ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное расстройство центральной нервной системы и является главной причиной прогрессирующей деменции у населения старшего возраста. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, познавательной способности, временной и пространственной ориентации, способности к рассуждению и размышлению, а также тяжелые эмоциональные расстройства. В настоящее время не существует способов лечения, которые могли бы предупредить данное заболевание или его прогрессирование либо способствовать стойкой регрессии его клинических симптомов. AD стала основной проблемой здравоохранения во всех сообществах с высокой продолжительностью жизни, а также существенным экономическим бременем для их систем здравоохранения.
AD характеризуется двумя основными патологиями центральной нервной системы (ЦНС), появлением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19, 297(5580): 353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu. Rev. Cell Biol. 1994, 10: 373-403). Обе патологии также часто наблюдаются у пациентов с синдромом Дауна (трисомией 21), при котором также развиваются AD-подобные симптомы на ранних этапах жизни. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками тау-белка (МАРТ; microtubule-associated protein tau). Амилоидные бляшки появляются во внеклеточном пространстве; их основными компонентами являются Аβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, которые образуются из белка-предшественника β-амилоида (АРР) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, среди которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они образуются посредством альтернативного сплайсинга одного гена. Аβ-пептиды происходят из одного и того же домена АРР, но различаются своими N- и С-концами, при этом длина основных разновидностей составляет 40 и 42 аминокислоты. Существует ряд доказательств, убедительно показывающих, что агрегированные Аβ-пептиды являются существенно важными молекулами в патогенезе AD: 1) амилоидные бляшки, образованные из Аβ-пептидов, являются неизменной составляющей патологии AD; 2) Аβ-пептиды токсичны для нейронов; 3) при семейной болезни Альцгеймера (FAD) мутации в отвечающих за данное заболевание генах АРР, PSN1 (пресенилин 1), PSN2 приводят к повышению уровней Аβ-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, экспрессирующих такие гены FAD, развивается патология, имеющая много сходных черт с этим заболеванием у человека. Аβ-пептиды образуются из АРР в результате последовательного действия 2-х протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. Сначала β-секретаза производит расщепление во внеклеточном домене АРР на расстоянии приблизительно 28 аминокислот от трансмембранного домена (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента (CTFβ) АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домен. CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет его в нескольких близко расположенных друг к другу положениях в пределах ТМ с образованием Аβ-пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс, состоящий по меньшей мере из четырех разных белков, очень вероятно, что ее каталитической субъединицей является белок пресенилин (PSEN1, PSEN2). β-Секретаза (ВАСЕ1, Asp2; ВАСЕ означает фермент, расщепляющий β-сайт АРР (от англ. beta site АРР cleaving enzyme)) является аспартильной протеазой, заякоренной в мембране посредством трансмембранного домена (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22, 286(5440): 735). Она экспрессируется во многих тканях организма человека, но ее уровни особенно высоки в ЦНС. Генетическое разрушение гена ВАСЕ1 у мышей с очевидностью показало, что ее активность является существенной для процессинга АРР, который приводит к образованию Аβ-пептидов, в отсутствие ВАСЕ1 никаких Аβ-пептидов не образуется (Luo et al., Mice deficient in ВАСЕ1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat. Neurosci. 2001 Mar, 4(3): 231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum. Mol. Genet. 2001 Jun 1, 10(12): 1317-24). У мышей, генетически модифицированных с целью экспрессии гена АРР человека и у которых в процессе старения образуются обширные амилоидные бляшки и развиваются патологии типа болезни Альцгеймера, этого не происходит в том случае, когда β-секретазная активность снижена в результате генетического разрушения одного из аллелей ВАСЕ1 (McConlogue et al., Partial reduction of ВАСЕ1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in АРР Transgenic Mice. J. Biol. Chem. 2007 Sep 7, 282(36): 26326). Таким образом, полагают, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут быть полезными агентами для терапевтического воздействия на AD.
Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка селективных ингибиторов ВАСЕ1 с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами по сравнению с уже известными в данной области техники соединениями. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, для контроля или предупреждения болезни Альцгеймера. Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек внутри, на или вокруг неврологической ткани (например, головного мозга) ингибируется такими соединениями посредством блокирования продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.
Причиной диабета 2 типа (T2D) является инсулинорезистентность и недостаточная секреция инсулина из панкреатических β-клеток, приводящая к недостаточному регулированию уровня глюкозы в крови и к гипергликемии (М Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты с T2D подвержены повышенному риску микрососудистого и макрососудистого поражения и ряду сопутствующих осложнений, включая диабетическую нефропатию, ретинопатию и сердечно-сосудистые заболевания. По оценкам на 2000 г. данное состояние было зарегистрировано у 171 миллиона человек, причем ожидается, что эта цифра удвоится к 2030 г. (S.Wild, G.Roglic, A.Green, R.Sicree & H.King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care, 2004, 27(5), 1047-1053), что делает данное заболевание важнейшей проблемой здравоохранения. Рост распространенности T2D связан возрастанием склонности к малоподвижному образу жизни и потреблением высокоэнергетической пищи населением в мире (P.Zimmet, KGMM Alberti & J.Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic", Nature, 2001, 414, 782-787).
β-Клеточная недостаточность и последующее резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия характеризуют начало T2D. Самые современные методы лечения не предотвращают потери массы β-клеток, характеризующей сахарный клинический T2D. Однако последние разработки с использованием аналогов GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), гастрина и других агентов указывают на возможность сохранения и пролиферации β-клеток, что приводит к улучшенной толерантности к глюкозе и замедлению прогрессирования сахарного клинического T2D (L.L.Baggio & D.J.Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).
Tmem27 идентифицирован в качестве белка, способствующего пролиферации бета-клеток (P.Akpinar, S.Kuwajima, J.Krutzfeldt, M.Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) и секреции инсулина (K.Fukui, Q.Yang, Y.Cao, N.Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой мембранный гликопротеин (42 кДа), который конститутивно высвобождается с поверхности β-клеток в результате расщепления полноразмерного клеточного Tmem27. Сверхэкспрессия Tmem27 в трансгенной мыши вызывает увеличение массы β-клеток и улучшение толерантности к глюкозе в модели диабета с индуцируемым диетой ожирением (DIO). Кроме того, нокаут Tmem27 с использованием миРНК (малой интерферирующей РНК) в анализе β-клеточной пролиферации у грызунов (например, с использованием клеток INS1e) снижает скорость пролиферации, указывая на роль Tmem27 в контроле β-клеточной массы.
В том же анализе пролиферации также усиливают пролиферацию ингибиторы ВАСЕ2. Однако ингибирование ВАСЕ2 совместно с нокдауном Tmem27 с использованием миРНК приводит к получению низких скоростей пролиферации. Ввиду этого можно сделать вывод, что ВАСЕ2 представляет собой протеазу, ответственную за расщепление Tmem27. Кроме того, in vitro ВАСЕ2 расщепляет пептид, имеющий последовательность, представленную в Tmem27. Близкородственная протеаза ВАСЕ1 не расщепляет этот пептид, и селективное ингибирование только ВАСЕ1 не усиливает пролиферации β-клеток.
Близкий гомолог ВАСЕ2 является мембраносвязанной аспартильной протеазой, которая локализована совместно с Tmem27 в панкреатических β-клетках человека (G.Finzi, F.Franzi, C.Placidi, F.Acquati et al., "ВАСЕ2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct. Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Также известно, что она способна разрушать АРР (I.Hussain, D.Powell, D.Howlett, G.Chapman et al., "ASP1 (ВАСЕ2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site", Mol. Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (рецептор 2 интерлейкина 1) (P.Kuhn, E.Marjaux, A.Imhof, B.De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) и АСЕ2 (ангиотензин-превращающий фермент 2). Способность разрушать АСЕ2 указывает на возможную роль ВАСЕ2 в регулировании гипертензии.
Таким образом, предполагается применение ингибирования ВАСЕ2 в качестве лечения T2D с возможным сохранением и восстановлением β-клеточной массы и стимулированием секреции инсулина у пациентов с преддиабетическим состоянием и пациентов с диабетом. Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка селективных ингибиторов ВАСЕ2 с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами по сравнению с уже известными в данной области техники соединениями. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, в лечении и/или предупреждении заболеваний, ассоциированных с ингибированием ВАСЕ2, таких как диабет 2 типа.
Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек внутри, на или вокруг неврологической ткани (например, головного мозга) ингибируется соединениями по настоящему изобретению, т.е. посредством ингибирования продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.
Помимо этого ингибиторы ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2 могут быть использованы для лечения следующих заболеваний: IBM (миозита с тельцами включения) (Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8, 358(9297): 1962-4), синдрома Дауна (Barbiero L. et al., Exp. Neurol. 2003 Aug, 182(2): 335-45), болезни Вильсона (Sugimoto I. et al., J. Biol. Chem. 2007 Nov 30, 282(48): 34896-903), синдрома Уиппла (Desnues В. et al., Clin. Vaccine Immunol. 2006 Feb, 13(2): 170-8), спиноцеребеллярной атаксии 1 и спиноцеребеллярной атаксии 7 (Gatchel J.R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008 Jan 29, 105(4): 1291-6), дерматомиозита (Greenberg S.A. et al., Ann. Neurol. 2005 May, 57(5): 664-78 и Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May, 57(5): 664-78), саркомы Капоши (Lagos D. et al., Blood, 2007 Feb 15, 109(4): 1550-8), мультиформной глиобластомы (Е-МЕХР-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), ревматоидного артрита (Ungethuem U. et al., GSE2053), амиотрофического бокового склероза (Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct, 34(4): 444-50 и Li Q.X. et al., Aging Cell. 2006 Apr. 5(2): 153-65), болезни Гентингтона (Kim Y.J. et al., Neurobiol. Dis. 2006 May, 22(2): 346-56. Epub 2006 Jan 19, и Hodges A. et al., Hum. Mol. Genet. 2006 Mar 15, 15(6): 965-77. Epub 2006 Feb 8), множественной миеломы (Kihara Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009 Dec 22, 106(51): 21807-12), злокачественной меланомы (Talantov D. et al., Clin. Cancer Res. 2005 Oct 15, 11(20): 7234-42), синдрома Шегрена (Basset С. et al., Scand. J. Immunol. 2000 Mar, 51(3): 307-11), эритематозной волчанки (Grewal P.K. et al., Mol. Cell Biol. 2006, Jul, 26(13): 4970-81), макрофагового миофасцита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, рака молочной железы (Hedlund M. et al., Cancer Res. 2008 Jan 15, 68(2): 388-94 и Kondoh К. et al., Breast Cancer Res. Treat. 2003 Mar, 78(1): 37-44), желудочно-кишечных заболеваний (Hoffmeister A. et al., JOP, 2009 Sep 4, 10(5): 501-6), аутоиммунных/воспалительных заболеваний (Woodard-Grice A.V. et al., J. Biol. Chem. 2008 Sep 26, 283(39): 26364-73. Epub 2008 Jul 23), ревматоидного артрита (Toegel S. et al., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb, 18(2): 240-8. Epub 2009 Sep 22), воспалительных реакций (Lichtenthaler S.F. et al., J. Biol. Chem. 2003 Dec 5, 278(49): 48713-9. Epub 2003 Sep 24), артериального тромбоза (Merten M. et al., Z. Kardiol. 2004 Nov. 93(11): 855-63), сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт (Maugeri N. et al., Srp. Arh. Celok. Lek. 2010 Jan, 138 Suppl 1: 50-2), и болезни Грейвса (Kiljanski J. et al., Thyroid. 2005 Jul, 15(7): 645-52).
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям на основе 2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина и 2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-иламина, обладающим ВАСЕ1- и/или ВАСЕ2-ингибирующими свойствами, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве терапевтически активных веществ.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы
,
где А, В и R1-R7 такие, как описано ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения по изобретению обладают активностью, ингибирующей Asp2 (β-секретазу, ВАСЕ1 или мемапсин-2 (memapsin-2)), и ввиду этого могут быть использованы в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности, болезни Альцгеймера. Помимо этого соединения формулы I обладают ВАСЕ2-ингибирующей активностью и ввиду этого могут быть использованы в терапевтическом и/или профилактическом лечении таких заболеваний и расстройств, как диабет 2 типа и другие метаболические расстройства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, задачами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, обладающие ВАСЕ1- и/или ВАСЕ2-ингибирующими свойствами, их получение, лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению, изготовление таких лекарственных средств, а также применение соединений формулы I в лечении или предупреждении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и диабет 2 типа.
Если не указано иное, следующие далее определения приводятся для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использованных для описания изобретения.
Термин "галоген" относится к радикалам фторо, хлоро, бромо и йодо, при этом особый интерес представляют фторо, хлоро и бромо. Более конкретно, термин "галоген" относится к фторо и хлоро.
Термин "низший алкил" или "C1-7-алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-7 атомов углерода, в частности прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода и более конкретно прямую или разветвленную алкильную группу из 1-4 атома углерода. Примерами прямых или разветвленных С1-7алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности метил и этил.
Термин "низший алкокси" или "C1-7-алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" имеет приведенное ранее значение. Примерами низших алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси.
Термин "циклоалкил" или "С3-7-циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или цикпогептил. В частности, циклоалкил означает циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин "низший галогеналкил" или "галоген-С1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на атом галогена, в частности, на фторо или хлоро, более конкретно, фторо. Представителями низших галогеналкильных групп являются трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, при этом особый интерес представляют трифторметил или дифторметил.
Термин "низший галогеналкокси" или "галоген-С1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы заменен на атом галогена, в частности, на фторо или хлоро, более конкретно, фторо. Представителями галогенированных низших алкоксигрупп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, при этом особый интерес представляют трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-С1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на группу гидрокси. Представителями низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил или гидроксиэтил.
Термин "С1-7-алкокси-С1-7-алкил" или "(низший алкокси)-(низший алкил)" относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на низшую алкоксигруппу. Представителями групп (низший алкокси)-(низший алкил) являются метокси-метил или метокси-этил.
Термин "оксо" означает группу "=O", соединенную с кольцевым атомом.
Термин "циано", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к N≡C-(NC-).
Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к -ОН.
Термин "арил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей 6-14 атомов углерода, в частности 6-10 атомов углерода. Типичными арильными группами являются фенил и нафтил. В частности, арил означает фенил.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому или частично ненасыщенному 5- или 6-членному кольцу, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и/или серы, и также может содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинил, 5-оксо-4,5-дигидропиразинил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, триазолил и тиазолил. Термин "гетероарил" также относится к бициклической ароматической или частично ненасыщенной группе, содержащей два 5- или 6-членных кольца, причем одно кольцо или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такой как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[2,3-с]пиридил, хиноксалинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил и 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил. В частности, гетероарильными группами являются тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинил, 5-оксо-4,5-дигидропиразинил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензо[b]тиенил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[2,3-с]пиридил, хинолинил и изохинолинил, более конкретно, оксазолил, пиразолил, пиридил и пиримидинил, и наиболее конкретно, пиридил.
Термин "агент сочетания" относится к агенту, выбранному из группы, состоящей из карбодиимидов или солей урония, такому как например N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU).
Термин "в щелочных условиях" означает присутствие основания, в частности алкиламина, такого как диизопропилэтиламин (DIEA) или триэтиламин (TEA), или третичного амина, такого как N-метилморфолин или 4-(диметиламино)-пиридин.
Термин "производное триазина", например, относится к 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолинийхлориду.
Термин "протонный растворитель" относится к растворителю, в молекуле которого имеется атом водорода, соединенный с атомом кислорода как в гидроксильной группе или с атомом азота как в аминогруппе, причем этот атом водорода способен к диссоциации. Примерами являются спирты, в частности этанол или метанол.
Термин "полярный растворитель" относится к молекулам, электрические заряды которых неравномерно распределены в пределах молекулы. Примеры включают воду и спирты, в частности метанол.
Термин "умеренный оксидант" относится, например, к трет-бутилгидропероксиду.
Термин "соль оксония" относится к солям, содержащим ион оксония ([Н3О+]) в качестве катиона.
Термин "соль аммония" относится к солям, содержащим ион аммония ([NH4 +]) в качестве катиона.
Термины "соль с муравьиной кислотой" и "формиат" используются взаимозаменяемо.
Соединения формулы I могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I были соли присоединения кислоты, получаемые с использованием физиологически совместимых минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с использованием органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Помимо этого фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, происходящие из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, происходящие из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных полимеров, как например, соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полииминовых смол и тому подобного. Соединение формулы I также могут быть представлено в форме цвиттерионов. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются соли присоединения кислоты, такие как гидрохлоридные соли, формиатные соли или трифторацетатные соли.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые подходят для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничиваются этим, соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, соляной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, трифторуксусной кислоты и тому подобное. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.
Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. Предпочтительно, он охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и возможно носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или более ингредиентов, либо результатом других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.
Термин "ингибитор" означает соединение, которое конкурирует за связывание, ослабляет или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или которое ослабляет или предотвращает функционирование конкретного белка.
Термин "концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования" (IC50) означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Величины IC50 можно преобразовать в логарифмические величины pIC50 (-log IC50), при этом более высокие величины указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Величина IC50 не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например, от используемых концентраций. Величину IC50 можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Пруссофа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) характеризует абсолютную аффинность связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор будет занимать 50% рецепторов, если не присутствовало никакого конкурирующего лиганда (например, радиоактивного лиганда). Величины Ki можно преобразовать логарифмически в величины pKi (-log Ki), при этом более высокие величины указывают на экспоненциально более высокую эффективность.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которого при введении субъекту для лечения болезненного состояния будет достаточно, чтобы осуществить такое лечение данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, проницательности лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термин "как определено в данном описании" или "как изложено в данном описании", когда он имеет отношение к переменной величине, включает в себя посредством ссылки широкий диапазон определения данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются.
Термины "обработка", "приведение в контакт" и "подвергание взаимодействию", когда они имеют отношение к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением показанного и/или желаемого продукта. Должно быть очевидно, что реакция, приводящая к образованию показанного и/или желаемого продукта, не обязательно может проистекать непосредственно из объединения двух реагентов, которые были добавлены первоначально, то есть могут присутствовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, что в конечном итоге приводит к образованию показанного и/или желаемого продукта. Термин "ароматический" имеет отношение к общепринятой идее ароматичности, как определено в литературе, в частности в IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии) - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D.McNaught & A.Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает любой ингредиент, не обладающий никакой терапевтической активность и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или смазывающие вещества, используемые при изготовлении фармацевтических продуктов.
Соединения формулы I также могут быть сольватированными, например, гидратированными. Сольватация может происходить в ходе процесса получения или может иметь место, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает в себя физиологически приемлемые сольваты.
"Изомерами" являются соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся по характеру или последовательности присоединения своих атомов либо по расположению своих атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереоизомерами", а стереоизомеры которые не совпадают с зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами" или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, соединенный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называется "хиральным центром". Всякий раз, когда хиральный атом углерода присутствует в химической структуре, подразумевается, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, охвачены данной структурой.
Все отдельные воплощения могут быть объединены.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
,
где
А представляет собой О, и В представляет собой -CR8R9-; или
В представляет собой О, и А представляет собой -CR8R9-;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила;
R5 представляет собой C1-7-алкил или С3-7-циклоалкил;
или R3 и R5 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
R6a, R6b, R6c и R6d независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена и галоген-С1-7-алкила;
R7 представляет собой -(CO)-R10 или R11, где
R10 выбран из группы, состоящей из
арила, причем указанный арил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила,
гетероарила, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила,
C1-7-алкила,
галоген-С1-7-алкила,
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и
С1-7-алкокси-С1-7-алкила;
R11 выбран из группы, состоящей из
C1-7-алкила и
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена и галоген-С1-7-алкила,
R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, С1-7-алкила и С3-7-циклоалкила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где А представляет собой О, и В представляет собой -CR8R9-.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где В представляет собой О, и А представляет собой -CR8R9-.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода или метила. Более конкретно, R1 и R2 представляют собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой С1-7-алкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой метил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R2 представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R2 представляет собой С1-7-алкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R2 представляет собой метил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 и R4 оба представляют собой фторо, А представляет собой О, и В представляет собой CH2.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-7-алкила. В частности, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород или фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 представляет собой галоген.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 представляет собой фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R4 представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R4 представляет собой галоген.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R4 представляет собой фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 и R4 представляют собой водород. Другой группой соединений, представляющих особый интерес, являются соединения формулы I, где R3 и R4 представляют собой фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R5 представляет собой С1-7-алкил, в частности, метил или этил. Следующей группой соединений формулы I по настоящему изобретению являются соединения, где R3 и R5 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R5 представляет собой С1-7-алкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R5 представляет собой метил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R5 представляет собой этил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R3 и R5 совместно образуют циклопропил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6a, R6b, R6c и R6d выбраны из водорода или галогена. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R6a представляет собой водород или фторо, a R6b, R6c и R6d представляют собой водород. Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R6a представляет собой фторо, a R6b, R6c и R6d представляют собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6a представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6a представляет собой галоген.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6a представляет собой фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6b представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6c представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6c представляет собой галоген.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6c представляет собой фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R6d представляет собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R7 представляет собой -(CO)-R10, a R10 выбран из группы, состоящей из
арила, причем указанный арил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила,
гетероарила, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила,
C1-7-алкила,
галоген-С1-7-алкила,
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и
С1-7-алкокси-С1-7-алкила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R7 представляет собой -(CO)-R10, a R10 выбран из группы, состоящей из
гетероарила, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила,
C1-7-алкила,
галоген-С1-7-алкила,
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и
С1-7-алкокси-С1-7-алкила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой гетероарил, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинила, 5-оксо-4,5-дигидропиразинила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиенила, пирроло[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридила, тиено[2,3-с]пиридила, хинолинила и изохинолинила, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, гидрокси-C1-7-алкила, оксо и фенила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксазолила, пиразолила, пиридила и пиримидинила, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, гидрокси-С1-7-алкила, оксо и фенила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой пиридил, причем указанный пиридил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси и циано.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой С3-7-циклоалкил, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой галоген-С1-7-алкил или С1-7-алкокси-С1-7-алкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R7 представляет собой R11, и R11 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена и галоген-С1-7-алкила. В частности, R11 представляет собой С3-7-циклоалкил, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена и галоген-С1-7-алкила.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R8 и R9 представляют собой водород.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R7 представляет собой -(CO)-R10.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-5-ил, циклобутанил, циклопропанил, изоксазол-3-ил, оксазол-4-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, тиазол-4-ил или тиофен-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой гетероарил или гетероарил, замещенный циано, галогеном, C1-7-алкилом, галоген-С1-7-алкилом, галоген-С1-7-алкокси или C1-7-алкокси.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-3-ил, замещенный радикалом хлоро; 1Н-имидазол-4-ил, замещенный метилом; 1H-пиразол-3-ил, замещенный хлоро, метилом, этилом, дифторметилом или 2,2,2-трифторэтилом; 1Н-пиразол-5-ил, замещенный метилом или этилом; изоксазол-3-ил, замещенный метилом; оксазол-4-ил, замещенный метилом, этилом или трифторметилом; пиразин-2-ил, замещенный хлоро, дифторметилом, трифторметилом, метокси, фторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси; пиридазин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-2-ил, замещенный циано, одним или двумя радикалами хлоро, одним или двумя радикалами фторо, метилом, дифторметилом, трифторметилом, метокси, изопропокси, фторметокси, дифторметокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси; пиримидин-2-ил, замещенный радикалом хлоро; тиазол-4-ил, замещенный радикалом хлоро, или тиофен-2-ил, замещенный одним или двумя радикалами хлоро.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой С3-7-циклоалкил, замещенный галоген-С1-7-алкилом или галогеном.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой циклобутанил, замещенный трифторметилом, или циклопропанил, замещенный трифторметилом или одним или двумя радикалами фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой C1-7-алкил, замещенный C1-7-алкокси или галогеном.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой этил, замещенный метокси или одним, двумя или тремя радикалами фторо.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил, 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-метокси-этил, 1-метил-1H-пиразол-3-ил, 1-трифторметил-циклобутанил, 1-трифторметил-циклопропанил, 2,2,2-трифтор-этил, 2,2-дифтор-циклопропанил, 2-хлортиазол-4-ил, 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-ил, 2-метилоксазол-4-ил, 3-(трифторметил)пиридин-2-ил, 3,5-дихлор-пиридин-2-ил, 3,5-дифтор-пиридин-2-ил, 3-хлор-5-циано-пиридин-2-ил, 3-хлор-5-фтор-пиридин-2-ил, 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-ил, 3-хлор-пиридин-2-ил, 3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил, 3-фтор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил, 3-фтор-пиридин-2-ил, 3-трифторметил-пиридин-2-ил, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил, 4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-хлор-1Н-пиразол-3-ил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил, 4-метил-1Н-пиразол-3-ил, 4-метилизоксазол-3-ил, 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-ил, 5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пиридин-2-ил, 5-(2,2-дифторэтокси)-пиразин-2-ил, 5-(2-фторэтокси)-пиразин-2-ил, 5-(дифторметил)-пиразин-2-ил, 6-(дифторметил)-пиридин-2-ил, 5-(этоксиметил)-пиридин-2-ил, 5-(фторметокси)-пиразин-2-ил, 5-(фторметокси)-пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)-пиразин-2-ил, 5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 5-хлор-3-метил-пиридин-2-ил, 5-хлорпиразин-2-ил, 5-хлор-пиридин-2-ил, 5-хлорпиримидин-2-ил, 5-хлор-пиримидин-2-ил, 5-циано-пиридин-2-ил, 5-дифторметокси-пиридин-2-ил, 5-этил-оксазол-4-ил, 5-фтор-3-метил-пиридин-2-ил, 5-фтор-пиридин-2-ил, 5-изопропокси-пиридин-2-ил, 5-метокси-пиразин-2-ил, 5-метокси-пиридин-2-ил, 5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-оксазол-4-ил, 5-метил-пиридин-2-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиразин-2-ил, этил-ацетил-пиридин-2-ил, пиридазин-3-ил или пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1-метокси-этил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1-трифторметил-циклобутанил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 2,2,2-трифтор-этил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 1-трифторметил-циклопропанил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 2,2-дифтор-циклопропанил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 2-хлортиазол-4-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 2-метилоксазол-4-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-(трифторметил)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3,5-дихлор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3,5-дифтор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-хлор-5-циано-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-хлор-5-фтор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-хлор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-фтор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-фтор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-фтор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 3-трифторметил-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4,5-дихлортиофен-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-хлор-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-метил-1Н-пиразол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 4-метилизоксазол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(2,2-дифторэтокси)-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(2-фторэтокси)-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(дифторметил)-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(дифторметил)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(этоксиметил)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(фторметокси)-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(фторметокси)-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-(трифторметил)-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлор-3-метил-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлорпиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-хлорпиримидин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-циано-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-дифторметокси-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-этил-оксазол-4-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-фтор-3-метил-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-фтор-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-изопропокси-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-метокси-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-метокси-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-метокси-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-метил-1Н-имидазол-4-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-метил-оксазол-4-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 5-метил-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой 6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиразин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой этил-ацетил-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой пиридазин-3-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R10 представляет собой пиридин-2-ил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R7 представляет собой R11.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R11 представляет собой С3-7-циклоалкил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R11 представляет собой циклопентил.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-5-(5-циклопентиламино-2-фторфенил)-6-фтор-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина,
(5R,6R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина,
(R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина,
(R)-этил-6-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенилкарбамоил)никотината формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиримидин-2-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиридазин-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фтор-3-метилпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(этоксиметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-хлортиазол-4-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-изопропоксипиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4,5-дихлортиофен-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фтор-5-(трифторметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метилизоксазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(5-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-2,4-дифторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(5-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-2,4-дифторфенил)-5-хлорпиколинамида,
[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида формиата,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1S,7R)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида, трифторацетатной соли,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида (формиатной соли),
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((5S,7S)-3-амино-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида (формиатной соли),
5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((5S,7S)-3-амино-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2,2-дифторциклопропанкарбоксамида формиата,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метоксипропанамида формиата,
N-[3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-3,3,3-трифтор-пропионамида и
пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из:
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
N-[3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-3,3,3-трифтор-пропионамида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фторпиколинамида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамида,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2,2-дифторциклопропанкарбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метоксипропанамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(этоксиметил)пиколинамида,
(R)-этил-6-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенилкарбамоил)никотината формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина,
(5R,6R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина
и их фармацевтически приемлемых солей.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида
и их фармацевтически приемлемых солей.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида
и их фармацевтически приемлемых солей.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида формиата, (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида формиата, (R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида, [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида (формиатной соли), 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида, N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида, N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида и пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида или их фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I также по отдельности представляют собой соединения по настоящему изобретению.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I с HCl, муравьиной кислотой и трифторуксусной кислотой (CF3COOH), т.е. к хлоридным солям, формиатным солям и трифторацетатным солям.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида формиат.
В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, соли с муравьиной кислотой;
3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фторпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2,2-дифторциклопропанкарбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида, соли с трифторуксусной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метоксипропанамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(этоксиметил)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой;
(R)-этил-6-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенилкарбамоил)никотината, соли с муравьиной кислотой; и
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиколинамида, соли с муравьиной кислотой.
Специалисту в данной области техники известно, что соединения формулы I могут существовать в таутомерных формах, например в следующей таутомерной форме:
Все таутомерные формы охватываются настоящим изобретением.
Очевидно, что соединения общей формулы I по данному изобретению, могут быть модифицированы по функциональным группам с получением производных, которые способны обратно превращаться in vivo в исходное соединение. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, из которых in vivo могут образовываться исходные соединения общей формулы I, также находятся в пределах объема данного изобретения.
В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы I, определенных выше, включающий:
a) приведение во взаимодействие амина формулы II,
где A, B, R1-R6d такие, как определено в данном описании ранее, с карбоновой кислотой формулы III,
где R10 такой, как определено в данном описании ранее, в присутствии реагента сочетания в щелочных условиях или с помощью производного триазина с получением соединения формулы Ia,
где А, В, R1-R6d такие, как определено в данном описании ранее, или альтернативно,
b) приведение во взаимодействие амида формулы IV,
где A, B, R1-R6d и R10 такие, как определено в данном описании ранее, с аммиаком в присутствии или в отсутствие мягкого окислителя в протонном растворителе с получением соединения формулы Ia,
где А, В, R1-R6d такие, как определено в данном описании ранее, или альтернативно,
с) приведение во взаимодействие лактама формулы V,
где А, В, R1-R6d и R10 такие, как определено в данном описании ранее, с солью алкилоксония с последующей обработкой солью аммония в полярном растворителе с получением соединения формулы Ia,
где А, В и R1-R6d такие, как определено в данном описании ранее, или альтернативно,
d) приведение во взаимодействие амина формулы II,
где А, В и R1-R6d такие, как определено в данном описании ранее, с карбонильным соединением формулы VI,
где R и R' представляют собой водород или C1-7-алкил, или R и R' вместе с атомом углерода карбонильной функциональной группы образуют С3-7-циклоалкильное кольцо, в присутствии уксусной кислоты и триацетоксиборгидрида натрия с получением соединения формулы Ib,
,
где А, В, R1-R6d и R7 такие, как определено в данном описании ранее.
Изобретение также относится к соединениям формулы I, которые определены выше, получаемым согласно способу, определенному выше.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, и фармацевтически приемлемому носителю и/или адъюванту.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для применения в качестве лекарственных средств.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета 2 типа.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, такого как рак молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, желудочно-кишечных заболеваний, мультиформной глиобластомы, болезни Грейвса, болезни Гентингтона, миозита с тельцами включения (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, макрофагового миофасцита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спиноцеребеллярной атаксии 1, спиноцеребеллярной атаксии 7, синдрома Уиппла или болезни Вильсона.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения диабета 2 типа.
Следующее воплощение изобретения относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, в частности, для лечения болезни Альцгеймера и диабета 2 типа, включающему введение терапевтически активного количества соединения формулы I, как изложено в данном описании, человеку или животному.
Следующее воплощение изобретения относится к соединению формулы I, определенному в данном описании, для применения в изготовлении лекарственного средства для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа.
Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и ввиду этого могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера, и предполагается, что все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в данное изобретение. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты так, как известно в данной области техники, с использованием соответствующих модификаций методологии, изложенной в данном описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, производные которых получают, если это необходимо, с использованием реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений могут быть разделены с выделением индивидуальных энантиомеров. Разделение может быть достигнуто с использованием методов, хорошо известных в данной области техники, таких как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.
Более подробно соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов и методик, приведенных ниже. Некоторые типичные методики получения соединений формулы I проиллюстрированы на Схемах A (R12 представляет собой Н, Br или NO2), А', В и С.
Сульфинилимины общей формулы А2 могут быть получены по аналогии с Т.Р.Tang & J.A.Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12 путем конденсации арилкетона и сульфинамида, например алкилсульфинамида, наиболее предпочтительно (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например алкоголят титана(IV), более предпочтительно, этилата титана(IV), в растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир или, более предпочтительно, THF.
Превращение сульфинилимина А2 в сложный эфир сульфинамида A3 протекает стереоселективно с применением хиральной направляющей (уходящей) группы (chiral directing group), как описано в работе Tang и Ellman. Сульфинилимин А2 может быть приведен во взаимодействие с енолятом титана, полученным, например, из алкилацетата, предпочтительно этилацетата, LDA и хлортриизопропоксититана, при низкой температуре, предпочтительно при -78°С, в растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир или, более предпочтительно, THF. Альтернативно, сложный эфир сульфинамида A3 может быть получен из сульфинилимина А2 в реакции Реформатского, осуществляемой между производным бромуксусного эфира и цинковой пылью, возможно в присутствии хлорида меди(I), в растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир или, более предпочтительно, THF, при температурах от 0 до 70°С, предпочтительно при 23°С.
Сложный эфир сульфинамида A3 может быть восстановлен до спирта А4 в результате восстановления этого сложного этилового эфира с использованием гидрида щелочного металла, предпочтительно боргидрида лития или алюмогидрида лития, в растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир или, более предпочтительно, THF.
Алкилирование спирта А4 до нитрила А5 может быть осуществлено с использованием подходящего слабого основания, предпочтительно оксида серебра(I), в таком растворителе, как THF или CH2Cl2, более предпочтительно CH2Cl2, в присутствии катализатора алкилирования, такого как йодид тетрабутиламмония.
Гидролиз хиральной направляющей (уходящей) группы в нитриле А5 с получением аминонитрила А6 может быть осуществлен с использованием минеральной кислоты, например серной кислоты или, предпочтительно, соляной кислоты, в таком растворителе, как простой эфир, например диэтиловый эфир или, более предпочтительно, 1,4-диоксан.
Аминооксазепин А7 может быть получен в результате взаимодействия аминонитрила А6 и триметилалюминия в растворителе, таком как ксилол, предпочтительно толуол.
Введение защиты для аминогруппы в оксазине А7 с получением соединения А8 может быть осуществлено с использованием трифенилметильной защитной группы, предпочтительно 4,4'-диметокситритильной группы, и основания, например алкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Схема А
Превращение бромфенил-содержащего соединения А8 в дифенилметилимин А9 может быть осуществлено с использованием имина, например, бензофенонимина, и основания, например алкоголята металла или, более предпочтительно, трет-бутилата натрия, и палладиевого комплекса, например хлороформенного аддукта 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия, в растворителе, таком как производное бензола, например толуол.
Повсеместное удаление защиты с имина А9 с получением анилина А10 может быть осуществлено с использованием двустадийной методики, включающей применение сильной карбоновой кислоты, например трифторуксусной кислоты, в галогенированном растворителе, например дихлорметане, с последующим добавлением минеральной кислоты, например соляной кислоты, в водорастворимом растворителе, например диоксане.
Введение нитрогруппы в соединение А7 (R12 представляет собой Н) с получением А11 наилучшим образом осуществляется согласно стандартной методике, включающей использование серной кислоты и азотной кислоты при низкой температуре, предпочтительно при 0°С.
Аминооксазепин А11 может быть получен в результате взаимодействия аминонитрила А6 (для случая, когда R12 представляет собой NO2) и триметилалюминия в растворителе, таком как ксилол, предпочтительно толуол.
Восстановление нитрогруппы в аминооксазепине А11 с получением анилина А10 можно осуществить путем гидрирования с использованием катализаторов, таких как Pd/C, в протонных растворителях, таких как спирты, предпочтительно этанол или метанол, или посредством восстановления с использованием металлов, таких как железо или олово, более предпочтительно хлорида олова в спирте, более предпочтительно в водном этаноле, при повышенной температуре, более предпочтительно при 80°С.
Реакция амидного сочетания анилина А10 и карбоновой кислоты с получением амида 1а' может быть осуществлена с использованием карбодиимида, например, DCC или EDCI, в растворителе, таком как дихлорметан. Целевые амины 1b' могут быть получены посредством восстановительного аминирования анилина А10, проводимого с использованием боргидридного восстанавливающего агента, например боргидрида натрия, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, и слабой кислоты, например уксусной кислоты, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан.
Сложный эфир сульфинамида A3 может быть превращен в спирт А4 в результате взаимодействия сложного этилового эфира с избытком реактива Гриньяра или органолитиевого реагента, например, метил- или этилмагнийгалогенида, метиллития и т.д., в растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир или, более предпочтительно, THF, при температурах от -78 до 70°С, предпочтительно при 0-23°С.
Гидролиз хиральной направляющей (уходящей) группы в спирте А4 с получением аминоспирта А'2 может быть осуществлен с использованием минеральной кислоты, например серной кислоты или, предпочтительно, соляной кислоты, в растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир или THF, более предпочтительно 1,4-диоксан, при температурах 0-23°С.
Схема А'
Галогеноацетамид А13, где Х представляет собой хлор или бром, может быть получен путем избирательного ацилирования аминогруппы в аминоспирте А'2 хлорангидридом кислоты, таким как хлор- или бромацетилхлорид, в двухфазных условиях (biphasic conditions) с использованием подходящего слабого основания, подобного, например, насыщенным водным растворам гидрокарбоната натрия или калия, в растворителе, таком как толуол, этилацетат или CH2Cl2, более предпочтительно CH2Cl2, при температурах 0-23°С.
Циклизация галогеноацетамида А13 до лактама А14 может быть осуществлена в результате его взаимодействия с сильным основанием, таким как трет-бутилат калия или трет-амилат калия, в растворителе, таком как трет-бутанол или трет-амиловый спирт, толуол или THF, предпочтительно толуол, при температурах 0-70°С, предпочтительно при 23°С.
Превращение бромфенил-содержащего соединения А8 или А14 в дифенилметилимины А9 или А15 может быть осуществлено с использованием имина, например, бензофенонимина, и основания, например алкоголята металла или, более предпочтительно, трет-бутилата натрия, и палладиевого комплекса, например хлороформенного аддукта 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия, в растворителе, таком как производное бензола, например толуол, при температурах 80-120°С, предпочтительно 90-110°С.
Ластам А15 может быть превращен в тиолактам А16 в результате взаимодействия с 2,4-бис-(4-метокси-фенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом (реагентом Лавессона) или пентасульфидом фосфора в эфирном растворителе, таком как THF, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, предпочтительно 1,4-диоксан, при температурах 23-100°С, предпочтительно 50-80°С.
Арилированная группировка бензофенонимина в тиолактаме А16 может быть гидролизована с получением анилина А17 в присутствии водной минеральной кислоты, такой как серная или соляная кислота, предпочтительно соляная кислота, в эфирном растворителе, таком как THF, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, предпочтительно 1,4-диоксан, при температурах 0-23°С, предпочтительно при 23°С. Удобно, если образование тиолактама А16 и последующий гидролиз можно провести в одном реакционном сосуде с получением непосредственно анилина А17.
Повсеместное удаление защиты с имина А9 с получением анилина А10 может быть осуществлено с использованием двустадийной методики, включающей применение сильной карбоновой кислоты, например трифторуксусной кислоты, в галогенированном растворителе, например дихлорметане, с последующим добавлением минеральной кислоты, например соляной кислоты, в водорастворимом растворителе, например диоксане.
Введение нитрогруппы в соединение А7 наилучшим образом осуществляется согласно стандартной методике, включающей использование серной кислоты и азотной кислоты при низкой температуре, предпочтительно при 0°С.
Нитрогруппу в соединении А11 можно восстановить с получением анилина А10, используя стандартные условия гидрирования, т.е. палладий на угле в присутствии водорода и растворителя, например спирта, предпочтительно этанола.
Реакция сочетания анилинов А10 и кислоты наилучшим образом была осуществлена с использованием производного триазина, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолинийхлорида в спирте, предпочтительно метаноле, с получением амидов Ia'.
Сочетание анилинов А17 и кислоты наилучшим образом достигалось с использованием соответствующих агентов сочетания, подобных карбодиимидам или солям урония, таких как, например N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), в щелочных условиях, т.е. в присутствии основания, предпочтительно алкиламина, такого как диизопропилэтиламин (DIEA) или триэтиламин (TEA), или третичного амина, такого как N-метилморфолин или 4-(диметиламино)-пиридин. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например N,N-диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMAc) или дихлорметан (DCM), при температурах от 0°С до температуры окружающей среды с получением амидов А18.
Альтернативно, аминооксазепин Ia'' может быть получен из тиолактама А18 в результате взаимодействия с раствором аммиака в протонном растворителе, таком как метанол, этанол или вода, предпочтительно метанол, в присутствии или в отсутствие слабого окислителя, такого как трет-бутилгидропероксид, при температурах 0-60°С, предпочтительно при 23°С в присутствии окислителя или при 50-60°С в отсутствие окислителя.
Восстановительное аминирование анилина А10 и кетона с получением алкиланилина Ib' проводили с использованием боргидридного восстанавливающего агента, например боргидрида натрия, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, и слабой кислоты, например уксусной кислоты, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан.
Соединения общей формулы А19 могут быть получены посредством избирательного O-аллилирования в результате взаимодействия спирта общей формулы А4 с аллил-трет-бутилкарбонатом (№ по CAS (Chemical abstract service) 70122-89-3) в присутствии каталитических количеств соли палладия(II), подобной, например, ацетату палладия(II), и фосфинового лиганда, подобного, например, трифенилфосфину, или катализатора на основе палладия(0), подобного, например, тетракистрифенилфосфинпалладию(0), в растворителе, таком как, например тетрагидрофуран или диоксан, при температурах 23-100°С, предпочтительно при 50-80°С, как описано Haight A.R., Stoner E.J., Peterson M.J., Grover V.K. в J. Org. Chem. 2003, 68 (21), 8092 (DOI: 10.1021/jo0301907).
Кислоты общей формулы А20 могут быть получены посредством окисления простых O-аллиловых эфиров общей формулы А19 в результате их взаимодействие с периодатной солью, такой как периодат натрия или калия, в присутствии каталитического количества соли рутения, такой как, например, хлорид рутения(III), в смеси растворителей, состоящей из этилацетата или тетрахлорметана, ацетонитрила и воды, при температурах 0-40°С, предпочтительно 20-30°С. Использование этих реакционных условий будет приводить к сопутствующему окислению амида трет-бутилсульфиновой кислоты до соответствующего амида трет-бутилсульфоновой кислоты.
Схема А''
Кислоты общей формулы А20 могут быть превращены в сложные этиловые эфиры общей формулы А21 посредством обработки тионилхлоридом в этаноле при температурах 23-80°С.
Сложные аминоэфиры общей формулы А22 могут быть получены в результате расщепления группировки амида трет-бутилсульфоновой кислоты в соединениях общей формулы А21 посредством обработки сильной кислотой, предпочтительно трифторметансульфоновой кислоты, в хлорированном растворителе, таком как, например дихлорметан, при температурах 0-30°С, предпочтительно при 23°С. Этот способ описан в Sun P., Weinreb S.M., Shang M. в J. Org. Chem. 1997, 62(24), 8604.
Циклизация сложных аминоэфиров общей формулы А22 до лактамов общей формулы А14 может быть достигнута в результате взаимодействия с триметилалюминием в растворителе, таком как ксилол, предпочтительно толуол, при температурах 0-100°С, предпочтительно при 23°С.
Схема В
Хлорангидрид кислоты В2 может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты В1 в результате взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты, подобным, например тионилхлориду или оксалилхлориду, предпочтительно тионилхлориду, в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида в инертном растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол или толуол, предпочтительно толуол, при температурах 0-110°С, предпочтительно 60-90°С.
Алкоголиз хлорангидрида кислоты В2 до сложного аллилового эфира В3 может быть достигнут в результате взаимодействия с избытком аллилового спирта в присутствии основания - третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, возможно разведенного хлорированным растворителем, таким как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, предпочтительно дихлорметан, при температурах от -20 до 23°С, предпочтительно 0-23°С.
Используя реакцию диазопереноса методом Регитца, сложный аллиловый эфир В3 можно превратить в аллиловый α-диазоэфир В4 путем обработки сульфонилазидом, таким как 4-толуол-сульфонилазид, метансульфонилазид, 4-додецилбензолсульфонилазид или 4-ацетамидобензолсульфонилазид, предпочтительно 4-ацетамидобензолсульфонилазид, в присутствии аминного основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), предпочтительно DBU, в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан или THF, предпочтительно THF, при температурах 0-23°С, предпочтительно при 23°С.
Аллиловый α-диазоэфир В4 может быть циклизован до лактона В5 в атмосфере молекулярного азота (under extrusion of dinitrogen) в результате обработки каталитическим количеством комплекса переходного металла, такого как комплексы меди(I) или меди(II), подобные, например трифторметансульфонату ((4S,4'S)-4,4',5,5'-тетрагидро-2,2'-метилен-4,4'-дибензил-бисоксазол)меди(I), медь(II)(ацетилацетонату)2 или бис(N-трет-бутилсалицилалдиминато)меди(II), комплексы кобальта(II), подобные, например ацетату (1,3-бис((6aR,7aS)-7,7-диметил-6,6а,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопропа(h)хинолин-2-имино)-4,5,6,7-тетрафенилизоиндол-1-ил)кобальта(II), комплексы рутения(I) или рутения(II), подобные, например Ru((1R,2R)-N,N'-бис(2-бромсалисилиден)-1,2-циклогександиамин)(PPh3)2, комплексы родия(II), подобные, например димеру ацетата родия(II), димеру октаноата родия(II), тетракис((R)-N-((4-додецил)фенилсульфонил)пролинату диродия(II), тетракис(4'-фторбензил-2-азетидинон-4(S)-карбоксилату) диродия(II), тетракис(метил-азетидин-2-он-4(S)-карбоксилату) диродия(II), предпочтительно, комплекса родия(II), более предпочтительно димерами карбоксилата родия(II), в инертном растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол или толуол, предпочтительно дихлорметан, при температурах 0-110°С, предпочтительно 23-40°С.
Примеры последовательности, аналогичной изложенной в данном описании от кислоты В1 до лактона В5, и возможность использования хирального лиганда в комплексах родия(II) для получения энантиомерно обогащенного или чистого соединения описаны неоднократно Doyle, M.P. и др. в Org. Lett. 2000, 2(8), 1145-1147; Adv. Synth. Catal. 2001, 343(1), 112-117 и в Adv. Synth. Catal. 2001, 343(3), 299-302.
Раскрытие кольца в лактоне В5 с образованием амида В6 может быть осуществлено в результате взаимодействия с аммиаком в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, предпочтительно метанол, в герметично закрытом сосуде при температурах 23-100°С, предпочтительно при 50-60°С.
Перегруппировка Гофмана для амида В6 с образованием циклического карбамата В7 может быть выполнена посредством обработки раствором гипохлорита или гипобромита, предпочтительно гипобромита, в смеси растворителей, состоящей из воды, спирта, такого как метанол или этанол, предпочтительно метанол, и эфира, такого как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан или THF, предпочтительно THF, при температурах от -20 до 23°С, предпочтительно при 23°С. При прохождении этой реакции либо происходит циклизация промежуточного изоцианата через гидроксигруппу с образованием циклического карбамата В7, либо дополнительно может быть выделен соответствующий карбамат с раскрытым циклом (не показан) при использовании спирта в качестве вводимого растворителя.
Можно провести омыление продукта перегруппировки Гофмана В7 до аминоспирта В8 в реакции с водным раствором гидроксида, подобного, например гидроксиду лития, гидроксиду натрия или гидроксиду калия, предпочтительно гидроксида лития, в присутствии спирта, такого как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, предпочтительно этанол, при температурах 23-120°С, предпочтительно 80-100°С.
Галогеноацетамид В9, где Х представляет собой хлор или бром, может быть получен путем избирательного ацилирования аминогруппы в аминоспирте В8 с использованием хлорангидрида кислоты, такого как хлор- или бромацетилхлорид, в двухфазных условиях с использованием подходящего слабого основания, подобного, например, насыщенным водным растворам гидрокарбоната натрия или калия, в растворителе, таком как толуол, этилацетат или CH2Cl2, более предпочтительно CH2Cl2, при температурах 0-23°С.
Циклизация галогеноацетамида В9 до лактама В10 может быть осуществлена в результате его взаимодействия с сильным основанием, таким как трет-бутилат калия или трет-амилат калия, в растворителе, таком как трет-бутанол или трет-амиловый спирт, толуол или THF, предпочтительно трет-бутанол, при температурах 0-70°С, предпочтительно при 23°С.
Превращение бромфенил-содержащего соединения В10 в дифенилметилимины В11 может быть осуществлено с использованием имина, например бензофенонимина, и основания, например алкоголята металла или, более предпочтительно, трет-бутилата натрия, и палладиевого комплекса, например хлороформенного аддукта 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и трис(дибензилиденацетон)дипалладия, в растворителе, таком как производное бензола, например толуол, при температурах 80-120°С, предпочтительно 90-110°С.
Лактам В11 может быть превращен в тиолактам В12 в результате взаимодействия с 2,4-дисульфидом 2,4-бис-(4-метокси-фенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетана (реагентом Лавессона) или пентасульфидом фосфора в эфирном растворителе, таком как THF, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, предпочтительно 1,4-диоксан, при температурах 23-100°С, предпочтительно 50-80°С.
Арилированная группировка бензофенонимина в тиолактаме В12 может быть гидролизована с получением анилина В13 в присутствии водной минеральной кислоты, такой как серная или соляная кислота, предпочтительно соляная кислота, в эфирном растворителе, таком как THF, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, предпочтительно 1,4-диоксан, при температурах 0-23°С, предпочтительно при 23°С. Удобно, если образование тиолактама В12 и последующий гидролиз можно провести в одном реакционном сосуде с получением непосредственно анилина В13.
Сочетание анилинов В13 и кислоты достигалось с использованием соответствующих агентов сочетания, подобных карбодиимидам или солям урония, таких как, например N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), в щелочных условиях, т.е. в присутствии основания, предпочтительно алкиламина, такого как диизопропилэтиламин (DIEA) или триэтиламин (TEA), или третичного амина, такого как N-метилморфолин или 4-(диметиламино)-пиридин. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например N,N-диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMAc) или дихлорметан (DCM), при температурах от 0°С до температуры окружающей среды с получением амидов В14.
Аминооксазепин Ic может быть получен из тиолактама В14 в результате взаимодействия с раствором аммимака в протонном растворителе, таком как метанол, этанол или вода, предпочтительно метанол, в присутствии или в отсутствие слабого окислителя, такого как трет-бутилгидропероксид, при температурах 0-60°С, предпочтительно при 23°С в присутствии окислителя или при 50-60°С в отсутствие окислителя.
Схема С
Соединения формулы Id могут быть получены, как приведено ниже. Согласно схеме С в результате образования метилтрифенил-фосфонийилида под действием сильного основания, такого как бутиллитий, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или толуол, при температурах от -78°С до 0°С с последующим добавлением кетона формулы С1 получают желаемый алкен формулы С2.
Алкен формулы С2 далее может быть приведен во взаимодействие со смесью цианата серебра и йода в таких растворителях, как диэтиловый эфир или смеси этилацетата и ацетонитрила. Затем полученный иодизоцианат формулы С3 можно подвергнуть нагреванию со спиртами, подобными трет-бутанолу, и основанием, подобным триэтиламину или основанию Хунига, возможно в присутствии тетрафторбората серебра, с получением оксазолидинона формулы С4.
Благодаря своей растворимости оксазолидиноны формулы С4 представляют собой предпочтительное промежуточное соединение для разделения энантиомеров на хиральной фазе с получением энантиомера формулы С5 и его оптического антипода.
В результате гидролиза полученного оксазолидинона формулы С5 с использованием водного основания, подобного гидроксиду лития, получают аминоспирт формулы С6.
Избирательное введение N-защитной группы в аминоспирт формулы С6 может быть осуществлено посредством восстановительного аминирования с использованием бензальдегидов, предпочтительно с использованием 4-метоксибензальдегида, в присутствии восстанавливающих агентов, подобных боргидриду натрия или цианборгидриду натрия, предпочтительно триацетоксиборгидриду натрия, с получением амина формулы С7.
Предпочтительно, чтобы введение O-защитной группы в соединение С7 могло быть осуществлено посредством силильной группы, например трет-бутилдиметилсилила, которую можно удалить под действием фторида, который наряду с этим впоследствии может действовать как основание на стадии циклизации соединений формулы С9 с получением соединений формулы С10.
Заблаговременно может быть осуществлено N-ацилирование дизащищенного аминоспирта формулы С8 путем конденсации с галогенированными производными пропионовой кислоты, предпочтительно с 3-хлорпропаноилхлоридом, с использованием условий Шоттена-Баумана, например с хлороформом в качестве органического растворителя и гидрокарбонатом натрия в качестве водного основания, с образованием двухфазной системы с получением амида формулы С9.
Отщепление N-защитной группы в соединении С10 может быть осуществлено предпочтительно с использованием сильной кислоты, например трифторметансульфоновой кислоты, в присутствии анизола и с использованием трифторуксусной кислоты в качестве растворителя с получением лактама формулы С11.
Для дальнейшего превращения в производное анилина формулы С13 можно применить реакцию Pd(0)-катализируемого аминирования арилгалогенидов, где в качестве эквивалентов аммиака используют бис(триметилсилил)амид лития, трифенилсилиламин или бензофенонимин, как описано в данной области (Organic Letters, 2001, 3(21), 3417-3419 или Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004), 6011-6016). На схеме С приведен пример реакции образования производного бензофенонимина формулы С12, а также его расщепления в кислотных условиях с получением производного анилина формулы С13.
Синтез амида формулы С14 может быть осуществлен с использованием стандартных методик, например, путем взаимодействия с активированными ацилпроизводными, например ацилгалогенидами или ангидридами, или посредством реакций конденсации кислоты с использованием в качестве реагента конденсации карбодиимидов, например 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, или производных бензотриазола, например O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU), и подобных реагентов, известных специалистам в данной области.
Простой иминоэфир формулы С15 может быть получен путем обработки лактама формулы С14 солями алкилоксония, например тетрафторборатом триметилоксония или тетрафторборатом триэтилоксония.
В результате обработки иминоэфира формулы С15 солями аммония, такими как хлорид аммония, в полярных растворителях, подобных спиртам, например метаноле, получают конечное соединение формулы Id.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, определенному в данном описании ранее, для применения в качестве терапевтически активного вещества или лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2. Таким образом, в одном из аспектов данное изобретение относится к соединениям формулы I, как определено в любом из абзацев ранее, для применения в ингибировании активности ВАСЕ1. Согласно следующему аспекту изобретение относится к соединениям формулы I, как определено в любом из абзацев ранее, для применения в ингибирование активности ВАСЕ2. Согласно другому аспекту изобретение относится к соединениям формулы I, как определено в любом из абзацев ранее, для применения в ингибировании активности ВАСЕ1 и ВАСЕ2. Согласно еще одному аспекту изобретение относится к соединениям формулы I, как определено в любом из абзацев ранее, для применения в ингибировании активности ВАСЕ1 или ВАСЕ2.
Как изложено в данном описании ранее, соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть использованы для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2. Как определено ниже, такие заболевания включают заболевания и расстройства, характеризующиеся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности болезнь Альцгеймера, и диабет, в частности диабет 2 типа, и другие метаболические расстройства. Особый интерес представляет применение для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа.
В одном из аспектов соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть использованы для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1. "Заболевания, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1", представляют собой заболевания и расстройства, характеризующиеся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности болезнь Альцгеймера.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, как определено в любом из абзацев ранее, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
В другом аспекте изобретения соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть использованы для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ2.
Как изложено в данном описании ранее, соединения формулы I по изобретению будут полезны для сохранения и восстановления функции бета-клеток и стимуляции секреции инсулина у диабетических пациентов и пациентов, не страдающих диабетом, но с нарушенной толерантностью к глюкозе, или у тех, кто находится в преддиабетическом состоянии. Они могут быть полезны при лечении диабета 1 типа или для отсрочки или предупреждения необходимости инсулинотерапии у пациентов с диабетом 2 типа. Соединения формулы I также полезны для улучшения состояния при гиперинсулинемии, которая часто встречается у диабетических пациентов и пациентов в преддиабетическом состоянии, и для снижения рисков, ассоциированных с метаболическим синдромом, они могут также быть полезны в лечении сосудистых заболеваний, такие как гипертензия.
Таким образом, выражение "заболевания, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ2", означает такие заболевания, как метаболические и сердечно-сосудистые заболевания, в частности диабет, более конкретно диабет 2 типа, гестационный диабет, нарушения уровней глюкозы в крови натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, преддиабетическое состояние, метаболический синдром, диабет 1 типа, осложнения диабета, включая диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую нейропатию, хроническое заболевание почек, дислипидемия, атеросклероз, инфаркт миокарда, гипертензия и другие метаболические и сердечно-сосудистые расстройства.
В частности, выражение "заболевания, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ2", относится к диабету, в частности, диабету 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, преддиабетическому состоянию, метаболическому синдрому и гипертензии. Более конкретно, выражение "заболевания, ассоциированные с ингибированием активности ВАСЕ2" относится к диабету, в частности, диабету 2 типа.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, как определено в любом из абзацев ранее, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения диабета 2 типа.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, которое определено выше, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, полезное для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
Изобретение также относится к применению соединения формулы I, как оно определено в настоящем описании ранее, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, в частности для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности болезни Альцгеймера, и диабета, в частности, диабета 2 типа, и других метаболических расстройств.
В одном из аспектов изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1. В частности, изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности болезни Альцгеймера.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ2. В частности, изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета, в частности, диабета 2 типа.
В другом аспекте изобретение относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, включающему введение терапевтически активного количества соединения формулы I человеку или животному. В частности, такой способ относится к терапевтическому и/или профилактическому лечению заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности болезни Альцгеймера, и диабета, в частности, диабета 2 типа, и других метаболических расстройств.
Изобретение также относится к применению соединений формулы I, как они определено выше, для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
Фармакологические тесты
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению имеют отношение к ингибированию активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2. Соединения исследовали в соответствии с приведенными далее тестами.
Клеточный анализ уменьшения уровня Аβ
Для оценки эффективности соединений в клеточном анализе использовали клетки НЕК293 человека, стабильно трансфицированные вектором, экспрессирующим кДНК гена дикого типа (wt) APP человека (АРР695). Клетки рассевали в 96-луночных микротитрационных планшетах в среде для культивирования клеток (Iscove, плюс 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки (FCS), глутамин, пенициллин/стрептомицин) примерно до 80%-ной конфлюентности, и соединения добавляли при 10× концентрации в 1/10 объема среды без FCS, содержащей 8% DMSO (конечную концентрацию DMSO поддерживали на уровне 0,8% об./об.). Через 18-20 ч инкубации при 37°С и 5% CO2 в инкубаторе с увлажнением собирали культуральный супернатант для определения концентраций Аβ40. На 96-луночных планшетах для ELISA (иммуноферментного твердофазного анализа) (например, Nunc MaxiSorb) иммобилизовали моноклональное антитело, специфически распознающее С-конец Аβ40 (Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486, 1998). После блокирования сайтов неспецифического связывания, например 1%-ным BSA (бычьим сывороточным альбумином), и промывки добавляли культуральные супернатанты в подходящих разведениях вместе с антителом для детекции Аβ, сшитым с пероксидазой хрена, (например, антителом 4G8, Senetek, Maryland Heights, МО) и инкубировали в течение 5-7 ч. После этого лунки микротитрационного планшета энергично промывали забуференным трисом физиологическим раствором, содержащим 0,05% Твина 20, и развитие реакции в анализе инициировали, используя смесь тетраметилбензидин/H2O2 в буфере на основе лимонной кислоты. После остановки реакции путем добавления одного объема 1 н. H2SO4 результаты реакции измеряли на ELISA-ридере при длине волны 450 нм. Концентрации Аβ в культуральных супернатантах рассчитывали из стандартной кривой, полученной с известными количествами чистого Аβ-пептида.
Анализ ингибирования ВАСЕ путем измерения расщепления ТМЕМ27 в клетках
В данном анализе используется принцип ингибирования расщепления ТМЕМ27 человека (hTMEM27) под действием эндогенной клеточной ВАСЕ2 в крысиной клеточной линии Ins1e и высвобождения с клеточной поверхности в культуральную среду с последующей детекцией в ELISA-анализе. Ингибирование ВАСЕ2 предупреждает расщепление и высвобождение дозозависимым образом.
Стабильная клеточная линия "INS-TMEM27" представляет собой линию, происходящую из клеточной линии INS1e, с индуцибильной экспрессией (с использованием системы TetOn) полноразмерного hTMEM27 доксициклин-зависимым образом. В течение всего эксперимента эти клетки культивируют в среде RPMI1640 + Glutamax (Invitrogen), пенициллин/стрептомицин, 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 мМ пируват, 5 мМ бета-меркаптоэтанол, G418 (100 микрограммов/мл) и гигромицин (100 микрограммов/мл) и выращивают неадгерентную культуру при 37°С в стандартном CO2-инкубаторе для клеточных культур.
Клетки INS-TMEM27 рассевают в 96-луночных планшетах. После культивирования в течение 2 суток добавляют ингибитор ВАСЕ2 в необходимом для проведения анализа диапазоне концентраций и еще через два часа добавляют доксициклин до конечной концентрации 500 нг/мл. Клетки инкубируют в течение следующих 46 часов и собирают супернатант для детекции высвобождения ТМЕМ27.
Для детекции ТМЕМ27 в культуральной среде применяют ELISA-анализ (используя пару мышиных антител против внеклеточного домена ТМЕМ27 человека). Величину ЕС50 для ингибирования ВАСЕ2 рассчитывают, используя выходные данные ELISA для каждой концентрации ингибитора, применяя стандартное программное обеспечение для аппроксимации кривой, такое как XLFit для программы обработки электронных таблиц Excel.
Анализ ингибирования ВАСЕ2 с использованием резонансного переноса энергии иммунофлуоресценции (FRET)
Эктодомен фермента ВАСЕ2 (полученный с использованием плазмиды "pET17b-T7-hu proBACE2") готовили, как описано в Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology, 2006, 355, 249-261. Профермент хранили при 4°С в концентрации 70 мкг/мл.
FRET-анализ проводили по существу как описано в Grüninger-Leitch et al., Journal of Biological Chemistry (2002), 277(7), 4687-93 ("Substrate and inhibitor profile of BACE (beta-secretase) and comparison with other mammalian aspartic proteases"). Кратко, конструируют пептид, который расщепляется данной протеазой. Пептид метят, используя дабцил (dabcyl, 4-((4-(диметиламино)фенил)-азо)бензойную кислоту) по N-концу и флуоресцентный краситель Lucifer Yellow (LucY) по С-концу таким образом, что для интактного пептида флуоресценция от Lucifer Yellow гасится дабцилом. Когда этот пептид "разрезается" под действием BACE2, гашение устраняется и генерируется флуоресцентный сигнал.
Анализ проводили, как описано в Grueninger et al. 2002, при рН 4,5 используя концентрацию субстрата 5 мкМ. Был сконструирован пептид для FRET на основе последовательности ТМЕМ27: dabcyl-QTLEFLKIPS-LucY. BACE2 обладала высокой активностью в отношении этой последовательности по сравнению с известными субстратами на основе АРР. В противоположность этому, ВАСЕ1 обладала незначительной активностью в отношение этого пептида.
Выходные данные анализа представляют собой начальную скорость изменения интенсивности флуоресценции, что является относительным показателем активности BACE2. Небольшие величины соответствуют сильному ингибированию, а более высокие величины - слабому ингибированию. Для определения величин IC50 (т.е. концентрации, при которой активность фермента ингибируется на 50%) для соединения в отношение BACE2 обычно проводили 12 анализов в диапазоне эмпирически подобранных концентраций, дающих слабое, сильное и промежуточное ингибирование данной протеазы. Величины IC50 определяли, применяя эти полученные в анализе значения для диапазона концентраций ингибитора и программное обеспечение для аппроксимации кривой XLfit (IDBS), использующее сигмоидальную модель доза-ответ.
Предпочтительные соединения, соответствующие формуле I, обладают ингибирующей активностью в приведенном выше анализе (IC50), предпочтительно составляющей от 5 нМ до 50 мкМ, более предпочтительно от 5 нМ до 1 мкМ.
Например, приведенные далее соединения демонстрировали следующие величины IC50 в описанном выше анализе.
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве терапевтически активных веществ, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако их также можно вводить ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также представляют собой предмет настоящего изобретения, как и способ их изготовления, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I и/или одной или более чем одной фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в форму галенова препарата для введения вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В случае перорального введения дозировка для взрослых может изменяться от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в сутки, в частности примерно 1-500 мг в сутки, для соединения формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединения суточную дозировку можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, и помимо этого также может быть превышен верхний предел, если на то имеется показание.
Следующие далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его, а являясь всего лишь реперезентативными. Примерами композиций по изобретению являются приведенные ниже примеры.
Пример А
Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом:
Методика изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и провести гранулирование, используя очищенную воду.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее для размола оборудование.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешать в течение трех минут; выполнить прессование на подходящем прессе.
Пример В-1
Изготавливают капсулы следующего состава:
Методика изготовления
1. Перемешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и перемешать в течение 3 минут.
3. Внести в подходящую капсулу.
Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала перемешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель, туда добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесь с помощью машины вносят в подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы.
Пример В-2
Изготавливают мягкие желатиновые капсулы следующего состава:
Методика изготовления
Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве других ингредиентов и смесь вносят в мягкие желатиновые капсулы соответствующего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методиками.
Пример С
Изготавливают суппозитории следующего состава:
Методика изготовления
Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. После этого туда добавляют тонкоизмельченное порошкообразное соединение формулы I и перемешивают до тех пор, пока оно не распределится полностью. Смесь выливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, затем суппозитории извлекают из форм и по отдельности упаковывают в парафинированную бумагу или металлическую фольгу.
Пример D
Изготавливают растворы для инъекций следующего состава:
Методика изготовления
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (в части воды). Величину рН подводят до 5,0 с использованием уксусной кислоты. Объем подводят до 1,0 мл, добавляя остальное количество воды. Раствор фильтруют, вносят во флаконы, используя соответствующий избыток, и стерилизуют.
Пример Е
Изготавливают саше следующего состава:
Методика изготовления
Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и гранулируют, используя смесь поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и вносят в саше.
Примеры
Общая часть
MS: Масс-спектры (MS) измеряли либо с использованием способа распыления положительных или отрицательных ионов (ISP или ISN) на спектрометре Perkin-Elmer SCIEX API 300, либо с использованием способа электронного удара (EI, 70 эВ) на спектрометре Finnigan MAT SSQ 7000.
Сокращения
DCC = N,N'-дициклогексил-карбодиимид, DCE = 1,2-дихлорэтан, DCM = дихлорметан, DIEA = диизопропилэтиламин, DMAc = диметилацетамид, DMAP = 4-диметил-аминопиридин, DMF = N,N-диметилформамид, DMSO = диметилсульфоксид, EDCI = N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид, HATU = 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат, HCl = хлористый водород, HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография, LDA = диизопропиламид лития, MS = масс-спектр, ЯМР = ядерный магнитный резонанс, TEA = триэтиламин, ТВМЕ = трет-бутилметиловый эфир и THF = тетрагидрофуран.
Следующие далее примеры приводятся для иллюстрации изобретения. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения, а только как репрезентативные.
Синтез промежуточного 1-(2-фтор-5-нитрофенил)-пропан-1-она А1А
К раствору 1-(2-фторфенил)-пропан-1-она (99 ммоль) в концентрированной серной кислоте (80 мл), охлажденному до -30°С, медленно в течение 20 мин добавляли дымящую азотную кислоту (8 мл) и раствор перемешивали при -30°С в течение 15 мин. Смесь медленно выливали в перемешиваемую смесь 200 мл воды и 400 г льда. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, органический слой еще раз экстрагировали водой и водным 1 М NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, упаривали и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гептана и этилацетата в качестве элюента, что позволило получить чистое промежуточное нитросоединение J. MS (ISP): m/z=198,1 [М+Н]+.
Синтез промежуточных сульфинилиминов А2
Общая методика
К раствору (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида (66 ммоль) в THF (350 мл) последовательно добавляли кетон А1 (72,6 ммоль) и этилат титана(IV) (132 ммоль) и раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 22°С, обрабатывали рассолом (400 мл), суспензию перемешивали в течение 10 мин и фильтровали через дикалит. Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси циклогексан/этилацетат, получая чистый сульфинилимин А2.
Промежуточное соединение А2А
Исходя из 1-(2-фторфенил)-этанона, продукт [1-(2-фторфенил)-(Е)-этилиден]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-коричневого масла. MS (ISP): m/z=242,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А2В
Исходя из имеющегося в продаже 1-(2-фтор-5-бромфенил)-этанона [№ по CAS 477-89-3], продукт [1-(2-фтор-5-бромфенил)-(Е)-этилиден]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-красного масла. MS (ISP): m/z=320,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А2С
Исходя из 2'-фтор-5'-нитроацетофенона, продукт [1-(2-фтор-5-нитрофенил)-(Е)-этилиден]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-красного масла. MS (ISP): m/z=287,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A2D
Исходя из 1-(2-фтор-5-нитрофенил)-пропан-1-она, продукт [1-(2-фтор-5-нитрофенил)-проп-(Е)-илиден]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-красного масла. MS (ISP): m/z=301,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А2Е
Исходя из имеющегося в продаже 1-(5-бром-2,4-дифторфенил)-этанона [№ по CAS 864773-64-8], продукт [1-(5-бром-2,4-дифторфенил)-эт-(Е)-илиден]-амид 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-красного масла. MS (ISP): m/z=338,1 [М+Н]+ и 340,1 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение A2F
Исходя из 1-(2-фторфенил)-пропан-1-она, продукт [1-(2-фторфенил)-проп-(Е)-илиден]-амид 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-желтого масла. MS: m/z=256,2 [M+H]+.
Синтез промежуточных сложных эфиров сульфинамида A3
Общая методика (с использованием реакции Реформатского)
В высушенном аппарате суспензию свежеактивированного порошка цинка (1,63 г; 24,9 ммоль) в безводном THF (70 мл) нагревали в атмосфере инертного газа до температуры дефлегмации. По каплям в течение периода времени 15 мин добавляли раствор сульфинилимина А2 (24,9 ммоль) и бромацетата (24,9 ммоль) в безводном THF (15 мл) и суспензию нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Охлажденную смесь распределяли между насыщенным водным NH4Cl и этилацетатом, органический слой сушили и упаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/этилацетат, получая сложный эфир сульфинамида A3.
Промежуточные соединения А3А и А3В
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(2-фторфенил)-(Е)-этилиден]-амида и этил-2-бром-2-фторацетата, более быстро элюирующийся минорный изомер (2S,3R)-этил-3-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-фтор-3-(2-фторфенил)бутаноат (промежуточное соединение А3А) получали в виде темно-коричневого масла. MS (ISP): m/z=348,2 [M+H]+.
Вторая фракция содержала медленнее элюирующийся основной изомер (2R,3R)-этил-3-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-фтор-3-(2-фторфенил)-бутаноат (промежуточное соединение А3В) в виде коричневого масла. MS (ISP): m/z=348,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение А3С
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(2-фтор-5-бром-фенил)-(Е)-этилиден]-амида и этил-2-бром-2,2-дифторацетата, продукт (3R)-этил-3-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2,2-дифтор-3-(2-фтор-5-бром-фенил)-бутаноат получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=446,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A3D
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-эт-(Е)-илиден]-амида, продукт трет-бутиловый эфир (S)-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-(R)-3-(2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-масляной кислоты получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=403,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А3Е
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-проп-(Е)-илиден]-амида, продукт трет-бутиловый эфир (S)-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-(R)-3-(2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-пентановой кислоты получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=417,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A3F
(S)-3-(5-Бром-2-фторфенил)-3-((R)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-масляной кислоты этиловый эфир
В высушенную четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 750 мл, оборудованную механической мешалкой, обратным холодильником, внутренним термометром и резиновой прокладкой, загружали порошок активированного цинка (30,6 г; 468 ммоль) и хлорид меди(I) (4,64 г; 47 ммоль); эти два твердых вещества смешивали в слабом токе азота, при этом колбу сушили, используя струйный сушильный аппарат. После охлаждения до 23°С добавляли безводный THF (90 мл), получая темную суспензию, нагревали до температуры дефлегмации и энергично перемешивали в течение 30 мин. Нагревательную баню удаляли и добавляли раствор этилбромацетата (12,95 мл; 117 ммоль) в безводном THF (50 мл) с такой скоростью, что дефлегмация возобновлялась, и поддерживали регулируемое кипячение с обратным холодильником. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С. По каплям добавляли охлажденный до 5°С раствор (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(2-фтор-5-бром-фенил)-(Е)-этилиден]-амида (промежуточного соединения А2В) (15,0 г; 47 ммоль) в безводном THF (60 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через дикалит, промывали ТВМЕ, фильтрат промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4. После удаления растворителя в вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (20,3 г; 106%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=408,0 [(М+Н)+] и 410,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение A3G
Исходя из 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(5-бром-2,4-дифторфенил)-эт-(Е)-илиден]-амида (промежуточного соединения А2Е) и этил-2-бром-2,2-дифторацетата, продукт этиловый эфир (R)-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)-2,2-дифтор-3-((R)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-масляной кислоты получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=462,1 [М+Н]+ и 464,1 [М+2+Н]+.
Промежуточные соединения А3Н
Исходя из 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [1-(2-фторфенил)-проп-(Е)-илиден]-амида, продукт этиловый эфир (R)-2,2-дифтор-3-(2-фторфенил)-3-((R)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-пентановой кислоты получали в виде бесцветного масла. MS: m/z=380,2 [М+Н]+.
Общая методика (реакция, протекающая через образование промежуточных титан-енолятов)
К раствору диизопропиламида (21,9 мл) в THF (250 мл) добавляли при -78°С н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане; 97,2 мл) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 мин. Раствор обрабатывали метилацетатом (12,4 мл), через 30 мин добавляли раствор хлортриизопропоксититана (43,0 г) в THF (50 мл) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 мин. Смесь обрабатывали раствором сульфинилимина А2 (47,1 ммоль) в THF (25 мл) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (300 мл) и фильтровали через дикалит. Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали водой, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси циклогексан/этилацетат (1:2), получая чистый сложный эфир сульфинамида A3.
Синтез промежуточных спиртов сульфинамидов А4
Общая методика
Раствор сложного эфира сульфинамида A3 (12,7 ммоль) в безводном THF (50 мл) обрабатывали при 0°С боргидридом лития (25,3 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили, добавляя уксусную кислоту (2 мл) и воду (50 мл), экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси н-гептана и этилацетата, получая чистый промежуточный спирт сульфинамида (sulfinamide alcohol) A4.
Промежуточное соединение А4А
Исходя из (2R,3R)-этил-3-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-фтор-3-(2-фторфенил)бутаноата, продукт [(1R,2R)-2-фтор-1-(2-фторфенил)-3-гидрокси-1-метил-пропил]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде бледно-красных кристаллов. MS (ISP): m/z=306,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4В
Исходя из (3R)-этил-3-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2,2-дифтор-3-(2-фтор-5-бром-фенил)бутаноата, продукт (S)-N-((R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-гидроксибутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получали в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=402,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4С
Исходя из (S)-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-(R)-3-(2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-масляной кислоты трет-бутилового эфира, продукт [(S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-пропил]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=333,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A4D
Исходя из (S)-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-(R)-3-(2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-пентановой кислоты трет-бутилового эфира, продукт [(S)-1-этил-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-пропил]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=347,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4Е
(R)-2-Метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-1-(5-бром-2-фторфенил)-3-гидрокси-1,3-диметил-бутил]-амид
К раствору (S)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-((R)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-масляной кислоты этилового эфира (промежуточного соединения A3F) (10,0 г; 24 ммоль) в безводном THF (300 мл) при -70°C по каплям в течение 30 мин добавляли раствор бромида метилмагния (3,2 М в THF; 61,2 мл; 196 ммоль). Желтый раствор перемешивали в течение 1 ч при -70°С и затем в течение 16 ч при 23°С. Желтый раствор гасили 200 мл охлажденного во льду насыщ. раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (10,8 г; 95%; чистота прибл. 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=394,1 [(М+Н)+] и 396,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение A4F
(R)-N-((R)-2-(5-Бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (R)-этил-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-((R)-1,1-диметилэтил-сульфинамидо)-2,2-дифторбутаноата (промежуточного соединения А3С) (10,5 г; 23,6 ммоль) в безводном THF (150 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор бромида метилмагния (3,2 М в 2-метил-THF; 59,1 мл; 189 ммоль), охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 23°С в течение 18 ч. Осторожно выливали в насыщ. раствор NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя в вакууме получали (R)-N-((R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (10,565 г; 23,6 ммоль; выход 99,7%) в виде желтой смолы, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=430,1 [(М+Н)+] и 432,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение A4G
(R)-N-((R)-2-(5-Бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (R)-этил-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3-((R)-1,1-диметилэтил-сульфинамидо)-2,2-дифторбутаноата (промежуточного соединения A3G) (23,1 г; 50,0 ммоль) в безводном THF (700 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор бромида метилмагния (3,2 М в 2-метил-THF; 125 мл; 400 ммоль), охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 23°С в течение 18 ч. Осторожно выливали в насыщ. раствор NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя в вакууме получали (R)-N-((R)-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (21,4 г; 47,7 ммоль, выход 95,5%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=448,1 [(М+Н)+] и 450,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточные соединения А4Н
Исходя из (R)-2,2-дифтор-3-(2-фторфенил)-3-((R)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-масляной кислоты этилового эфира, продукт 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(R)-1-этил-2,2-дифтор-1-(2-фторфенил)-3-гидрокси-пропил]-амид получали в виде белого твердого вещества. MS: m/z=338,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A4G
(R)-2-Метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(1S,3S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-3-фенил-пропил]-амид
К раствору (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-пропил]-амида (промежуточного соединения А4С) (1,1 г; 3,3 ммоль) в безводном CH2Cl2 (35 мл) при 23°С добавляли периодинан Десса-Мартина (1,825 г; 4,3 ммоль) и смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл 1 М водного раствора NaHCO3, содержащего 2 г тиосульфата натрия пентагидрата, и смесь перемешивали при 23°С в течение 15 мин. Две фазы разделяли, собранную органическую фазу сушили над Na2SO4 и после удаления растворителя в вакууме получали остаток. Очистку остатка осуществляли хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси гептана и 3%-го раствора триэтиламина в этилацетате, получая (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-3-оксо-пропил]-амид (970 мг; 47,7 ммоль; выход 88%) в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=331,1 [(М+Н)+].
К раствору триизопропилата хлортитана (6,57 г; 25,2 ммоль) в 80 мл безводного THF при 0°С медленно добавляли фениллитий (2,0 М раствор в дибутиловом эфире; 12,6 мл; 25,2 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем медленно добавляли раствор [(S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-3-оксо-пропил]-амида (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты (4,2 г; 12,6 ммоль) в 30 мл безводного THF. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°С и перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Реакционную среду медленно выливали в перемешиваемую смесь насыщенного водного раствора NaCl и этилацетата, которую перемешивали в течение 15 мин, пока не начинал выпадать осадок. Суспензию фильтровали через целит, фильтрат выливали в делительную воронку и экстрагировали водой. Собранную органическую фазу сушили над Na2SO4 и после удаления растворителя в вакууме получали неочищенное желтое масло. Неочищенное масло очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси гептана и этилацетата, получая желаемый диастереоизомер [(1S,3S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-3-фенил-пропил]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты (1 г; 2,43 ммоль; выход 19,3%): MS (ISP): m/z=409,3 [(M+H)+], и второй диастереоизомер [(1S,3R)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-3-фенил-пропил]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты (2,6 г; 6,32 ммоль, выход 50,2%): MS (ISP): m/z=409,0 [(M+H)+].
Синтез промежуточного нитрила сульфинамида А5 (R1=R2=Н)
Общая методика
К раствору спирта сульфинамида А4 (4,1 ммоль) в дихлорметане (23 мл) последовательно добавляли при 22°С 2-бромацетонитрил (6,2 ммоль), оксид серебра(I) (1,9 г) и иодид тетрабутиламмония (0,30 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат промывали водным насыщенным раствором NaHCO3, органический слой сушили и упаривали, получая неочищенный нитрила сульфинамида (sulfinamide nitrile) A5, который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А5А
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(1R,2R)-2-фтор-1-(2-фторфенил)-3-гидрокси-1-метил-пропил]-амида, продукт (R)-N-((2R,3R)-4-(цианометокси)-3-фтор-2-(2-фторфенил)бутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получали в виде бледно-желтого масла. MS (ISP): m/z=345,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А5В
Исходя из (S)-N-((R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-гидроксибутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, продукт (S)-N-((R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-4-(цианометокси)-3,3-дифторбутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получали в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z=441,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А5С
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-пропил]-амида, продукт (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-3-цианометокси-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-пропил]-амид получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=372,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение A5D
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-1-этил-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-пропил]-амида, продукт (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-3-цианометокси-1-этил-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-пропил]-амид получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=386,1 [М+Н]+.
Синтез промежуточного нитрила сульфинамида А5 (R1=R2=Me)
К раствору ацетонциангидрина (307 мг; 3,6 ммоль) в 10 мл DCE добавляли 1,0 М раствор SnCl4 в DCM (3,91 мл; 3,9 ммоль) при КТ, затем добавляли спирт (1 г; 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ (комнатной температуре) в течение 10 мин, затем перемешивали при 60°С в течение двух суток, контролируя посредством TCL (тонкослойной хроматографии) (чистота по ЕЕ (энантиомерному избытку)). Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в смесь DCM и водн. Na2CO3; раствор перемешивали в течение 20 мин. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали через Целит, проводили разделение фильтрата на две фазы, органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси гептана и этилацетата, получая желтое масло.
Промежуточное соединение А5Е
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-пропил]-амида, продукт (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-3-(циано-диметил-метокси)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-пропил]-амид получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=400,1 [М+Н]+.
Промежуточные соединения A5F
Исходя из 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(R)-1-этил-2,2-дифтор-1-(2-фторфенил)-3-гидрокси-пропил]-амида, продукт [(R)-3-цианометокси-1-этил-2,2-дифтор-1-(2-фторфенил)-пропил]-амид 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде масла. MS: m/z=377,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A5G
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(1S,3S)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-3-гидрокси-1-метил-3-фенил-пропил]-амида, продукт [(1S,3S)-3-цианометокси-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-3-фенил-пропил]-амид (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=448,0 [М+Н]+.
Синтез промежуточного аминонитрила А6
Общая методика
Раствор нитрила сульфинамида А5 (4,25 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывали раствором HCl в 1,4-диоксане (4 М; 5,3 мл) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, органический слой сушили и упаривали. Неочищенное вещество очищали на диоксиде кремния с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая чистый аминонитрил А6.
Промежуточное соединение А6А
Исходя из (R)-N-((2R,3R)-4-(цианометокси)-3-фтор-2-(2-фторфенил)бутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, продукт 2-((2R,3R)-3-амино-2-фтор-3-(2-фторфенил)бутокси)ацетонитрил получали в виде бледно-желтого масла. MS (ISP): m/z=241,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6В
Исходя из (S)-N-((R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-4-(цианометокси)-3,3-дифторбутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, продукт (R)-2-(3-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторбутокси)ацетонитрил получали в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z=337,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6С
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-3-цианометокси-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-пропил]-амида, продукт [(S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-бутокси]-ацетонитрил получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=268,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A6D
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-3-цианометокси-1-этил-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-пропил]-амида, продукт [(S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-пентилокси]-ацетонитрил получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=282,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6Е
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(S)-3-(циано-диметил-метокси)-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-пропил]-амида, продукт 2-[(S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-бутокси]-2-метил-пропионитрил получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=296,3 [М+Н]+.
Промежуточные соединения A6F
Исходя из 2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(R)-3-цианометокси-1-этил-2,2-дифтор-1-(2-фторфенил)-пропил]-амида, продукт [(R)-3-амино-2,2-дифтор-3-(2-фторфенил)-пентилокси]-ацетонитрил получали в виде бледно-желтого масла. MS: m/z=273,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение A6G
Исходя из (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты [(1S,3S)-3-цианометокси-1-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-метил-3-фенил-пропил]-амида, продукт [(1S,3S)-3-Амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-фенил-бутокси]-ацетонитрил получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=344,1 [М+Н]+.
Синтез промежуточного 1,4-оксазепина А7
Общая методика
К раствору аминонитрила А6 (2,20 ммоль) в толуоле (38 мл) добавляли при 22°С раствор AlMe3 в толуоле (2 М; 1,2 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли насыщенным водным Na2CO3 и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на NH2-(диоксиде кремния) с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая чистый 1,4-оксазепин А7.
Промежуточное соединение А7А
Исходя из 2-((2R,3R)-3-амино-2-фтор-3-(2-фторфенил)бутокси)-ацетонитрила, продукт (5R,6R)-6-фтор-5-(2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламин получали в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=241,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А7В
Исходя из (R)-2-(3-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторбутокси)-ацетонитрила, продукт (R)-5-(5-бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламин получали в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z=337,2 [М+Н]+.
Промежуточные соединения А7С
Исходя из [(R)-3-амино-2,2-дифтор-3-(2-фторфенил)-пентилокси]-ацетонитрила, продукт (R)-5-этил-6,6-дифтор-5-(2-фторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде коричневого масла. MS: m/z=273,1 [М+Н]+.
Синтез промежуточного DMT-1,4-оксазепина А8А
К раствору (R)-5-(5-бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламина (9,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) последовательно при 0°C добавляли NEt3 (18,0 ммоль) и 4,4'-диметокситрифенил-метилхлорид (9,9 ммоль) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 2 ч. Смесь промывали насыщенным водным NH4Cl, органический слой сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси циклогексан/этилацетат, получая чистый (R)-N-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламин (А8А) в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=639,3 [М+Н]+.
Синтез промежуточного имина А9А
К раствору (R)-N-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламина (1,2 ммоль) в толуоле (15 мл) последовательно добавляли при 22°С и в атмосфере аргона бензофенонимин (2,4 ммоль), трет-бутилат натрия (3,6 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,12 ммоль). К смеси добавляли хлороформенный аддукт трис(дибензилиденацетона) дипалладия (0,036 ммоль), пробирку герметично закрывали и нагревали до 105°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 22°С, распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом, органический слой сушили и упаривали, получая неочищенный (R)-N-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламин (А9А) в виде желтого масла. MS (ISP): m/z=738,5 [М-Н]-.
Синтез промежуточного анилина А10А из имина А9А
К раствору неочищенного (R)-N-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламина (1,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 22°C трифторуксусную кислоту (2,6 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (40 мл) и водной соляной кислотой (1 М; 33 мл) и энергичное перемешивание эмульсии при 22°С продолжали в течение 16 ч. Смесь упаривали и остаток распределяли между насыщенным водным NaCl и этилацетатом, водный слой отделяли, рН подводили до 14, используя насыщенный водный раствор Na2CO3, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на NH2-(диоксиде кремния) с использованием дихлорметана, получая (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амин в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z=274,3 [М+Н]+.
Общая методика синтеза нитробензолов А11 непосредственно из нитрилов А6
К раствору аминонитрила А6 (2,20 ммоль) в толуоле (38 мл) добавляли при 22°С раствор AlMe3 в толуоле (2 М; 1,2 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли насыщенным водным Na2CO3 и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на NH2-(диоксиде кремния) с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая чистый 1,4-оксазепин А11.
Промежуточный нитробензол А11А
К раствору (5R,6R)-6-фтор-5-(2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-иламина (1,2 ммоль) в серной кислоте (5,0 мл) в течение периода времени 20 мин добавляли при 0°С красную дымящую азотную кислоту (1,9 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Раствор медленно по каплям добавляли в смесь лед/вода (60 мл), рН подводили до 9, добавляя водный 4 н. NaOH, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на NH2-(диоксиде кремния) с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая (5R,6R)-6-фтор-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=286,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А11В
Исходя из [(S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-бутокси]-ацетонитрила, продукт (S)-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=268,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A11C
Исходя из [(S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-пентилокси]-ацетонитрила, продукт (S)-5-этил-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=282,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A11D
Исходя из 2-[(S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-бутокси]-2-метил-пропионитрила, продукт (S)-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=296,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А11Е
К раствору (R)-5-этил-6,6-дифтор-5-(2-фторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (1,2 ммоль) в серной кислоте (5,0 мл) в течение периода времени 20 мин добавляли при 0°С красную дымящую азотную кислоту (1,9 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Раствор медленно по каплям добавляли в смесь лед/вода (60 мл), рН подводили до 9, добавляя водный 4 н. NaOH, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на NH2-(диоксиде кремния), получая (R)-5-этил-6,6-дифтор-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин в виде бледно-желтого твердого вещества. MS: m/z=318,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A11F
Исходя из [(1S,3S)-3-амино-3-(2-фтор-5-нитро-фенил)-1-фенил-бутокси]-ацетонитрила, продукт (5S,7S)-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=344,1 [М+Н]+.
Синтез промежуточного анилина А10В через восстановление нитробензола А11А
Суспензию (5R,6R)-6-фтор-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (1,0 ммоль) в этаноле (9 мл) и Pd/C (10%-ного, 100 мг) гидрировали при 22°С и атмосферном давлении в течение 2 ч. Суспензию фильтровали и остаток упаривали, получая (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=256,3 [M+H]+.
Общая методика синтезов промежуточных анилинов А10 через альтернативный метод восстановления промежуточных нитробензолов А11
К раствору нитробензола (140 мг; 0,47 ммоль) в 4,0 мл EtOH добавляли SnCl2·2H2O (321 мг; 1,42 ммоль) (моментально образовывался осадок, который растворялся при нагревании). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч и ход реакции отслеживали по TCL на Si-NH2 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:18:2), что показало полное превращение в продукт. Реакционную смесь выливали в 1 н. водный раствор NaOH, добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 10 мин. Осадок фильтровали через Целит, две фазы в фильтрате разделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на модифицированном амином диоксиде кремния, используя смесь CH2Cl2 и МеОН и получая чистый анилин.
Промежуточное соединение А10С
Исходя из (S)-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина, продукт (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=237,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A10D
Исходя из (S)-5-этил-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина, продукт (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=252,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А10Е
Исходя из (S)-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина, продукт (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=266,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A10F
Исходя из (R)-5-этил-6,6-дифтор-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина и используя методику гидрирования, продукт (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде бледно-желтого твердого вещества. MS: m/z=288,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A10G
Исходя из (5S,7S)-5-(2-фтор-5-нитро-фенил)-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина, продукт (5S,7S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламин получали в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z=314,2 [М+Н]+.
Синтез амидов Ia из анилинов А10
Общая методика
К раствору кислоты (0,16 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли при 22°С 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолинийхлорид (0,19 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор анилина А10 (0,15 ммоль) в МеОН (2 мл) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным Na2CO3, МеОН выпаривали и водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали и остаток очищали на препаративной колонке RP18 для HPLC, используя градиент вода/НСООН (99,9:0,1) → МеОН с получением соли муравьиной кислоты, или градиент вода/NEt3 (99,9:0,1) → CH3CN с получением амида Ia в форме свободного основания.
Синтез аминов Ib из анилинов А10 с использованием восстановительного аминирования
Общая методика
К раствору анилина А10 (0,1 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл) последовательно добавляли при 22°С карбонильное соединение (0,11 ммоль), уксусную кислоту (0,2 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,14 ммоль) и перемешивание смеси продолжали в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (1 мл), органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с NH2-(диоксидом кремния) с использованием дихлорметана, получая амины Ib.
Промежуточное соединение А12А
(S)-4-Амино-4-(5-бром-2-фторфенил)-2-метил-пентан-2-ол
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения А6, из [(S)-1-(5-бром-2-фторфенил)-3-гидрокси-1,3-диметил-бутил]-амида (R)-2-метил-пропан-2-сульфиновой кислоты (промежуточного соединения А'1А) (10,8 г; 27 ммоль; чистота 85%). После колоночной хроматографии на силикагеле соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (2,22 г; 33%). MS (ISP): m/z=290,0 [(M+H)+] и 292,0 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение А13А
N-[(S)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-3-гидрокси-1,3-диметил-бутил]-2-хлор-ацетамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В9А, из (S)-4-амино-4-(5-бром-2-фторфенил)-2-метил-пентан-2-ола (промежуточного соединения А12А) (2,22 г; 7,7 ммоль). Неочищенный продукт получали в виде бесцветного масла (3,11 г; 111%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=366,0 [(М+Н)+], 368,0 [(М+2+Н)+] и 370,0 [(М+4+Н)+].
Промежуточное соединение А14А
(S)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-он
К раствору N-[(S)-1-(5-бром-2-фторфенил)-3-гидрокси-1,3-диметил-бутил]-2-хлор-ацетамида (промежуточного соединения А13А) (3,11 г; 8,5 ммоль) в толуоле (150 мл) при 23°С по каплям в течение 10 мин добавляли раствор амилата калия (1,7 М в толуоле; 25,0 мл; 42 ммоль) (реакция слегка экзотермическая). Светло-коричневый раствор перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Разбавляли водой, 1 н. HCl и рассолом и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая светло-коричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (1,05 г; 37%). MS (ISP): m/z=330,0 [(M+H)+] и 332,0 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение А14В
(R)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-он
MS (ISN): m/z=530,2 [(M-H)-] и 532,0 [(М+2-Н)-].
К раствору (R)-этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетата (промежуточного соединения А22А) (6,85 г; 16,6 ммоль) в толуоле (205 мл) при 23°С по каплям добавляли триметилалюминий (2 М в толуоле; 10,8 мл; 21,6 ммоль) и светло-желтый раствор перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Выливали в насыщ. раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и полностью упаривали, сушили в высоком вакууме, получая (R)-5-(5-бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-1,4-оксазепан-3-он (5,95 г; 16,2 ммоль; выход 97,8%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=366,2 [(М+Н)+] и 368,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение А14С
(R)-5-(5-Бром-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-он
Получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения А22А, из (R)-этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетата (промежуточного соединения А22В) (16,1 г; 37,4 ммоль). После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата получали (R)-5-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-он (9,0 г; 23,4 ммоль; выход 63%) в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=384,2 [(М+Н)+] и 386,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение А15А
(S)-5-[5-(Бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В11А, из (S)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-она (промежуточного соединения А14А) (1,0 г; 3,0 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (1,15 г; 88%). MS (ISP): m/z=431,3 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А15В
(R)-5-(5-(Дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В11А, из (R)-5-(5-бром-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-она (промежуточного соединения А14В) (1,03 г; 2,81 ммоль). Соединение получали в виде желтого твердого вещества (1,05 г; 2,25 ммоль; 80%). MS (ISP): m/z=467,3 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А15С
(R)-5-(5-(Дифенилметиленамино)-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4[оксазепан-3-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В11А, из (R)-5-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-она (промежуточного соединения А14С) (1,5 г; 3,9 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (0,75 г; 1,55 ммоль, 40%). MS (ISP): m/z=485,3 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А17В
(R)-5-(5-Амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тион
Это соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В12А, из (R)-5-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-она (промежуточного соединения А15В) (3,13 г; 6,71 ммоль). Соединение получали в виде желтой пены (1,0 г; 3,14 ммоль; 47%). MS (ISP): m/z=319,2 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А17С
(R)-5-(5-Амино-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тион
Это соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В12А, из (R)-5-(5-(дифенилметиленамино)-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4[оксазепан-3-она (промежуточного соединения А15С) (0,75 г; 1,55 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (0,29 г; 0,86 ммоль; 56%). MS (ISP): m/z=337,2 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А17А
(S)-5-(5-Амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тион
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному ниже для промежуточного соединения В12А, из (S)-5-[5-(бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-она (промежуточного соединения А15А) (1,15 г; 2,7 ммоль) с получением неочищенного раствора (S)-5-[5-(бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А16А), который непосредственно превращали в указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В13А. Соединение получали в виде светло-коричневой пены (575 мг; 76%). MS (ISP): m/z=283,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А18А
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17А) (132 мг; 0,47 ммоль) и имеющейся в продаже 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 86873-60-1] (92 мг; 0,58 ммоль). Соединение получали в виде белой пены (177 мг; 72%). MS (ISP): m/z=422,1 [(M+H)+] и 424,1 [(М+2+H)+].
Промежуточное соединение А18В
5-Дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17А) (75 мг; 0,26 ммоль) и 5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 1174323-34-2, описанной в примере 48] (50 мг; 0,26 ммоль). Соединение получали в виде белой пены (99 мг; 82%). MS (ISP): m/z=454,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А18С
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А'7А) (108 мг; 0,38 ммоль) и 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 881409-53-6; описанной в примере 49] (94 мг; 0,43 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (156 мг; 76%). MS (ISP): m/z=486,3 [(M+H)+].
Промежуточное соединение A18D
2,2-Дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17А) (151 мг; 0,54 ммоль) и имеющейся в продаже 2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [№ по CAS 107873-03-0] (82 мг; 0,67 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (158 мг; 61%). MS (ISP): m/z=387,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А18Е
1-Трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17А) (110 мг; 0,39 ммоль) и имеющейся в продаже 1-трифторметил-цикпопропанкарбоновой кислоты [№ по CAS 277756-46-4] (67 мг; 0,44 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (167 мг; 92%). MS (ISP): m/z=419,2 [(M+H)+].
Промежуточное соединение A18F
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17А) (106 мг; 0,38 ммоль) и имеющейся в продаже 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 80194-68-9] (100 мг; 0,44 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (133 мг; 61%). MS (ISP): m/z=490,2 [(M+H)+] и 492,3 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение A18G
3,3,3-Трифтор-N-[4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-пропионамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А'7А) (94 мг; 0,33 ммоль) и имеющейся в продаже 3,3,3-трифторпропионовой кислоты [№ по CAS 2516-99-6] (50 мг; 0,39 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (71 мг; 46%). MS (ISP): m/z=393,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение А18Н
(R)-5-Хлор-N-(3-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17В) (150 мг; 0,47 ммоль) и имеющейся в продаже 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 86873-60-1] (111 мг; 0,71 ммоль). Соединение получали в виде желтой пены (330 мг; 99%, чистота 65%). MS (ISP): m/z=460,4 [(M+H)+] и 462,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение A18I
(R)-5-Циано-N-(3-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17В) (150 мг; 0,47 ммоль) и имеющейся в продаже 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 53234-55-2] (105 мг; 0,71 ммоль). Соединение получали в виде светло-коричневого масла (280 мг; 99%, чистота 75%). MS (ISP): m/z=449,2 [(M+H)+].
Промежуточное соединение A18J
(R)-5-Хлор-N-(5-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-2,4-дифторфенил)пиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (R)-5-(5-амино-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17С) (70 мг; 0,208 ммоль) и имеющейся в продаже 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 86873-60-1] (49 мг; 0,312 ммоль). Соединение получали в виде белого твердого вещества (90 мг; 91%). MS (ISP): m/z=476,1 [(M+H)+] и 478,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение А18К
(R)-5-Циано-N-(5-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-2,4-дифторфенил)пиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (R)-5-(5-амино-2,4-дифторфенил)-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-[1,4]оксазепан-3-тиона (промежуточного соединения А17С) (70 мг; 0,208 ммоль) и имеющейся в продаже 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 53234-55-2] (46 мг; 0,312 ммоль). Соединение получали в виде светло-желтой пены (80 мг; 82%). MS (ISP): m/z=467,1 [(M+H)+].
Синтез O-аллильных соединений А19 из спиртов А4
Общая методика
К раствору спирта А4 (29,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (290 мл) при 23°С добавляли имеющийся в продаже аллил-трет-бутилкарбонат (5,56 г; 35,1 ммоль), раствор барботировали аргоном, добавляли тетракистрифенил-фосфинпалладий(0) (1,02 г; 878 мкмоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 8 часов. Охлаждали до 23°С, экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и полностью упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0%-80%-ного этилацетата в гептане, получая O-аллилированные соединения А19.
Промежуточное соединение А19А
(R)-N-((R)-4-(Аллилокси)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Это соединение получали из (R)-N-((R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (промежуточного соединения A4F) (12,58 г; 29,25 ммоль). (R)-N-((R)-4-(Алилокси)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (9,5 г; 20,2 ммоль; выход 69%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=470,0 [(М+Н)+] и 472,0 [(M+2+H)+].
Промежуточное соединение А19В
(R)-N-((R)-4-(Аллилокси)-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Это соединение получали из (R)-N-((R)-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (промежуточного соединения A4G) (21,4 г; 47,7 ммоль). (R)-N-((R)-4-(Аллилокси)-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (16,15 г; 33,1 ммоль; выход 69%) получали в виде светло-коричневого масла. MS (ISP): m/z=488,1 [(М+Н)+] и 490,0 [(М+2+Н)+].
Синтез кислот А20 из простых аллиловых эфиров А19
Общая методика
К раствору простого аллилового эфира А19 (20,2 ммоль) в этилацетате (95 мл), ацетонитриле (95 мл) и воде (142 мл) при 23°С добавляли периодат натрия (28,1 г; 131 ммоль), затем хлорида рутения(III) гидрат (91 мг; 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при 23°С в течение 3 часов. Разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 н. HCl и (+?) разбавленным раствором NaHSO3, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, полностью упаривали и сушили в высоком вакууме, получая неочищенный продукт (кислоту А20), который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А20А
(R)-2-(4-(5-Бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)уксусная кислота
Это соединение получали из (R)-N-((R)-4-(аллилокси)-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (промежуточного соединения А19А) (9,5 г; 20,2 ммоль). (R)-2-(4-(5-Бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)уксусную кислоту (10,2 г; 20,2 ммоль; выход 100%) получали в виде светло-желтой пены. MS (ISN): m/z=502,0 [(М-Н)-] и 503,9 [(М+2-Н)-].
Промежуточное соединение А20В
(R)-2-(4-(5-Бром-2,4-дифторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)уксусная кислота
Это соединение получали из (R)-N-((R)-4-(аллилокси)-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-4-метилпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (промежуточного соединения А19В) (16,14 г; 33 ммоль). (R)-2-(4-(5-Бром-2,4-дифторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)уксусную кислоту (17,3 г; 33,1 ммоль; выход 100%) получали в виде светло-серого твердого вещества. MS (ISN): m/z=520,0 [(М-Н)-] и 521,9 [(М+2-Н)-].
Синтез сложных этиловых эфиров А21 из кислот А20
Общая методика
К раствору кислоты А20 (18,2 ммоль) в этаноле (200 мл) при 23°С по каплям добавляли тионилхлорид (5,3 мл; 72,8 ммоль) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 часов. Охлаждали до 23°С, разбавляли этилацетатом и экстрагировали насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и полностью упаривали, получая неочищенные сложные этиловые эфиры А21, которые использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А21А
(R)-Этил-2-(4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат
Это соединение получали из (R)-2-(4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)уксусной кислоты (промежуточного соединения А20А) (10,2 г; 18,2 ммоль). (R)-Этил-2-(4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат (10 г; выход 103%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ISN): m/z=530,2 [(М-Н)-] и 532,0 [(М+2-Н)-].
Промежуточное соединение А21В
(R)-Этил-2-(4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат
Это соединение получали из (R)-2-(4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)уксусной кислоты (промежуточного соединения А20В) (17,1 г; 33 ммоль). (R)-Этил-2-(4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат (20,55 г; 37,3 ммоль; выход 113%) получали в виде светло-коричневого масла. MS (ISP): m/z=550,2 [(М+Н)+] и 552,3 [(М+2+Н)+].
Синтез сложных аминоэфиров А22 из сульфонамидов А21
Общая методика
*** К раствору сульфонамида А21 (18,8 ммоль) в дихлорметане (190 мл) при 0°С по каплям добавляли 0,25 М раствор трифторметансульфоновой кислоты (225 мл; 56,3 ммоль) и смесь перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Выливали в насыщ. раствор NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили над Na2SO4, (от?)фильтро(вы?)вали и полностью упаривали, получая неочищенные сложные аминоэфиры А22, которые использовали без дополнительной очистки, или, альтернативно, очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя гептан и этилацетат.
По каплям добавляли 0,25 М трифторметансульфоновую кислоту в CH2Cl2 (225 мл; 56,3 ммоль; 3 экв.) к раствору (R)-этил-2-(4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетата (10 г; 18,8 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (188 мл) при 0°С и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Экстрагировали насыщенным NaHCO3, CH2Cl2, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали, сушили в HV (высоком вакууме), получая коричневое масло (8,8 г; 114%) Остаток подвергали хроматографии (50 г SiO2 (Flashmaster)) с использованием 0%-50% EtOAc в гептане, получая (R)-этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат (6,85 г; 16,6 ммоль; выход 88,5%) в виде светло-желтого масла.
Промежуточное соединение А22А
(R)-Этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат
Это соединение получали из (R)-этил-2-(4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетата (промежуточного соединения А21А) (10,2 г; 18,2 ммоль). (R)-Этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат (6,85 г; 16,6 ммоль; выход 88,5%) получали в виде светло-желтого масла. MS (ISP): m/z=412,1 [(М+Н)+] и 414,2 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение А22В
(R)-Этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат
Это соединение получали из (R)-этил-2-(4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-4-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетата (промежуточного соединения А21В) (20,55 г; 37,3 ммоль). (R)-Этил-2-(4-амино-4-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпентан-2-илокси)ацетат (16,1 г; 37,4 ммоль; выход 100%) получали в виде светло-желтого масла. MS (ISP): m/z=430,1 [(М+Н)+] и 432,2 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В2А
(5-Бром-2-фторфенил)-ацетилхлорид
К смеси имеющейся в продаже 5-бром-2-фторфенилуксусной кислоты (соединения В1А, [№ по CAS 883514-21-4], 6,42 г; 26 ммоль) в толуоле (52 мл) и тионилхлорида (SOCl2) (4,721 мл; 40 ммоль) при 23°С добавляли каплю N,N-диметилформамида (DMF) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов (реакцию контролировали по HPLC, используя продукт + МеОН). Все летучие соединения удаляли выпариванием на роторном испарителе и остаток сушили в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (7,01 г; 105%), которую использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение В2В
(3-Бром-фенил)-ацетилхлорид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В2А, из имеющейся в продаже 3-бромфенилуксусной кислоты (соединения В1В, [№ по CAS 1878-67-7], 10,75 г; 50 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой жидкости (12,1 г; 104%), которую использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение В3А
(5-Бром-2-фторфенил)-уксусной кислоты аллиловый эфир
К смеси аллилового спирта (22,1 г; 380,5 ммоль) и триэтиламина (Et3N) (5,4 мл; 39 ммоль) при 0°С добавляли в течение 1 ч неочищенный (5-бром-2-фторфенил)-ацетилхлорид (промежуточное соединение В2А) (7,01 г; прибл. 26 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С-23°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (7,290 г; 103%), которое использовали без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=280,1 [(М+NH4)+] и 282,1 [(M+2+NH4)+].
Промежуточное соединение В3В
(3-Бром-фенил)-уксусной кислоты аллиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В3А, из (3-бром-фенил)-ацетилхлорида (промежуточного соединения В2В) (12,1 г; прибл. 50 ммоль). Соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя н-гептан/этилацетат, в виде светло-желтой жидкости (7,934 г; 62%). MS (ISP): m/z=272,1 [(M+NH4)+] и 274,1 [(M+2+NH4)+].
Промежуточное соединение В4А
(5-Бром-2-фторфенил)-диазо-уксусной кислоты аллиловый эфир
К раствору 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (4,2 мл; 28 ммоль) в THF (24 мл) при 23°С добавляли раствор (5-бром-2-фторфенил)-уксусной кислоты аллилового эфира (промежуточного соединения В3А) (7,29 г; 27 ммоль) и имеющегося в продаже п-ацетамидобензолсульфонилазида ([№ по CAS 2158-14-7], 6,94 г; 28 ммоль) в THF (48 мл) в течение 1 ч. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 23°С. Затем ее гасили насыщ. водным раствором хлорида аммония, разбавляли этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали желтое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7,344 г; 92%). MS (ISP): m/z=316,1 [(М+NH4)+] и 318,0 [(M+2+NH4)+].
Промежуточное соединение В4В
(3-Бром-фенил)-диазо-уксусной кислоты аллиловый эфир
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В4А, из (3-бром-фенил)-уксусной кислоты аллилового эфира (промежуточного соединения В3В) (7,93 г; 31 ммоль). Соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя н-гептан/этилацетат, в виде оранжевого масла (8,717 г; 100%). MS (ISP): m/z=298,1 [(M+NH4)+] и 300,0 [(M+2+NH4)+].
Промежуточное соединение В5А
(1SR,5RS)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он
К раствору имеющегося в продаже димера октаноата родия(II) (Rh2(C7H16CO2)4) ([№ по CAS 73482-96-9], 160 мг; 1 моль %) в DCM (60 мл) при 45°С в течение 16 ч добавляли с использованием шприцевого насоса раствор (5-бром-2-фторфенил)-диазо-уксусной кислоты аллилового эфира (промежуточного соединения В4А) (6,0 г; 20 ммоль) в DCM (2×20 мл). Продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 23°С, промывали 1 М водной соляной кислотой (HCl) и насыщ. водным раствором гидрокарбоната натрия (раствором NaHCO3), органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали зеленое твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (4,6 г; 85%) (ср. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299, для энантиоселективной версии этой реакции).
Хиральная HPLC (Reprosil Chiral-NR) с использованием смеси н-гептан/этанол (40 мин) показала наличие двух пиков: (+) 13,892 мин, (-) 16,717 мин.
MS (ISP): m/z=272,2 [(М+Н)+]. MS (ISP): m/z=271,1 [(M+H)+] и 273,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В5В
(1SR,5RS)-1-(3-Бром-фенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В5А, из (3-бром-фенил)-диазо-уксусной кислоты аллилового эфира (промежуточного соединения В4В) (8,71 г; 31 ммоль). Соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя н-гептан/этилацетат, в виде светло-зеленого масла (6,585 г; 84%). MS (ISP): m/z=270,1 [(M+NH4)+] и 272,1 [(M+2+NH4)+].
Промежуточное соединение В6А
(1SR,2RS)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-2-гидроксиметил-циклопропан-карбоновой кислоты амид
К суспензии (1SR,5RS)-1-(5-бром-2-фторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она (промежуточного соединения В5А) (4,6 г; 17 ммоль) в диоксане (20 мл) при 23°С добавляли аммиак (7 М в МеОН; 40 мл) и смесь перемешивали при 23°С в течение 2 суток (реакция не завершена). Выпаривали все летучие вещества и сразу подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат, извлекая исходное вещество (0,98 г; 21%) и получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,5 г; 72%). MS (ISP): m/z=287,9 [(M+H)+] и 290,0 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В6В
Амид (1SR,2RS)-1-(3-бром-фенил)-2-гидроксиметил-циклопропанкарбоновой кислоты
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В6А, из (1SR,5RS)-1-(3-бром-фенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она (промежуточного соединения В5В) (6,58 г; 26 ммоль). Соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя н-гептан/этилацетат, в виде белого твердого вещества (5,54 г; 79%). MS (ISP): m/z=270,2 [(M+H)+] и 272,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В7А
(1SR,6RS)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-4-окса-2-аза-бицикло[4.1.0]гептан-3-он
Получение окисляющего реагента: гидроксид калия (КОН) (85%-ный; 5,62 г; 100 ммоль) растворяли в воде (40 мл), охлаждали до -5°С, добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (7,16 г; 40 ммоль) и перемешивали при -5°С до полного растворения всех твердых веществ. Полученный прозрачный желтый раствор выдерживали при температуре от -3 до -5°С в течение 2-16 ч, получая светло-желтый прозрачный раствор окисляющего реагена (прибл. 1 М).
К раствору амида (1SR,2RS)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидроксиметил-циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточного соединения В6А) (3,04 г; 11 ммоль) в THF (95 мл) и МеОН (60 мл) при -20°С быстро добавляли приготовленный выше раствор окисляющего реагента (40 мл; прибл. 40 ммоль), Перемешивание продолжали при температуре от -20 до 0°С в течение 2 ч, затем медленно нагревали до 23°С. Перемешивание продолжали при 23°С в течение 18 ч (реакция не завершена). Еще раз обрабатывали тем же количеством окисляющего реагента и вновь перемешивали при 23°С в течение 18 ч. Концентрировали в вакууме (для удаления THF и некоторого количества МеОН), выливали в смесь 1 М HCl + рассол + некоторое количество насыщ. раствора сульфита натрия (Na2SO3), экстрагировали этилацетатом, объединенный органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали белое твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,93 г; 97%). MS (ISP): m/z=285,9 [(M+H)+] и 287,9 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В7В
(1SR,6RS)-1-(3-Бром-фенил)-4-окса-2-аза-бицикло[4.1.0]гептан-3-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В7А, из амида (1SR,2RS)-1-(3-бром-фенил)-2-гидроксиметил-циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточного соединения В6В) (6,41 г; 24 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали после колоночной хроматографии на силикагеле, используя н-гептан/этилацетат, в виде белого твердого вещества (3,49 г; 55%). MS (ISP): m/z=270,2 [(M+H)+] и 272,1 [(М+2+Н)+]. Дополнительно выделяли метиловый эфир [(SR)-1-(3-бром-фенил)-2-((RS)-гидроксиметил)-циклопропил]-карбаминовой кислоты с открытым кольцом в виде бесцветного масла (2,49 г; 35%).
Промежуточное соединение В8А
[(1RS,2SR)-2-Амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-циклопропил]-метанол
Смесь (1SR,6RS)-1-(5-бром-2-фторфенил)-4-окса-2-аза-бицикло[4.1.0]-гептан-3-она (промежуточного соединения В7А) (1,48 г; 5,17 ммоль) и гидроксида лития моногидрата (LiOH·H2O) (2,17 г; 52 ммоль) в этаноле (EtOH) (2,5 мл) и воде (12,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Выливали в ледяную воду, добавляли рассол, дважды экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (ТВМЕ), органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (1,224 г; 91%), которое использовали без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=242,2 [(M-NH2)+] и 244,2 [(M+2-NH2)+].
Промежуточное соединение В8В
[(1RS,2SR)-2-Амино-2-(3-бром-фенил)-циклопропил]-метанол
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В8А, из смеси (1SR,6RS)-1-(3-бром-фенил)-4-окса-2-аза-бицикло[4.1.0]гептан-3-она (промежуточного соединения В7В) и метилового эфира [(SR)-1-(3-бром-фенил)-2-((RS)-гидроксиметил)-циклопропил]-карбаминовой кислоты (побочного продукта при получении промежуточного соединения В7В) (совместно: 5,9 г; 22 ммоль). Соединение получали в виде коричневого масла (5,129 г; 96%). MS (ISP): m/z=242,2 [(М+Н)+] и 244,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В9А
N-[(1SR,2RS)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-2-гидроксиметил-циклопропил]-2-хлор-ацетамид
К энергично перемешиваемой смеси [(1RS,2SR)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-циклопропил]-метанола (промежуточного соединения В8А) (387 мг; 1,49 ммоль) в насыщ. водном растворе NaHCO3 (5 мл) и дихлорметана (DCM) (7 мл) при 0°С добавляли хлорацетилхлорид (130 мкл; 1,64 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Разбавляли водой, рассолом и этилацетатом (EtOAc), разделяли фазы, органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (497 мг; 99%), которое использовали без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=336,1 [(М+Н)+], 338,2 [(М+2+Н)+] и 340,1 [(М+4+Н)+].
Промежуточное соединение В9В
N-[(1SR,2RS)-1-(3-Бром-фенил)-2-гидроксиметил-циклопропил]-2-хлор-ацетамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В9А, из [(1RS,2SR)-2-амино-2-(3-бром-фенил)-циклопропил]-метанола (промежуточного соединения В8В) (4,12 г; 17 ммоль). Соединение получали в виде светло-коричневого масла (5,30 г; 98%). MS (ISP): m/z=318,0 [(М+Н)+], 320,0 [(М+2+Н)+] и 324,0 [(М+4+Н)+].
Промежуточное соединение В10А
(1SR,7RS)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-он
К суспензии N-[(1RS,2RS)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидроксиметил-циклопропил]-2-хлор-ацетамида (промежуточного соединения В9А) (495 мг; 1.47 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) при 23°С в виде одной порции добавляли трет-бутилат калия (KOBut) (550 мг; 4,9 ммоль) [экзотермическая реакция] и смесь перемешивали при 23°С в течение 19 ч. Выливали в 1 М HCl, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали оранжевое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде белой смолы (405 мг; 92%). MS (ISP): m/z=300,1 [(М+Н)+] и 302,2 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В10В
(1SR,7RS)-1-(3-Бром-фенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В10А, из N-[(1SR,2RS)-1-(3-бром-фенил)-2-гидроксиметил-циклопропил]-2-хлор-ацетамида (промежуточного соединения В9В) (5,3 г; 16,6 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (4,31 г; 92%). MS (ISP): m/z=282,1 [(M+H)+] и 284,1 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В11А
(1SR,7RS)-1-[5-(Бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-он
В атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке к раствору (1SR,7RS)-1-(5-бром-2-фторфенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-она (промежуточного соединения В10А) (405 мг; 1,349 ммоль) в толуоле (9 мл) добавляли трет-бутилат натрия (NaOBut) (389 мг; 4,05 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (t-Bu-X-phos) (57 мг; 10 моль %) и хлороформенный комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3·CHCl3) (42 мг; 3 моль %), затем бензофенонимин (453 мкл; 2,7 ммоль). Пробирку герметично закрывали в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 105°С в течение от 18 ч до 2,5 суток. Смесь охлаждали до 23°С, выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали коричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (460 мг; 85%). MS (ISP): m/z=401,3 [(M+H)+].
Промежуточное соединение В11В
(1SR,7RS)-1-[3-(Бензгидрилиден-амино)-фенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-он
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В11А, из (1SR,7RS)-1-(3-бром-фенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-она (промежуточного соединения В10В) (4,30 г; 15,2 ммоль). Соединение получали в виде светло-коричневой пены (4,87 г; 84%). MS (ISP): m/z=383,3 [(M+H)+].
Промежуточное соединение В12А
(1SR,7RS)-1-[5-(Бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тион
К раствору (1SR,7RS)-1 -[5-(бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-она (промежуточного соединения В11А) (460 мг; 1,15 ммоль) в диоксане (3 мл) при 23°С добавляли 2,4-бис-(4-метокси-фенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетана 2,4-дисульфид (реагент Лавессона) (292 мг; 0,72 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Зеленый раствор выливали в насыщ. раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде зеленого масла (600 мг; чистота прибл. 80%; 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=417,3 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение В12В
(1SR,7RS)-1-[3-(Бензгидрилиден-амино)-фенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тион
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В12А, из (1SR,7RS)-1-[3-(бензгидрилиден-амино)-фенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-она (промежуточного соединения В11В) (2,30 г; 5,2 ммоль). Соединение получали в виде зеленого масла (3,3 г; чистота прибл. 70%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=399,2 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение В13А
(1SR,7RS)-1-(5-Амино-2-фторфенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тион
Неочищенный (1SR,7RS)-1-[5-(бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тион (промежуточное соединение В12А) (600 мг; 1,15 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и добавляли при 23°С 1 М HCl (1,44 мл; 1,44 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая темно-зеленое масло (740 мг), которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (175 мг; 60%). MS (ISP): m/z=253,2 [(M+H)+].
Промежуточное соединение В13В
(1SR,7RS)-1-(3-Амино-фенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тион
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В13А, из (1SR,7RS)-1-[3-(бензгидрилиден-амино)-фенил]-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тиона (промежуточного соединения В12В) (3,30 г; чистота 70%; 6 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (0,955 г; 70%). MS (ISP): m/z=235,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение В14А
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амид
К раствору 5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (60 мг; 0,38 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,17 мл; 0,99 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 23°С добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) (174 мг; 0,46 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли (1SR,7RS)-1-(5-амино-2-фторфенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тион (промежуточное соединение В13А) (91 мг; 0,36 ммоль) и полученный светло-желтый раствор перемешивали в течение 1 ч при 23°С. Реакционную смесь выливали в охлажденный во льду насыщ. раствор NaHCO3 и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая коричневое твердое вещество (280 мг; 168%), которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (147 мг; 88%). MS (ISP): m/z=392,1 [(M+H)+] и 394 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение В14В
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амид
Получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (1SR,7RS)-1-(5-амино-2-фторфенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тиона (промежуточного соединения В13А) (87 мг; 0,34 ммоль) и 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 881409-53-6; описанной в примере 49] (80 мг; 0,36 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (143 мг; 87%). MS (ISP): m/z=456,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение В14С
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (1SR,7RS)-1-(3-амино-фенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тиона (промежуточного соединения В13В) (230 мг; 0,98 ммоль) и имеющейся в продаже 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 86873-60-1] (172 мг; 1,09 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (310 мг; 76%). MS (ISP): m/z=374,1 [(M+H)+] и 376,0 [(М+2+Н)+].
Промежуточное соединение B14D
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (1SR,7RS)-1-(3-амино-фенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тиона (промежуточного соединения В13В) (166 мг; 0,712 ммоль) и 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 881409-53-6; описанной в примере 49] (150 мг; 0,68 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой смолы (266 мг; 90%). MS (ISP): m/z=438,1 [(M+H)+].
Промежуточное соединение В14Е
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((6RS,7SR)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амид
Получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения В14А, из (1SR,7RS)-1-(3-амино-фенил)-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-тиона (промежуточного соединения В13В) (345 мг; 1,47 ммоль) и имеющейся в продаже 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 80194-68-9] (372 мг; 1,65 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (520 мг; 80%). MS (ISP): m/z=442,1 [(M+H)+] и 444,0 [(М+2+Н)+].
Промежуточный олефин С2А
Суспензию бромида метилтрифенилфосфония (58,92 г; 162 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (18,51 г; 162 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. С использованием охлаждения во льду добавляли раствор 1-(5-бром-2-фторфенил)-этанона [№ по CAS 198477-83-3] (29,23 г; 135 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). После этого смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Проводили обработку смеси этилацетатом (650 мл), экстрагировали водой (450 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (220 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана и этилацетата в качестве элюента получали 4-бром-1-фтор-2-изопропенил-бензол (промежуточное соединение С2А) в виде желтого масла (28,49 г; 98% от теоретического). Rf: 0,7 (силикагель; элюент: гептан).
Промежуточный изоцианат С3А
Суспензию 4-бром-1-фтор-2-изопропенил-бензола (28,49 г; 132 ммоль) и свежеприготовленного цианата серебра (24,15 г; 159 ммоль) в ацетонитриле (175 мл) обрабатывали по каплям в атмосфере азота в темноте в течение 45 минут при 0-5°С раствором йода (37,0 г; 146 ммоль) в этилацетате (350 мл). По завершении добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Осадок отфильтровывали на дикалите, который промывали этилацетатом (300 мл). Фильтрат последовательно промывали водным раствором сульфита натрия (1%-ным; 200 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. (RS)-4-Бром-1-фтор-2-(2-иод-1-изоцианато-1-метил-этил)-бензол (промежуточное соединение С3А) получали в виде коричневого масла (20,13 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и определения характеристик.
Промежуточный оксазолидинон С4А
Раствор неочищенного (RS)-4-бром-1-фтор-2-(2-иод-1-изоцианато-1-метил-этил)-бензола (20,0 г; 52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (180 мл) и трет-бутаноле (7,7 мл; 104 ммоль) обрабатывали тетрафторборатом серебра (11,15 г; 57 ммоль). Желтую суспензию нагревали при 80°С в течение 16 часов. В целях обработки реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана и этилацетата (от 100/0 до 40/60) в качестве элюента получали (RS)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-оксазолидин-2-он (промежуточное соединение С4А) в виде белого твердого вещества (28,49 г; 53,5% от теоретического).
Промежуточный оптически активный оксазолидинон С5А
Раствор (RS)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-оксазолидин-2-она (20,2 г) в смеси этанол/дихлорметан/гептан (4/2/2) делили на аликвоты по 1 г, которые разделяли хиральной HPLC (Chiralpak AD), используя смесь этанола и гептана (90:10) в качестве элюента. Элюирующийся первым энантиомер (время удерживания 7,98 мин), (R)-(-)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-оксазолидин-2-он (промежуточное соединение С5А), получали в виде коричневатого кристаллического твердого вещества (9,154 г; 45,3% от теоретического), кроме этого получали элюирующийся вторым энантиомер (время удерживания 12,19 мин), (S)-(+)-N-[1-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-этил]-2-хлор-ацетамид, в виде коричневого кристаллического твердого вещества (9,25 г; 45,8% от теоретического); е.е. >99,5% для каждого энантиомера.
Промежуточный аминоспирт С6А
Раствор (R)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-оксазолидин-2-она (8,94 г; 33 ммоль) в этаноле (60 мл) и воде (60 мл) обрабатывали гидроксида лития моногидратом (6,85 г; 163 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. В целях обработки реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и полученный белый остаток растворяли в этилацетате (90 мл) и соляной кислоте (2 н.; 90 мл). Водный слой обрабатывали раствором гидроксида натрия (2 н., 100 мл) и добавляли твердый хлорид натрия до достижения насыщения. После этого водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении получали (R)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-пропан-1-ол (промежуточное соединение С6А) в виде кристаллического белого твердого вещества (7,9 г; 97% от теоретического). Rf: 0,6 (силикагель; элюент: дихлорметан/метанол = 9:1); е.е. >99% (Chiralpak AD, элюент: гептан/этанол = 85:15; Rt: 11,5).
Аналогичным образом получали (S)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-пропан-1-ол в виде беловатого твердого вещества; е.е. >99% (Chiralpak AD, элюент: гептан/этанол = 85:15; Rt: 7,2).
Промежуточный N-защищенный аминоспирт С7А
Раствор (R)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-пропан-1-ола (5,0 г; 20,2 ммоль) и 4-метоксибензальдегида (2,8 г; 20,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (8,81 г; 40,3 ммоль) при комнатной температуре. Проверка с использованием TCL (элюент: гептан:этилацетат = 1:1) показала полное завершение реакции через 30 минут. В целях обработки к реакционной смеси добавляли этилацетат (250 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Водный слой отделяли, затем экстрагировали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), после этого сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. После хроматографии на колонке с Si-амин (аминированным силикагелем) от Silicycle с использованием градиента гептана и этилацетата от 100/0 до 50/50 в качестве элюента получали (R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(4-метокси-бензиламино)-пропан-1-ол (промежуточное соединение С7А) в виде бесцветного масла (7,29 г; 98% от теоретического). MS (ISP): m/z=368,1; 370,1 [М+Н]+.
Промежуточный N,O-дизащищенный аминоспирт С8А
Раствор (R)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(4-метокси-бензиламино)-пропан-1-ола (6,95 г; 18,9 ммоль) в дихлорметане (170 мл) обрабатывали при комнатной температуре триэтиламином (5,78 мл; 41,5 ммоль), 4-диметиламинопиридином (1,15 г; 9,43 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсиланом (1,15 г; 37,7 ммоль). Через 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь последовательно экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Водные слои повторно экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. После хроматографии на колонке с Si-амин от Silicycle с использованием градиента гептана в качестве элюента получали [(R)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-метил-этил]-(4-метокси-бензил)-амин (промежуточное соединение С8А) в виде бесцветного масла (8,0 г; 88% от теоретического). MS (ISP): m/z=482,2; 484,3 [М+Н]+.
Промежуточный N-ацилированный аминоспирт С9А
Суспензию [(R)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-метил-этил]-(4-метокси-бензил)-амина (7,98 г; 16,5 ммоль) в смеси хлороформа (52 мл) и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (78 мл) обрабатывали по каплям при 0°С 3-хлорпропаноилхлоридом (2,57 г; 19,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и в течение 16 часов продолжали энергичное перемешивание. В целях обработки слои разделяли, водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл), затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. После хроматографии на колонке с Si-амин от Silicycle с использованием градиента гептана и этилацетата (от 100/0 до 60/10) в качестве элюента получали, помимо извлечения 57% исходного вещества, N-[(R)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-метил-этил]-3-хлор-N-(4-метокси-бензил)-пропионамид (промежуточное соединение С9А) в виде бесцветного вязкого масла (2,08 г; 22% от теоретического). MS (ISP): m/z=536,2; 538,3 [M-Cl+Н]+.
Промежуточный N-защищенный лактам С10А
N-[(R)-1-(5-Бром-2-фторфенил)-2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-метил-этил]-3-хлор-N-(4-метокси-бензил)-пропионамид (2,08 г; 3,63 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (45 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1 н. в тетрагидрофуране; 7,25 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и воде (25 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои промывали рассолом (25 мл), объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. После хроматографии на колонке с Si-амин от Silicycle с использованием градиента гептана и этилацетата (от 100/0 до 20/10) в качестве элюента получали (R)-3-(5-бром-2-фторфенил)-4-(4-метокси-бензил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-он (промежуточное соединение С10А) в виде белой пены (1,34 г; 88% от теоретического). MS (ISP): m/z=422,1, 424,2 [М+Н]+.
Промежуточный пактам С11А
Раствор (R)-3-(5-бром-2-фторфенил)-4-(4-метокси-бензил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она (2,278 г; 5,39 ммоль) и анизола (10,7 г; 98,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (28 мл) обрабатывали по каплям в течение 6 минут при комнатной температуре трифторметансульфоновой кислотой (9,47; 61,9 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь нагревали при 73°С в течение 24 часов. Последующая TCL показала отсутствие исходного вещества в сложной смеси продуктов. В целях обработки холодную смесь осторожно выливали при перемешивании в смесь насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (200 мл) и льда. После экстракции этилацетатом (500 мл) и повторной экстракции отделенного водного слоя этилацетатом (250 мл) осуществляли промывку объединенных органических слоев насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и рассолом (200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем упаривали при пониженном давлении. В результате хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептана и этилацетата (от 100/0 до 20/10) в качестве элюента получали часть продукта (628 мг), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки и определения характеристик. Для получения характеристик указанного в заголовке соединения другую часть (104 мг) снова очищали хроматографией на колонке с Si-амин от Silicycle с использованием градиента гептана и этилацетата (от 100/0 до 20/10) в качестве элюента, получая чистый (R)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-он (промежуточное соединение С11А) в виде бежевой пены (56 мг). MS (ISP): m/z=302,2; 304,1 [М+Н]+.
Промежуточный бензофенонимин С12А
В атмосфере аргона смесь неочищенного (R)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она (626 мг; 1,2 ммоль), трет-бутилата натрия (356 мг; 3,59 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (52,4 мг; 0,12 ммоль), хлороформенного аддукта трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (38,3 мг; 0,036 ммоль) и бензофенонимина (447 мг; 2,4 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревали при 105°С в течение 16 часов в герметично закрытом флаконе. В целях обработки реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с Si-амин от Silicycle с использованием градиента гептана и этилацетата (от 100/0 до 10/20) в качестве элюента. (R)-3-[5-(Бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-3-метил-[1,4]оксазепан-5-он (промежуточное соединение С12А) получали в виде светло-желтой пены (348 мг; 69% от теоретического). MS (ISP): m/z=403,3 [М+Н]+.
Промежуточное производное анилина С13А
Раствор (R)-3-[5-(бензгидрилиден-амино)-2-фторфенил]-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она (338 мг; 0,84 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали соляной кислотой (1 н.; 1,01 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. В целях обработки реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в соляной кислоте (1 н., 3 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×10 мл). Объединенные органические слои снова промывали соляной кислотой (1 н., 3 мл), затем водные слои объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая (R)-3-(5-амино-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она гидрохлорид (промежуточное соединение С13А) в виде светло-коричневой пены (225 мг; 97% от теоретического), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z=239,3 [М+Н]+.
Синтез промежуточных амидных производных С14а (R7=COR10)
Общая методика
Раствор карбоновой кислоты (0,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (52 мг; 0,38 ммоль), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (143 мг; 0,38 ммоль), (R)-3-(5-амино-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она гидрохлорид (промежуточное соединение С13А) (74 мг; 0,27 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (124 мг; 0,94 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем оставляли при комнатной температуре в течение 16 часов. В целях обработки реакционную смесь упаривали досуха и остаток непосредственно очищали хроматографией на колонке с Si-амин от Silicycle, используя градиент гептана и этилацетата в качестве элюента.
Промежуточное соединение С14А
Исходя из 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты и (R)-3-(5-амино-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она гидрохлорида, 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((R)-3-метил-5-оксо-[1,4]оксазепан-3-ил)-фенил]-амид получали в виде светло-желтой пены. MS (ISP): m/z=446,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С14В
Исходя из 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты и (R)-3-(5-амино-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она гидрохлорида, 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((R)-3-метил-5-оксо-[1,4]оксазепан-3-ил)-фенил]-амид получали в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=378,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С14С
Исходя из 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты и (R)-3-(5-амино-2-фторфенил)-3-метил-[1,4]оксазепан-5-она гидрохлорида, 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((R)-3-метил-5-оксо-[1,4]оксазепан-3-ил)-фенил]-амид получали в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=369,1 [M+H]+.
Синтез промежуточных O-алкилированных производных С15а
Общая методика
В высушенной колбе обрабатывали суспензию промежуточного соединения С14 (0,206 ммоль) в дихлорметане (8 мл) тетрафторборатом триэтилоксония (44 мг; 0,23 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 16 часов. В целях обработки реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. После упаривания получали смесь исходного вещества (промежуточного соединения С14а) и карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида (промежуточного соединения С15а). Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки и определения характеристик.
Промежуточное соединение С15А
Исходя из 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((R)-3-метил-5-оксо-[1,4]оксазепан-3-ил)-фенил]-амида, получали 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амид.
Промежуточное соединение С15В
Исходя из 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((R)-3-метил-5-оксо-[1,4]оксазепан-3-ил)-фенил]-амида, получали 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амид.
Промежуточное соединение С15С
Исходя из 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((R)-3-метил-5-оксо-[1,4]оксазепан-3-ил)-фенил]-амида, получали 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амид.
Синтез соединений формулы Id'
Общая методика
В высушенную, предназначенную для работы под давлением пробирку загружали в атмосфере аргона суспензию неочищенного промежуточного соединения С15а (0,206 ммоль) и хлорид аммония (69 мг; 1,28 ммоль) в метаноле (2,6 мл). Эту герметично закрытую, предназначенную для работы под давлением пробирку нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха и сразу очищали, применяя две последовательные хроматографии на колонке с Si-амин от Silicycle с использованием градиента дихлорметана и метанола в качестве элюента.
Пример 1
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амид
К смеси 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения В14А) (142 мг; 0,36 ммоль) и 7 н. аммиака в метаноле (3,1 мл) в метаноле (15 мл) при 23°С добавляли трет-бутилгидропероксид (70%-ный в воде; 0,50 мл; 3,62 ммоль) и смесь перемешивали при 23°С в течение 20 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой промывали водой и рассолом, водные слои повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая светло-желтое масло (180 мг; 132%), которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием растворителей от дихлорметана до смеси дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (65:10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (10 мг; 7,4%). MS (ISP): m/z=375,3 [(M+H)+] и 377,3 [(М+2+Н)+].
Пример 2
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения В14В) (139 мг; 0,31 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (12 мг; 9%). MS (ISP): m/z=439,3 [(M+H)+].
Пример 3
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения В14С) (297 мг; 0,79 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (52 мг; 18%). MS (ISP): m/z=357,1 [(M+H)+] и 359,0 [(М+2+Н)+].
Пример 4
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения B14D) (257 мг; 0,59 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены (17 мг; 7%). MS (ISP): m/z=421,1 [(M+H)+].
Пример 5
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида формиат
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=377,1 [М+Н]+.
Пример 6
3-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида формиат
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=361,1 [М+Н]+.
Пример 7
Пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и пиколиновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=343,4 [М+Н]+.
Пример 8
3,5-Дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 3,5-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=412,3 [М+Н]+.
Пример 9
[3-((S)-3-Амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=361,3 [М+Н]+.
Пример 10
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получают способом, аналогичным описанному для примера 1, из 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения А18А) (175 мг; 0,42 ммоль). Соединение получали в виде белой пены (66 мг; 39%). MS (ISP): m/z=405,3 [(M+H)+] и 407,3 [(М+2+Н)+].
Пример 11
5-Дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения А18В) (97 мг; 0,21 ммоль). Соединение получали в виде белой пены (43 мг; 46%). MS (ISP): m/z=437,2 [(M+H)+].
Пример 12
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [№ по CAS 881409-53-6; описанной в примере 49] получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=441,0 [М+Н]+.
Пример 13
5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10D) и 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=375,0 [М+H]+.
Пример 14
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10D) и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=391,1 [М+Н]+.
Пример 15
3,5-Дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10D) и 3,5-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=426,9 [М+Н]+.
Пример 16
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=445,1 [М+Н]+.
Пример 17
1-Трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 1-трифторметилциклопропан-1-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=374,2 [М+Н]+.
Пример 18
5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения А18С) (151 мг; 0,31 ммоль). Соединение получали в виде белой пены (63 мг; 43%). MS (ISP): m/z=469,2 [(M+H)+].
Пример 19
2,2-Дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения A18D) (158 мг; 0,41 ммоль). Получали в виде белой пены (83 мг; 55%). MS (ISP): m/z=370,1 [(M+H)+].
Пример 20
1-Трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения А18Е) (165 мг; 0,39 ммоль). Получали в виде белой пены (88 мг; 55%). MS (ISP): m/z=402,3 [(M+H)+].
Пример 21
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения A18F) (129 мг; 0,26 ммоль). Соединение получали в виде белого твердого вещества (75 мг; 60%). MS (ISP): m/z=473,2 [(M+H)+] и 475,0 [(М+2+Н)+].
Пример 22
N-[3-((S)-3-Амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-3,3,3-трифтор-пропионамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 3,3,3-трифтор-N-[4-фтор-3-((S)-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-фенил]-пропионамида (промежуточное соединение A18G) (70 мг; 0,18 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (33 мг; 49%). MS (ISP): m/z=376,2 [(M+H)+].
Пример 23
2,2-Дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=342,2 [М+Н]+.
Пример 24
1-Трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10С) и 1-трифторметилциклобутан-1-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=388,2 [М+Н]+.
Пример 25
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=481,1 [М+Н]+.
Пример 26
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=413,3 [M+H]+.
Пример 27
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фторпиколинамид, соль с муравьиной кислотой
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=397,2 [М+Н]+.
Пример 28
5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания 5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10Е) и 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=389,3 [М+Н]+.
Пример 29
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=397,2 [М+Н]+.
Пример 30
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=404,3 [М+Н]+.
Пример 31
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-хлор-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=427,1 [М+Н]+.
Пример 32
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3,5-дифтор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=415,2 [М+Н]+.
Пример 33
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=410,2 [М+Н]+.
Пример 34
N-(3-((R)-3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2,2-дифторциклопропанкарбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и рац-2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS (ISP): m/z=378,3 [М+Н]+.
Пример 35
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=379,3 [М+Н]+.
Пример 36
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=413,3 [М+Н]+.
Пример 37
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=447,1 [М+Н]+.
Пример 38
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=414,2 [М+Н]+.
Пример 39
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=447,1 [М+Н]+.
Пример 40
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-хлор-5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с М.Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 24, 4174 (2002)) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=431,2 [M+H]+.
Пример 41
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=416,2 [М+Н]+.
Пример 42
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 2-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=383,2 [М+Н]+.
Пример 43
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=382,3 [М+Н]+.
Пример 44
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=418,2 [M+H]+.
Пример 45
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате обработки 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида (промежуточного соединения С15В) хлоридом аммония получали указанное в заголовке соединение в виде беловатой пены. MS (ISP): m/z=377,3 [М+Н]+.
Пример 46
5-Хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z=414,2 [М+Н]+.
Пример 47
5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10Е) и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=405,0 [М+Н]+.
Пример 48
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Y.Suzuki и др., международная патентная заявка № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=545,2 [М+Н]+.
Пример 49
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида формиат
К раствору метилового эфира 5-гидрокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг) в DMF (2,0 мл) добавляли при 22°С NaH (55%-ный в масле; 64 мг) и перемешивание продолжали до прекращения выделения газа. Суспензию охлаждали до 0°С, обрабатывали трифторэтил-трифторметансульфонатом (728 мг) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между насыщенным NaHCO3 и этилацетатом, органический слой сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси н-гептан/этилацетат (3:1), получая метиловый эфир 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (216 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=236,3 [М+Н]+.
Раствор метилового эфира 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (216 мг) в МеОН (1 мл) обрабатывали раствором LiOH (78 мг) в воде (0,1 мл) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 2 ч. Раствор упаривали и остаток растирали с 1 н. водным HCl. Суспензию фильтровали, остаток промывали водой и сушили, получая 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту (125 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ISN): m/z=220,1 [М-Н]-.
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=477,1 [М+Н]+.
Пример 50
5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате сочетания (S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения А10Е) и 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены. MS (ISP): m/z=389,4 [М+Н]+.
Пример 51
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амид; соль с трифторуксусной кислотой
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((6RS,7SR)-3-тиоксо-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-1-ил)-фенил]-амида (промежуточного соединения В14Е) (520 мг; 1,18 ммоль). Соединение получали в виде светло-коричневой пены (81 мг; 13%; в виде соли трифторуксусной кислоты). MS (ISP): m/z=425,1 [(М+Н)+] и 427,2 [(M+2+H)+].
Пример 52
3-Хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате обработки 3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида (промежуточное соединение С15А) хлоридом аммония получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=445,3 [М+Н]+.
Пример 53
5-Циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амид
В результате обработки 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-этокси-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида (промежуточного соединения С15С) хлоридом аммония получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=368,1 [М+Н]+.
Пример 54
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида формиат
Получение 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты
К 5-гидрокси-пиридин-2-карбоновой кислоте (2,0 г) в ацетоне (40 мл) добавляли карбонат калия (5,4 г) и 2,2,3,3-тетрафторпропилтрифтор-метансульфонат (4,3 г) и реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Суспензию разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали, фильтрат упаривали и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, получая метиловый эфир 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,65 г).
К раствору метилового эфира 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,6 г) в THF (20 мл) и воде (15 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1 М; 19,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением водного HCl (1 н., 19,4 мл), органический растворитель выпаривали, полученную суспензию, все еще содержащую воду, фильтровали и остаток сушили, получая 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту (2,3 г) в виде беловатого твердого вещества.
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества. MS (ISP): m/z=509,3 [М+Н]+.
Пример 55
N-(3-((R)-3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метоксипропанамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и рац-2-метокси-пропионовой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества. MS (ISP): m/z=360,1 [М+Н]+.
Пример 56
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-хлор-5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Hori А. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009151098) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=438,1 [М+Н]+.
Пример 57
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(этоксиметил)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-этоксиметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (которая может быть получена по аналогии с простым изопропиловым эфиром, описанным Robert M. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2005007658) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=437,2 [М+Н]+.
Пример 58
(R)-Этил-6-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенилкарбамоил)никотината формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты 5-этилового эфира (полученного согласно Gaetjens, J. et al., Chemistry - A European. Journal., 9, 4924 (2003)) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=451,1 [М+Н]+.
Пример 59
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид
К раствору метилового эфира 3-гидрокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг) в DMF (2,0 мл) добавляли при 22°С NaH (55%-ный в масле; 64 мг) и перемешивание продолжали до прекращения выделения газа. Суспензию охлаждали до 0°С, обрабатывали трифторэтил-трифторметансульфонатом (728 мг) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между насыщенным NaHCO3 и этилацетатом, органический слой сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси н-гептан/этилацетат (3:1), получая метиловый эфир 3-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-зеленого масла. MS (ISP): m/z=236,2 [М+Н]+.
Раствор метилового эфира 3-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (216 мг) в МеОН (1 мл) обрабатывали раствором LiOH (78 мг) в воде (0,1 мл) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 2 ч. Раствор упаривали и остаток растирали с 1 н. водным HCl. Суспензию фильтровали, остаток промывали водой и сушили, получая 3-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=220,0 [М-Н]-.
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=477,1 [М+Н]+.
Пример 60
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-(2,2-дифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=459,2 [М+Н]+.
Пример 61
N-(3-((5R,6R)-3-Амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамид
В результате сочетания (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10В) и 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=395,1 [М+Н]+.
Пример 62
N-(3-((5R,6R)-3-Амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамид
В результате сочетания (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10В) и 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=379,3 [М+Н]+.
Пример 63
N-(3-((5R,6R)-3-Амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид
В результате сочетания (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10В) и 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): m/z=386,4 [М+Н]+.
Пример 64
(R)-5-(5-(Циклопентиламино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амин
В результате восстановительного аминирования (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и циклопентанона получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=342,2 [М+Н]+.
Пример 65
(5R,6R)-5-(5-(Циклопентиламино)-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амин
В результате восстановительного аминирования (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10В) и циклопентанона получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=324,3 [М+Н]+.
Пример 66
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-хлортиазол-4-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 2-хлор-тиазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого аморфного вещества. MS (ISP): m/z=419,1 [М+Н]+.
Пример 67
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-изопропоксипиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-изопропокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Nagase T. и др., публикация патентной заявки № US 20100249147) получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=437,2 [М+Н]+.
Пример 68
5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((5S,7S)-3-амино-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для получения амидов Ia, из (5S,7S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10G) и 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=437,3 [(М+Н)+].
Пример 69
5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((5S,7S)-3-амино-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для получения амидов Ia, из (5S,7S)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10G) и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=453,1 [(М+Н)+].
Пример 70
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметокси)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-фторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Suzuki Y. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого аморфного вещества. MS (ISP): m/z=427,2 [М+Н]+.
Пример 71
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-(2-фтор-этокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Suzuki Y. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого аморфного вещества. MS (ISP): m/z=442,3 [М+Н]+.
Пример 72
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4,5-дихлортиофен-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4,5-дихлор-тиофен-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого аморфного вещества. MS (ISP): m/z=452,0 [M+H]+.
Пример 73
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-хлор-[1,2,4]тиадиазол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого аморфного вещества. MS (ISP): m/z=420,1 [М+Н]+.
5-Хлор-[1,2,4]тиадиазол-3-карбоновую кислоту получали следующим образом.
Раствор этилового эфира 5-хлор-[1,2,4]тиадиазол-3-карбоновой кислоты (полученного аналогично метиловому эфиру, см. Teraji Т. и др., публикация патентной заявки № ЕР 7470) (200 мг; 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития в воде (1 М; 1,25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь нейтрализовали добавлением соляной кислоты (1 М; 1,25 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении и остаток сушили при комнатной температуре при давлении 20 мбар (2 кПа). 5-Хлор-[1,2,4]тиадиазол-3-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=164 [М]+.
Пример 74
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-(2,2-дифтор-этокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Suzuki Y. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): m/z=460,1 [М+Н]+.
Пример 75
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=393,1 [М+Н]+.
Пример 76
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 3-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=427,2 [М+Н]+.
Пример 77
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 3-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=461,2 [М+Н]+.
Пример 78
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=411,2 [M+H]+.
Пример 79
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=418,2 [М+Н]+.
Пример 80
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиримидин-2-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=428,2 [М+Н]+.
Пример 81
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиридазин-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и пиридазин-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=394,1 [М+Н]+.
Пример 82
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=427,2 [M+H]+.
Пример 83
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=461,2 и 463,1 [М+Н]+.
Пример 84
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 3-хлор-5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=445,2 [М+Н]+.
Пример 85
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=430,3 [М+Н]+.
Пример 86
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=416,3 [M+H]+.
Пример 87
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=397,2 [М+Н]+.
Пример 88
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фтор-5-(трифторметил)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 3-фтор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=465,3 [М+Н]+.
Пример 89
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Suzuki Y. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): m/z=478,1 [М+Н]+.
Пример 90
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 6-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ISP): m/z=409,2 [М+Н]+.
Пример 91
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=444,2 [М+Н]+.
Пример 92
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=396,2 [М+Н]+.
Пример 93
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-этил-4-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=424,2 [М+Н]+.
Пример 94
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилпиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=393,2 [М+Н]+.
Пример 95
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. MS: m/z=430,3 [М+Н]+.
Пример 96
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. MS: m/z=402,3 [М+Н]+.
Пример 97
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. MS: m/z=382,2 [М+Н]+.
Пример 98
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. MS: m/z=383,1 [М+Н]+.
Пример 99
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-этил-оксазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. MS: m/z=397,2 [М+Н]+.
Пример 100
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=396,2 [М+Н]+.
Пример 101
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-трифторметил-пиразин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=448,1 [М+Н]+.
Пример 102
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фтор-3-метилпиколинамид
a) Метиловый эфир 5-фтор-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 2-бром-5-фтор-3-метил-пиридина (4,90 г) в AcOEt (100 мл) и МеОН (10 мл) последовательно добавляли NEt3 (5,4 мл) и дихлорметановый аддукт дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (490 мг) и смесь подвергали карбонилированию при давлении СО 100 бар (10 МПа) и 110°С в течение 20 ч. Смесь упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/AcOEt (7:1), получая указанное в заголовке соединение (3,44 г) в виде бледно-красного твердого вещества. MS: m/z=170,1 [М+Н]+.
b) 5-Фтор-3-метил-пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 5-фтор-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1,28 г) в МеОН (6 мл) добавляли при 22°С раствор гидроксида лития моногидрата (636 мг) в воде (3 мл) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой, МеОН выпаривали при пониженном давлении и рН подводили до 1, используя 1 н. водный HCl. Водный слой экстрагировали AcOEt, органический слой сушили, упаривали и остаток кристаллизовали из смеси AcOEt/н-гептан, получая указанное в заголовке соединение (1,02 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS: m/z=153,7 [М-Н]-.
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 5-фтор-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали (R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фтор-3-метилпиколинамид в виде белого твердого вещества. MS: m/z=425,1 [М+Н]+.
Пример 103
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметокси)пиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-фторметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Suzuki Y. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ISP): m/z=428,3 [М+Н]+.
Пример 104
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метилизоксазол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4 метил-изоксазол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=383,3 [М+Н]+.
Пример 105
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-дифторметил-пиразин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Suzuki Y. и др., публикация международной патентной заявки № WO 2009091016) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=430,3 [М+Н]+.
Пример 106
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4-хлор-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества. MS: m/z=384,3 [М+Н]+.
Пример 107
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-этил-4-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного вещества. MS: m/z=410,3 [М+Н]+.
Пример 108
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиколинамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-дифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного светло-желтого вещества. MS (ISP): m/z=429,3 [М+Н]+.
5-Дифторметил-пиридин-2-карбоновую кислоту получали следующим образом.
а) Метиловый эфир 5-дифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь 2-бром-5-дифторметил-пиридина (1,8 г; 8,9 ммоль) (Lemoine R.C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2010), 20(16), 4753-56), ацетата палладия(II) (19,9 г; 0,089 ммоль), триэтиламина (9,4 мл; 66,7 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)-пропана (361 мг; 0,89 ммоль) в смеси безводного метанола и диметилсульфоксида (2:1; 32,5 мл) нагревали при 60°С в автоклаве при давлении монооксида углерода 600 ф/кв. дюйм (4140 кПа). После нагревания в течение 24 часов реакционную смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, что позволило получить неочищенный продукт. Добавляли этилацетат (60 мл) и раствор последовательно промывали водой (3×15 мл) для удаления диметилсульфоксида. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении неочищенное вещество (5,0 г) очищали колоночной хроматографией, используя смесь (1:4) этилацетата и гексана в качестве элюента. Метиловый эфир 5-дифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты получали в виде светло-желтого масла (1 г; 63% от теоретического).
b) 5-Дифторметил-пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метилового эфира 5-дифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (700 мг; 3,7 ммоль) в этаноле (8,0 мл) обрабатывали раствором гидроксида натрия (5 М; 1,5 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. В целях обработки этанол удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в воде (5 мл) и раствор промывали этилацетатом (2×5 мл). Водный слой подкисляли раствором лимонной кислоты (10%-ным; рН~4), после чего экстрагировали смесью 7:3 дихлорметана и метанола (5×10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. 5-Дифторметил-пиридин-2-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества (400 мг; 62% от теоретического).
Пример 109
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида формиат
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 5-метокси-пиразин-2-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z=410,2 [М+Н]+.
Пример 110
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из (R)-5-хлор-N-(3-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида (промежуточного соединения А18Н) (330 мг; 0,468 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (85 мг; 41%). MS (ISP): m/z=441,2 [(M+H)+] и 443,1 [(М+2+Н)+].
Пример 111
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из (R)-5-циано-N-(3-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида (промежуточного соединения A18I) (330 мг; 0,468 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (80 мг; 40%). MS (ISP): m/z=432,3 [(M+H)+].
Пример 112
N-(3-((5R,6R)-3-Амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид
В результате сочетания (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10В) и 3-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 59) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=459,3 [М+Н]+.
Пример 113
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 2-этил-5-трифторметил-оксазол-4-карбоновой кислоты получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. MS: m/z=451,1 [М+Н]+.
Пример 114
(R)-N-(3-(3-Амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
a) Метиловый эфир 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Раствор 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (CAS 925179-02-8) (500 мг; 3,1 ммоль) в метаноле (18 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали серной кислотой (98%-ной; 0,2 мл; 3,1 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов, охлаждали до 22°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между AcOEt и водой, органический слой промывали водой, пока водная фаза не показала нейтральное значение рН, сушили и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (535 мг) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки. MS: m/z=177,1 [М+Н]+.
b) Метиловый эфир 4-хлор-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (535 мг; 3 ммоль) и N-хлор-сукцинимида (1,22 г; 9,1 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, распределяли между AcOEt и водой, органический слой промывали водой, сушили, упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексан/AcOEt (3:1), получая указанное в заголовке соединение (540 мг) в виде белого твердого вещества. MS: m/z=209,9 [М]+.
с) 4-Хлор-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Раствор метилового эфира 4-хлор-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (540 мг; 2,6 ммоль) в THF (18 мл) обрабатывали при 22°С раствором гидроксида лития (135 мг; 5,6 ммоль) в смеси 1:1 воды и метанола (12 мл). Через 1 час реакция завершалась, и растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 2 М водным HCl и AcOEt, органический слой сушили, упаривали, остаток растирали с пентаном и твердое вещество сушили, получая указанное в заголовке соединение (477 мг) в виде белого твердого вещества. MS: m/z=195,0 [М-Н]-.
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10А) и 4-хлор-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали (R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества. MS: m/z=452,1 [М+Н]+.
Пример 115
N-(3-((5R,6R)-3-Амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (5R,6R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина (промежуточного соединения А10В) и 4-хлоро-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 114) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества. MS: m/z=434,3 [М+Н]+.
Пример 116
(R)-N-(3-(3-Амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В результате сочетания (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и 4-хлор-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 114) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS: m/z=466,2 [М+Н]+.
Пример 117
(R)-N-(5-(3-Амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-2,4-дифторфенил)-5-цианопиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из (R)-5-циано-N-(5-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-2,4-дифторфенил)пиколинамида (промежуточного соединения А18К) (80 мг; 0,172 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (12 мг; 16%). MS (ISP): m/z=450,3 [(M+H)+].
Пример 118
(R)-N-(5-(3-Амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-2,4-дифторфенил)-5-хлорпиколинамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 1, из (R)-5-хлор-N-(5-(6,6-дифтор-5,7,7-триметил-3-тиоксо-[1,4]оксазепан-5-ил)-2,4-дифторфенил)пиколинамида (промежуточного соединения A18J) (90 мг; 0,189 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (46 мг; 53%). MS (ISP): m/z=459,4 [(M+H)+] и 461,2 [(М+2+Н)+].
Пример 119
(R)-5-(5-(Циклопентиламино)-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амин
В результате восстановительного аминирования (R)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина (промежуточного соединения A10F) и циклопентанона получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. MS: m/z=356,3 [М+Н]+.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 1,4 ТИАЗЕПИНЫ/СУЛЬФОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВАСЕ1 И(ИЛИ) ВАСЕ2 | 2012 |
|
RU2600931C2 |
| 2-АМИНО-5,5-ДИФТОР-5,6-ДИГИДРО-4Н-ОКСАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВАСЕ 1 И(ИЛИ) ВАСЕ 2 | 2010 |
|
RU2515221C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ НИКОТИНАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ КСNQ2-3 МОДУЛЯТОРОВ | 2010 |
|
RU2529904C2 |
| НОВЫЕ БЕНЗОДИОКСОЛЫ | 2003 |
|
RU2304580C2 |
| N-[3-(5-АМИНО-3,3А,7,7А-ТЕТРАГИДРО-1Н-2,4-ДИОКСА-6-АЗА-ИНДЕН-7-ИЛ)-ФЕНИЛ]-АМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВАСЕ1 И(ИЛИ) ВАСЕ2 | 2012 |
|
RU2597308C2 |
| Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5 | 2013 |
|
RU2648247C2 |
| ФТОРЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ОКСО-АЗЕПАНА | 2006 |
|
RU2419611C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНОВ | 2011 |
|
RU2554353C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛЭТИНИЛА | 2011 |
|
RU2573560C2 |
| ПИПЕРАЗИНО[1,2-А]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-А]ИНДОЛ-1-ОН | 2014 |
|
RU2628126C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора ВАСЕ1 (фермент 1, расщепляющий β-сайт белка-предшественника β-амилоида) и/или ВАСЕ2, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического и/или профилактического таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, диабет 2 типа. В общей формуле (I) А представляет собой О, и В представляет собой -CR8R9-; или В представляет собой О, и А представляет собой -CR8R9-; R1 выбран из водорода и С1-7-алкила; R2 выбран из водорода и С1-7-алкила; R3 выбран из водорода и галогена; R4 выбран из водорода и галогена; R5 представляет собой C1-7-алкил; или R3 и R5 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; R6a, R6b, R6c и R6d выбраны из водорода и галогена; R7 представляет собой -(CO)-R10 или R11, где R10 выбран из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О и S, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной-двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, -СОО-СН2-СН3, галоген-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной-четырьмя группами, выбранными из С1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и С1-7-алкокси-С1-7-алкила;R11 выбран из C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила, R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и фенила. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 7 табл., 118 пр.
1. Соединения формулы
где
А представляет собой О, и В представляет собой -CR8R9-; или
В представляет собой О, и А представляет собой -CR8R9-;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-7-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-7-алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R5 представляет собой C1-7-алкил;
или R3 и R5 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
R6a, R6b, R6c и R6d независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
R7 представляет собой -(CO)-R10 или R11, где
R10 выбран из группы, состоящей из
5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О и S, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, -СОО-СН2-СН3, галоген-С1-7-алкила,
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и
С1-7-алкокси-С1-7-алкила;
R11 выбран из группы, состоящей из
C1-7-алкила и
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен,
R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и фенила; или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п. 1, где А представляет собой О, и В представляет собой -CR8R9-.
3. Соединения формулы I по п. 1, где В представляет собой О, и А представляет собой -CR8R9-.
4. Соединения формулы I по п. 1, где R1 и R2 представляют собой водород.
5. Соединения формулы I по п. 1, где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород или фторо.
6. Соединения формулы I по п. 1, где R3 и R4 представляют собой
фторо.
7. Соединения формулы I по п. 1, где R5 представляет собой метил или
этил.
8. Соединения формулы I по п. 1, где R3 и R5 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
9. Соединения формулы I по п. 1, где R6a представляет собой водород или фторо, a R6b, R6c и R6d представляют собой водород.
10. Соединения формулы I по п. 1, где R7 представляет собой -(CO)-R10, и R10 выбран из группы, состоящей из
5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О и S, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, -СОО-СН2-СН3,
галоген-С1-7-алкила,
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и
С1-7-алкокси-С1-7-алкила.
11. Соединения формулы I по п. 10, где R10 выбран из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О и S, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, -СОО-СН2-СН3,
галоген-С1-7-алкила,
С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила, и
С1-7-алкокси-С1-7-алкила.
12. Соединения формулы I по п. 10, где R10 представляет собой 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О и S, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7 -алкокси, галоген-С1-7-алкокси, циано, -СОО-СН2-СН3.
13. Соединения формулы I по п. 10, где R10 представляет собой С3-7-циклоалкил, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-7-алкила, галогена или галоген-С1-7-алкила.
14. Соединения формулы I по п. 10, где R10 представляет собой галоген-С1-7-алкил или С1-7-алкокси-С1-7-алкил.
15. Соединения формулы I по п. 1, где R7 представляет собой R11 и выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила и С3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен.
16. Соединения формулы I по п. 15, где R11 представляет собой С3-7-циклоалкил, причем указанный циклоалкил не замещен.
17. Соединения формулы I по п. 1, где R8 и R9 представляют собой водород.
18. Соединения формулы I по п. 1, выбранные из группы, состоящей из
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-5-(5-циклопентиламино-2-фторфенил)-6-фтор-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина,
(5R,6R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина,
(R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина,
(R)-этил-6-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенилкарбамоил)никотината формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиримидин-2-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиридазин-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1 -этил-1 Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фтор-3-метилпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-5-этил-6,6-дифтор-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,5,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(этоксиметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-хлортиазол-4-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-изопропоксипиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметокси)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4,5-дихлортиофен-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фтор-5-(трифторметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилпиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-этилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметокси)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-метилизоксазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиколинамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида формиата,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(5-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-2,4-(дифторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(5-(3-амино-6,6-дифтор-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-2,4-(дифторфенил)-5-хлорпиколинамида,
[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида формиата,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1S,7R)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида, трифторацетатной соли,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида (формиатной соли),
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((5S,7S)-3-амино-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида (формиатной соли),
5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((5S,7S)-3-амино-5-метил-7-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2,2-дифторциклопропанкарбоксамида формиата,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метоксипропанамида формиата,
N-[3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-3,3,3-трифтор-пропионамида и
пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида.
19. Соединения формулы I по п. 1, выбранные из группы, состоящей из
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((1SR,7RS)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3,5-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-этил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
N-[3-((S)-3-амино-5,7,7-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-3,3,3-трифтор-пропионамида,
2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
1-трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-фторпиколинамида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлор-3-метилпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дифторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамида,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2,2-дифторциклопропанкарбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3,5-дихлорпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-фторпиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиримидин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-ил)-4-фторфенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-3-амино-5-окса-2-аза-бицикло[5.1.0]окт-2-ен-1-ил)-фенил]-амида,
3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида,
5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((R)-5-амино-3-метил-2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-ил)-4-фторфенил]-амида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида,
N-(3-((R)-3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-2-метоксипропанамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(этоксиметил)пиколинамида,
(R)-этил-6-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенилкарбамоил)никотината,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида,
(R)-N-(3-(3-амино-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-(2,2-дифторэтокси)пиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,
N-(3-((5R,6R)-3-амино-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,
(R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6,6-дифтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина и
(5R,6R)-5-(5-(циклопентиламино)-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-амина
или их фармацевтически приемлемых солей.
20. Соединения формулы I по любому из пп. 1-19 для применения в качестве лекарственных средств, обладающих свойствами ингибитора ВАСЕ2.
21. Соединения формулы I по любому из пп. 1-19 для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа.
22. Соединение формулы I по пп. 1-19 для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ2.
23. Фармацевтические композиции, обладающие свойствами ингибитора ВАСЕ2, содержащие соединение формулы I по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
24. Применение соединений формулы I по любому из пп. 1-19 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера и/или диабета 2 типа.
25. Способ терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, уменьшение интенсивности которых может быть осуществлено посредством ингибирования активности ВАСЕ2 (фермента 2, расщепляющего β-сайт белка-предшественника β-амилоида), в частности, для лечения болезни Альцгеймера и диабета 2 типа, включающий введение терапевтически активного количества соединения формулы I по любому из пп. 1-19 человеку или животному.
| СЕПАРАТОР | 1999 |
|
RU2147914C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4,1-БЕНЗОКСАЗЕПИНА | 1993 |
|
RU2170732C2 |
| RU 2002134475 A, 10.08.2004. | |||
