мл), этаноле (0,4 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,023 г). Желаемое соединение (0,058 г) было получено в виде коричневой пены. MS (ISN): 548,3 (М-Н)^-

e) гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 27b из трет-бутилового эфира 5-фтор-3-метил-2-(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-индол-1-карбоновой кислоты (0,052 г), 2,5 н HCl/этилацетат (10,0 мл). Указанное соединение (0,041 г) было получено в виде коричневого аморфного порошка. MS (ISN): 448.4 (М-Н)^-

Пример 30

(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты

a) 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол

К раствору 5-фтор-3-метил-индола (CAS: 392-13-2, 2,5 г) в ДМФ (20 мл) добавили гидроксид калия (1,41 г). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и к суспензии по каплям добавили иодметан (2,85 г) при температуре 0-5°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и сконцентрировали под высоким вакуумом. Остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промыли, высушили и сконцентрировали. Сырой остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (2,15 г) в виде бесцветной жидкости. MS (EI): 163,1 (М)

b) 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфонил хлорид

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 28а из 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индола (1,0 г) в смеси диэтиловый эфир/ТГФ 1: 2 (15 мл), 1,7 н раствора трет-BuLi (4,33 мл), SO₂ (газ) и NCS (0. 90 г). Указанное соединение (0,27 г) было получено в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISN): 241,9 (M-F)

c) (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-1,3 -диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 1 из 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфонил хлорида (0,25 г) и 2-амино-5-бромбензотрифторида (2,3 г) в пиридине (5 мл), реакцию проводили в течение 18 часов при температуре 35°С. Указанное соединение (0,293 г) было получено в виде твердого желтого вещества. MS (ISN): 551,4, 549,3 (М-Н)^-

d) (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты

Этот продукт был получен по аналогии с соединением Примера 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты (0,100 г), 4-пиридинбороновой кислоты (0,040 г) в 1,2-диметоксиэтане (5,0 мл), этаноле (1,0 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,025 г). Указанные соединения (0,058 г) были получены в виде коричневой пены. MS (ISN): 462,4 (М-Н)^-

Пример 31

(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

a) 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен

К раствору 3-бромметил-5-фторбензотиофена (2,0 г; см. Raga, Manuel; Palacin, Celia; Castello, Josep Maria; Ortiz, Jose A.; Cuberes, Maria Rosa; Moreno-Manas, Marcial, Eur. J. Med. Chem. (1986), 21(4), 329-32) в ТГФ (30 мл) добавляли в течение 5 минут изопропилмагний бромид (1,0 м, 16,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 5 часов, охладили, разбавили смесью лед/вода и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промыли водой, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/метиленхлорид в качестве элюента с получением указанного соединения (1,35 г) в виде желтоватого масла. MS (EI): 208,3 (М)

b) 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфонил хлорид

К раствору 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофена (0,55 г) в хлороформе (10 мл) добавили хлорсульфоновую кислоту (1,54 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавили смесью лед/вода и экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы промыли водой и водным раствором бикарбоната натрия, высушили и сконцентрировали. Остатки хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением указанного соединения (0,49 г) в виде бесцветного масла. MS (EI): 306,8 (М)

c) (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Это соединение было получено аналогично соединению Примера 1 из 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфонил хлорида (0,44 г), 2-амино-5-бромбензотрифторида (3,44 г) в пиридине (5 мл), реакцию проводили в течение 18 часов при комнатной температуре. Желаемое соединение (0,24 г) было получено в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISN): 508,2, 510,3 (М-Н)^-

d) (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты

Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,036 г) в 1,2-диметоксиэтане (7 мл), этаноле (1 мл) и 2 М растворе карбоната натрия (2,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,027 г). Указанное соединение (0,47 г) было получено в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISN): 507,1 (М-Н)^-

Пример А

Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известными способами:

ингредиенты на таблетку   Ядро:     Соединение формулы (I) 10,0 мг 200,0 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг Гидратированная лактоза 60,0 мг 70,0 мг Повидон К30 12,5 мг 15,0 мг Натрия крахмала гликолат 12,5 мг 17,0 мг Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг (общая масса ядра) 120,0 мг 350,0 мг Покрывающая пленка:     Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг Тальк 1,3 мг 2,6 мг Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг

Активный ингредиент просеяли и смешали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с помощью раствора поливинилпирролидона в воде. Полученные гранулы смешивали с натрия крахмала гликолатом и стеаратом магния и спрессовывали с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывали оболочкой с помощью водного раствора/суспензии вышеупомянутой покрывающей пленки.

Пример В

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известными способами:

ингредиенты На капсулу соединение формулы (I) 25,0 мг лактоза 150,0 мг кукурузный крахмал 20,0 мг тальк 5,0 мг

Эти компоненты просеяли и смешали, полученной смесью заполнили капсулы 2 размера.

Пример С

Раствор для инъекций может иметь следующую композицию:

соединение формулы (I) 3,0 мг полиэтиленгликоль 400 150,0 мг уксусная кислота достаточно для рН 5,0 вода для инъекционных растворов до 1,0 мл

Активное вещество растворяли в смеси полиэтилен гликоля 400 и воды для инъекций (частью воды). рН регулировали до 5,0 с помощью уксусной кислоты. Объем корректировали до 1,0 мл добавлением остаточного количества воды. Раствор фильтровали и заполняли им ампулы с приемлемым избытком и стерилизовали.

Пример D

Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известными способами:

Состав капсулы   соединение формулы (I) 5,0 мг желтый воск 8,0 мг гидрогенизированное масло соевых бобов 8,0 мг частично гидрогенизированные растительные масла 34,0 мг соевое масло 110,0 мг Вес компонентов капсулы 165,0 мг желатиновая капсула   желатин 75,0 мг глицерол 85% 32,0 мг карион 83 8,0 мг (сухой материал) диоксид титана 0,4 мг желтый оксид железа 1,1 мг

Активный ингредиент растворили в теплом расплаве других ингредиентов и полученной смесью заполнили мягкие желатиновые капсулы соответствующих размеров. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывали известными способами.

Пример Е

Саше, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известным способом:

соединение формулы (I) 50,0 мг лактоза, тонкий порошок 1015,0 мг микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102) 1400,0 мг натрий-карбоксиметилцеллюлоза 14,0 мг поливинилпирролидон К 30 10,0 мг стеарат магния 10,0 мг вкусовые добавки 1,0 мг

Активные ингредиенты смешали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрий-карбоксиметилцеллюлозой и гранулировали с помощью смеси поливинилпирролидона и воды. Гранулят смешали со стеаратом магния и вкусовыми добавками и полученной смесью заполнили саше.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным формулы (I), где X представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкилсульфинила, C_1-6-алкилтиогруппы, C_1-6-алкилсульфонил-C_1-6-алкила, C_1-6 -алкилсульфинил-C_1-6-алкила, C_1-6-алкилтио-C_1-6-алкила и C_1-6-алкоксикарбонила; Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, которые необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, C_1-6-алкокси и C_1-6-алкоксикарбонил; и его фармацевтически приемлемым солям. Сульфонамидные производные формулы (I) представляют собой ингибиторы химазы и применяются для получения фармацевтической композиции. Технический результат - сульфонамидные производные формулы (I) в качестве ингибитора химазы. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 36 пр.

где фрагмент представляет собой

1. Соединение формулы (I)
,
где фрагмент представляет собой ;
X представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилсульфонила, С_1-6-алкилсульфинила, С_1-6-алкилтиогруппы, С_1-6-алкилсульфонил-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилсульфинил- С_1-6-алкила, С_1-6-алкилтио-С_1-6-алкила и С_1-6-алкоксикарбонила;
Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, которые необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, С_1-6-алкокси и С_1-6-алкоксикарбонил;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором Y находится в пара-положении относительно -NH-SO₂-группы, если X представляет собой фениленовую группу.

3. Соединение по п.1, в котором X представляет собой фенилен, замещенный галоген- С_1-6-алкилом или С_1-6-алкилсульфонилом в орто-положении относительно -NH-SO₂-группы.

4. Соединение по п.1, в котором X представляет собой фенилен, замещенный трифторметилом или метилсульфонилом в орто-положении относительно -NH-SO₂-группы.

5. Соединение по п.1, представляющее собой (4-пиридин-4-ил-2-трифторметилфенил)амид 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфокислоты.

6. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по п.1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, предназначенные для лечения, профилактики или лечения, и профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/СLI.

7. Соединение по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения, профилактики или лечения, и профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/СLI.

8. Соединение по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики атеротромбоза или астмы.