СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗОЛОВ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/4523 A61K31/4155 A61P37/08 

Область изобретения

Данное изобретение относится к использованию замещенных пиразолов для лечения аллергического заболевания.

Предпосылки создания изобретения

Атопическая аллергия поражает по крайней мере 20% населения в развитых странах и включает широкий диапазон IgE-опосредованных заболеваний, таких как сенная лихорадка, астма, атопический дерматит и пищевые аллергии. Воздействие на субъекта, подверженного аллергии, соответствующих аллергенов, приводит к поперечному связыванию аллерген-специфической IgE связи с тучными клетками, инициируя дегрануляцию и высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как гистамин и эйкозаноиды, которые вызывают ответную реакцию благополучие-и-сигнал в кожном тесте. Обычно за такой ранней ответной реакцией следует продолжительная поздняя реакция, в которой воспалительные клетки, в частности эозинофилы и активированные ТН-2 CD4 T-клетки, привлекаются в место аллергического воздействия. Воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-5, оба продуцируемые ТН-2 клетками, важны для продуцирования IgE В-клетками и для эозинофилии, соответственно. Было показано, что иммунотерапия, нацеленная на CD4 Т-клетки, является эффективной для снижения продуцирования IgE, активации провоспалительных клеток и высвобождения воспалительных медиаторов.

Лечение аллергии в настоящее время, нацеленное на CD4 Т-клетки, имеет смешанный успех. Уменьшение чувствительности с использованием аллергеновых экстрактов или вакцин является эффективным в случае многих аллергенов, таких как укусы насекомых Hymenoptera, которые могут вызывать угрожающие жизни аллергические реакции. Механизм может представлять собой либо индуцирование толерантности Т-клеток, либо превращение ТН-2 в ТН-1. Однако такое лечение требует продолжительного режима лечения, частых визитов лечащего врача и предварительной стабилизации с использованием других лекарственных средств, и связано с некоторой долей болезненности и редкими смертями. Альтернативно, иммуноподавляющие лекарственные средства, такие как стероиды, которые эффективно стабилизируют начинающиеся аллергические ответные реакции, часто связаны с серьезными побочными действиями.

Активация CD4 Т-клеток является основным фактором в инициировании и сохранении аллергической ответной реакции. Аллергены поглощаются специализированными антиген-представляющими клетками (APCs), такими как дендритные клетки и В-клетки. Белковые аллергены проходят через эндосомальную и лизосомальную системы, где они разрушаются различными протеазами. Такие пептидные фрагменты связываются молекулами МНС класса II, которые на клеточной поверхности представляют собой гетеротримерные комплексы, состоящие из двух трансмембранных гликопротеиновых цепей (α и β), которые образуют связывающую поддержку для третьего компонента, пептида из 11-20 аминокислот. Комплекс антиген-молекула МНС класса II распознается CD4 Т-клетками и приводит к активации Т-клетки. Активированные Т-клетки, в свою очередь, активируют несколько других компонентов иммунной системы, таких как В-клетки и макрофаги, которые являются ключевыми для ответной реакции тела на патогены, но также приводят к симптомам аллергии.

Молекулы класса II, как и другие трансмембранные белки, перемещаются в эндоплазматическую сеть (ER) после синтеза, где они связываются с третьим белком, инвариантной цепью (Ii). Инвариантная цепная молекула представляет собой трансмембранный белок типа II, который служит в качестве класс II-специфического компаньона, промотирующего выход комплексов класс II-Ii из ER и не допускающего связывания молекул класса II с пептидами и развернутыми белками в ER и секреторном пути. Целенаправляющий мотив в цитоплазматическом хвосте Ii направляет комплексы класс II-Ii из секреторного пути в эндосомальную систему.

Прежде чем молекулы МНС класса II смогут представлять собой антиген, Ii должен быть удален рядом протеаз, которые отщепляют Ii. Конечные Ii пептидные фрагменты, называемые класса II-связанные инвариантные цепные пептиды (CLIP), занимают место пептидного связывания молекулы класса II и в большинстве случаев самопроизвольно не высвобождаются. CLIP защищает связывающую зону класса II от свертывания как во время внутриклеточного транспорта, так и после Ii разрушения в эндосомальной системе. Связывание антигенных пептидов, генерированных из эндоцитозных белков, требует свободного и уже открытого сайта связывания. Следовательно, CLIP должен высвобождаться во время, когда открытый сайт связывания стабилизирован, чтобы давать возможность связывания с другими пептидами. Лейкоцитный антиген человека -DM («HLA-DM») опосредует обе такие функции, промотируя таким образом связывание антигенных пептидов. После связывания пептидов молекулы класса II транспортируются к клеточной поверхности через пути, которые большей частью не известны.

Принимая вышеизложенное во внимание, ингибирование протеолиза инвариантной цепи будет предотвращать удаление Ii из связывающей зоны класса II, что, в свою очередь, будет специфически блокировать связывание антигена с молекулой МНС класса II.

Катепсин S (CatS) представляет собой цистеинпротеазу, экспрессируемую в лимфатических тканях. CatS опосредует протеолиз инвариантной цепи, что является предпосылкой пептидного нагружения молекул класса II (Riese et al. (1996) Immunity 4:357). CatS имеет 50-60% гомологию с катепсинами L и К, но отличается от них тем, что имеет широкий оптимум рН, который расширен в щелочную область рН. CatS модулирует антигенную демонстрацию на животных моделях, и ингибиторы являются эффективными на модели астмы (Riese et al. (1998) J.Clin.Invest. 101:2351). Катепсин S-дефицитные мыши обладают ослабленной способностью представлять экзогенные белки с помощью профессиональных антиген-представляющих клеток (Nakagawa et al. (1999) Immunity 10:207; Shi et al. (1999) Immunity 10:197).

Предполагается, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, могут найти применение для лечения хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, волчанку и ревматоидный артрит; и имеют потенциальную полезность для модулирования иммунного ответа на трансплантацию тканей. Способы модулирования аутоиммунитета с помощью агента, который модулирует активность катепсина S, например, протеолиз Ii цепи, а также способы лечения субъекта, имеющего аутоиммунное заболевание, способы оценки лечения на его способность модулировать иммунный ответ описаны в WO 99/58153.

Соединения, некоторым образом подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters и др. ((Winters G., Sala A., Barone D., Baldoli E. J.Med.Chem., 1985, 28, 934-940; Singh P., Sharma R.C., Quant.Struct.-Act.Relat. 1990, 9, 29-32; Winters G., Sala A., Barone D. в патенте США 4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы показанного ниже типа. Заместитель R никогда не содержит гетероциклическое кольцо, и данным молекулам не предписывается никакой ингибирующей активности в отношении протеазы; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергических рецепторов.

Shutske и др. описали представленные ниже бициклические пиразолы. В их системе пиридиновое кольцо является ароматическим (Shutske G.M., Kapples K.J., Tomer J.D. Патент США 5264576 (1993)). Другая ссылка относится к R, являющемуся линкером для гетероцикла, формула изобретения указывает только R=водород. Соединения упоминаются в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин известно из ЕР-382637, где описаны пиримидины, обладающие анксиолитическими свойствами. Данное соединение и его аналоги дополнительно описаны в ЕР-502786 в качестве сердечно-сосудистых агентов и агентов в отношении центральной нервной системы. Фармацевтические препараты с такими соединениями описаны в ЕР-655248 для применения при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенных агентов. В WO 9721439 описаны лекарственные средства с такими соединениями для лечения обцессивно-компульсивных нарушений, апноэ (отдышка) во сне, половых расстройств, рвоты и морской болезни.

Соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол, в частности их гидрохлоридные соли, известны из WO-9853940 и СА122:314528, где данные и подобные им соединения описаны в качестве ингибиторов киназы в первой ссылке и как обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам в последней ссылке.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения является применение ингибиторов катепсина S для лечения аллергических заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, атопические аллергии. Примеры аллергического заболевания включают сенную лихорадку, астму, атопический дерматит и пищевые аллергии. Аллергены включают пыль, пыльцу, плесень и аллергию на домашних животных или шерсть домашних животных.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от аллергического заболевания, в частности от атопического аллергического заболевания, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от IgE-опосредованного аллергического заболевания, в частности от атопического аллергического болезненного состояния, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.

В третьем аспекте, изобретение относится к применению или применению для получения лекарственного средства ингибитора катепсина S для лечения аллергического заболевания, более конкретно, для лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, еще более конкретно, для лечения сенной лихорадки, астмы, атопических дерматитов или пищевых аллергий. Изобретение также относится к противоаллергическим фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента эффективное количество ингибитора катепсина S и фармацевтически приемлемый носитель. Активный ингредиент может быть введен в состав лекарственного средства любым способом, подходящим для конкретного аллергического заболевания, включая аэрозоль, пероральные и местные препараты и препараты замедленного высвобождения.

Настоящее изобретение касается лечения аллергического заболевания с использованием одного или нескольких соединений, которые могут быть представлены формулой (I):

где

пунктирная линия, смежная с C-R⁶, отсутствует или представляет sp² связь;

Y представляет собой азот или R²⁰C;

Z представляет собой азот или R²¹C;

T представляет собой азот или R²C;

S представляет собой азот или R³C;

при условии, что от 0 до 3 из S, T, Y и Z представляют собой азот; и дополнительно при условии, что один из S, T, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^-, где оставшиеся три не являются азотом;

R²⁰ выбирают из водорода, галогена, С_1-5 алкокси, гидрокси, С_1-5 алкила, циано, нитро, С_1-5 галогеналкила, R^oR^pN, R^oR^pNC=O, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5алкилена, фенила, (фенил)С_1-5 алкилена, R¹⁴OC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO и R¹⁴SO₂;

R²¹ выбирают из водорода, галогена, С_1-5 алкокси, гидрокси, С_1-5 алкила, циано, нитро, С_1-5 галогеналкила, R^cR^dN, R^cR^dNC=O, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5алкилена, фенила, (фенил)С_1-5 алкилена, R¹⁵OC=O, R¹⁵S, R¹⁵SO и R¹⁵SO₂;

R² выбирают из водорода, галогена, С_1-5 алкокси, гидрокси, С_1-5 алкила, циано, нитро, С_1-5 галогеналкила, R^eR^fN, R^eR^fNC=O, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5 алкилена, фенила, (фенил)С_1-5 алкилена, R¹⁶OC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO и R¹⁶SO₂;

R³ выбирают из водорода, галогена, С_1-5алкокси, гидрокси, С_1-5 алкила, циано, нитро, С_1-5 галогеналкила, R^gR^hN, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5 алкилена, фенила, (фенил)С_1-5 алкилена, R¹⁷OC=O, R^mRⁿNC=O, R^mRⁿNSO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO и R¹⁷SO₂;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, С_1-5 алкил, С_1-5 алкенил, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

альтернативно, R⁷ и R⁸ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим; указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, R^t, R^tO-, R^tS-, R^tO(C_1-5 алкилен)-, R^tO(C=O)-, R^t(C=O)-, R^t(C=S), R^t(C=O)O-, R^tO(C=O)(C=O)-, R^tSO₂, NHR^u(C=NH)-, NHR^uSO₂- и NHR^u(C=O)-;

R^t представляет собой С_1-6 алкил, фенил, бензил, фенэтил или С_2-5 гетероциклил, (С_1-5 гетероциклил)С_1-6 алкилен, NH₂, моно- или ди(С_1-6алкил)N-, или R⁴⁹OR⁵⁰-, где R⁴⁹ представляет собой Н, С_1-5 алкил, С_2-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил или С_1-5 гетероциклил или (С_1-5 гетероциклил)С_1-6 алкилен, и R⁵⁰ представляет собой С_1-5 алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5 гетероциклил; и

R^u может представлять собой Н в дополнение к значениям для R^t;

R^с представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R¹⁰OC=O, RⁱR^jNC=O, R¹⁰SO-, R¹⁰SO₂- и RⁱR^jNSO₂;

R^e представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁴⁰OC=O, R⁴³R⁴⁴NC=O, R⁴⁰SO, R⁴⁰SO₂ и R⁴³R⁴⁴NSO₂;

R^m представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁴¹OC=O, R⁴⁵R⁴⁶NC=O, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂ и R⁴⁵R⁴⁶NSO₂;

R^o представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁴²OC=O, R⁴⁷R⁴⁸NC=O, R⁴²SO, R⁴²SO₂ и R⁴⁷R⁴⁸NSO₂;

каждый R^d, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, фенила и С_2-5 гетероциклила; кроме того, R^c и R^d, R^e и R^f, R^m и Rⁿ или R^o и R^p, независимо, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой С_1-5 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил;

каждый Rⁱ и R^j, R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_3-5 алкенил, фенил или С_2-5 гетероциклил; кроме того, Rⁱ и R^j, и R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, и R⁴⁷ и R⁴⁸, независимо, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R^g представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂;

R^h представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил;

альтернативно, R^g и R^h могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R¹⁸ и R¹⁹, независимо, представляют собой водород, С_1-5 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил;

альтернативно, R¹⁸ и R¹⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; n равен 0, 1 или 2;

G представляет собой С_3-6 алкендиил или С_3-6 алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5 алкилом, С_1-5 алкокси, оксо, гидроксиимино, CO₂R^k, NR^kR^l, (L)-C_1-4 алкиленом, R^kR^lNCO₂, [(L)-C_1-5алкилен]амино, N₃ или (L)-C_1-5 алкокси;

L представляет собой амино, моно- или ди-С_1-5 алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные кольцевые атомы азота необязательно могут быть замещены С_1-5 алкилом, бензилом, С_2-5 ацилом, С_1-5 алкилсульфонилом или С_1-5 алкоксикарбонилом;

Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкила, С_2-5 алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²²S, R²²SO, R²²SO₂, R²²OC=O, R²²R²³NC=O, С_1-5 галогеналкила, С_1-5 галогеналкокси, С_1-5 галогеналкилтио и С_1-5 алкилтио;

R²² представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_3-5 алкенил, фенил, бензил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R¹¹OC=O, R²⁴R²⁵NC=O, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂ или R²⁴R²⁵NSO₂;

R²² представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил или С_2-5 гетероциклил;

альтернативно, R²² и R²³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R²⁴ и R²⁵, независимо, представляют собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил или С_1-5 гетероарил; альтернативно, R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R³² представляет собой водород, С_1-5 алкил, циано, С_1-5 гидроксиалкил, С_2-8 ацил, -(C=O)NR^vR^x, CHO, или С_1-6 алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбирают из Н, С_1-5 алкила, С_1-5 гидроксиалкила, С_1-5 гетероциклила, (С_1-5гетероциклил)С_1-5алкилена, С_1-5 аминоалкилена, С_3-8 ацилокси, СНО, С_1-6 алкоксикарбонила и циано;

Q представляет собой NR³³, S или О;

R³³ представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил, фенэтил, С_2-5 гетероциклил, (С_2-5 гетероциклил)С_1-5 алкилен, С_2-8 ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO, R³⁵S, R³⁵SO₂ или R³⁶R³⁷NSO₂;

R³⁵ выбирают из водорода, С_1-5 алкила, фенила, бензила, фенэтила и С_2-5 гетероарила;

каждый R³⁶ и R³⁷ независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, фенила или С_2-5 гетероарила;

альтернативно, R³⁶ и R³⁷ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеродных групп, если не указано иначе, и, в дополнение к любым определенным заместителям, необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5 алкила, С_1-5 алкокси, -СООН, С_2-6 ацила, [ди(С_1-4 алкил)амино]С_2-5алкилена, [ди(С_1-4 алкил)амино]С_2-5алкил-NH-CO- и С_1-5 галогеналкокси;

или его фармацевтически приемлемой соли, амида или сложного эфира, или их стереоизомерной формы.

Описанные соединения представляют собой ингибиторы протеолитической активности катепсина S человека с высоким сродством связывания. Для применения в медицине может оказаться желательным получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или несколько стереогенных атомов и, дополнительно, могут существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области следует понимать, что все такие стереоизомеры и их смеси в любом соотношении включены в объем настоящего изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим противоаллергическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения противоаллергической фармацевтической композиции, включающий смешивание указанного соединения, описанного выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

В изобретении также рассматриваются фармацевтические композиции, включающие более одного соединения формулы (I), и композиции, включающие соединение формулы (I) и другой фармацевтически активный агент.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения аллергического заболевания или болезненного состояния, опосредованного ферментом катепсином S, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. При введении более одного активного агента терапевтически эффективное количество может представлять собой совместное эффективное количество. Описанные здесь соединения ингибируют протеазную активность катепсина S человека, фермента, вовлеченного в иммунную ответную реакцию. В предпочтительных вариантах осуществления ингибирование катепсина S является селективным.

Дополнительные отличительные признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего далее подробного описания, включая примеры, и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано ингибирование пролиферативных ответных реакций Т-клеток человека на два вида пылевых клещей, Der p и Der f. Верхняя диаграмма, фиг.1А: Кривая разведения для очищенного РВМС от аллергического донора при культивировании с титрованными дозами аллергенных экстрактов, приготовленных из Der p и Der f, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали в баллах путем измерения внедрения ³Н-тимидина в течение 18 часов в конце культивирования. Нижняя диаграмма, фиг.1В: Действие титрованных доз LHVS на пролиферативные ответные реакции Т-клеток на экстракты пылевых клещей.

На фиг.2 показано ингибирование пролиферативных ответных реакций Т-клеток человека на амброзию, но не ConA, с использованием LHVS. Верхняя диаграмма, фиг.2А: Кривая разведения для очищенного РВМС от аллергического донора при культивировании с титрованными дозами аллергенных экстрактов, приготовленных из Амброзии короткой и Амброзии гигантской в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали в баллах путем измерения внедрения ³Н-тимидина в течение 18 часов в конце культивирования. Нижняя диаграмма, фиг.2В: Действие титрованных доз LHVS на пролиферативные ответные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.

Подробное описание изобретения

Цель настоящего изобретения заключалась в определении, воздействует ли ингибирование катепсина S на присутствие определенных антигенов в системе человека. Согласно изобретению в настоящее время установлено, что ингибиторы катепсина S блокируют присутствие нескольких неочищенных аллергеновых экстрактов у человека в анализе ex vivo, подтверждая таким образом полезность ингибиторов катепсина S для лечения таких аллергических заболеваний.

Блокирование Ii разложения должно снизить присутствие антигена в CD4 Т клетках и прервать нормальный иммунный ответ. Ингибитор катепсина S должен специфически воздействовать на активацию CD4 T клеток, таким образом ограничивая степень сопутствующего иммуноподавления, нежелательного побочного действия при кортикостероидной терапии.

При использовании ингибиторов катепсина S в соответствии со способами настоящего изобретения иммунологический компонент аллергической реакции может быть блокирован в различной степени, обладая преимуществом по сравнению с современной терапией, заключающимся в большей селективности, наличии незначительных или сниженных побочных действий, или тем и другим. Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того факта, что ингибиторы катепсина S могут блокировать присутствие неочищенных аллергеновых экстрактов у человека в анализе ex vivo. Такая ex vivo система близко имитирует процесс, который происходит во всем теле, когда антигены входят в систему кровообращения и представлены с помощью антиген-представляющих клеток, которые, в свою очередь, активируют CD4 T клетки. В случае лечения субъекта, ингибитор или его метаболит также будут присутствовать в крови, как и в анализе ex vivo.

Объектом изобретения является лечение аллергического заболевания с использованием одного или нескольких соединений пиразола формулы (I).

А. Термины

Следующие термины, используемые в описании, определены ниже.

«Алкил» включает необязательно замещенные линейные или разветвленные углеводороды, имеющие по крайней мере один удаленный водород с образованием радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и подобные. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

«Алкенил» включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, имеющие, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и подобные. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, включены в данном описании в определения алкинилов. Алкенил включает циклоалкенил. Цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы включены в данное изобретение.

«Алкинил» включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, имеющие, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, включены в данном описании в определения алкинилов. Алкинил не включает циклоалкинил.

«Алкокси» включает необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную группу с концевым кислородом, связывающим алкильную группу с остатком молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и подобные. «Аминоалкил», «тиоалкил» и сульфонилалкил» аналогичны алкоксильной группе, при этом концевой атом кислорода в алкокси заменен, соответственно, на NH (или NR), S и SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и подобные.

«Арил» включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и подобные, каждый из которых необязательно может быть замещенным. Арил также включает арилалкильные группы, такие как бензил, фенэтил и фенилпропил. Арил включает кольцевую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, указанная система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и подобные.

«Гетероциклил» включает необязательно замещенные ароматические и неароматические кольца, имеющие атомы углерода и по крайней мере один гетероатом (О, S, N) или гетероатомный фрагмент (SO₂, CO, CONH, COO) в кольце. Если не указано иначе, гетероциклический радикал может иметь валентность, связывающую его с остатком молекулы через атом углерода, например, 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, например, N-пиперидил или 1-пиразолил. Предпочтительно моноциклический гетероциклил содержит от 4 до 7 кольцевых атомов или от 5 до 6 кольцевых атомов; в кольце может быть от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных фрагментов и предпочтительно от 1 до 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.

Гетероциклил также включает конденсированные, например бициклические, кольца, такие как необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, «гетероарил» включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда это шестичленное кольцо, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, когда это пятичленное кольцо.

Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.

Примерами, иллюстрирующими гетероарил, являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил. «Ацил» относится к карбонильной части, связанной или с атомом водорода (то есть формильная группа), или с необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепью, или гетероциклилом.

«Гало» или «галоген» включает фтор, хлор, бром и иод, и предпочтительны в качестве заместителя хлор или бром.

«Алкандиил» или «алкилен» представляет собой линейный или разветвленный необязательно замещенный двухвалентный алкановый радикал такой как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

«Алкендиил» представляет собой, аналогично описанному выше, линейный или разветвленный необязательно замещенный двухвалентный алкеновый радикал, такой как, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах, атом углерода, связывающий азот, предпочтительно не должен быть ненасыщенным.

«Ароил» относится к карбонильной группе, связанной с необязательно замещенной арильной или гетероарильной группой, где арил или гетероарил имеют представленные выше значения. В частности, бензоил представляет собой фенилкарбонил.

Как определено в данном описании, два радикала вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Указанные кольца могут быть такими, как определено выше в разделе «Краткое изложение сущности изобретения». Конкретные примеры таких колец такие, как указано в следующем разделе.

«Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды» включают карбоксилатные соли (например, С_1-8 алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или неароматические гетероциклические), аминокислотно-аддитивные соли, сложные эфиры и амиды, которые обладают подходящим соотношением польза/риск, являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или ответной аллергической реакции. Примеры солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочного металла и щелочноземельного металла, такие как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. Смотри, например, публикацию S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salts (Фармацевтические соли)", J.Pharm.Sci., 1977, 66:1-19, включенную в данное описание в качестве ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых амидов по изобретению включают амиды, которые получены из аммиака, первичных С_1-6 алкиламинов и вторичных ди(С_1-6 алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые группы, содержащие по крайней мере один атом азота и необязательно от 1 до 2 дополнительных гетероатомов. Предпочтительные амиды получают из аммиака, С_1-3 алкил первичных аминов или ди(С_1-2 алкил)аминов. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров по изобретению включают С_1-7 алкиловые, С_5-7 циклоалкиловые, фениловые и фенил(С_1-6)алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.

«Пациент» или «субъект» включает млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, не являющиеся людьми), нуждающихся в наблюдении, эксперименте, лечении или профилактике в связи с подходящим заболеванием или болезненным состоянием. Предпочтительно, пациент или субъект является человеком.

«Композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получен непосредственно или косвенно при комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

«Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей, у животного или человека, требуемую для исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста, которая включает облегчение симптомов заболевания или нарушения, подвергаемого лечению.

Касаясь различных радикалов в данном описании и формуле изобретения, следует сделать три общих замечания. Первое замечание касается валентности. Для всех углеводородных радикалов, являются ли они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и являются они или не являются циклическими, линейными или разветвленными, а также аналогично в отношении всех гетероциклических радикалов, каждый радикал включает замещенные радикалы такого типа и одновалентные, двухвалентные и поливалентные радикалы, как указано в формуле изобретения. Контекст будет указывать, что заместитель является алкиленом или углеводородным радикалом, у которого удалены, по крайней мере, два атома водорода (двухвалентный) или удалено большее число атомов водорода (поливалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), которое связывает два кольца.

Во-вторых, следует понимать, что радикалы или структурные фрагменты, как определено в данном описании, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Углеводороды включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (либо ароматический, либо ненасыщенный), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и подобные. Гетероуглероды включают одновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по крайней мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетероуглеродов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и подобные. Используя «алкил» в качестве примера, следует понимать, что «алкил» включает замещенный алкил, имеющий один или несколько заместителей, как, например, от 1 до 5, от 1 до 3, от 2 до 4 заместителей. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлорфтор) или различными (хлорбензил или аминометил-замещенный). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-иодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и подобные. Ди(С_1-6 алкил)амино группа включает независимо выбранные алкильные группы с образованием, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, в дополнение к диалкиламино группам, имеющим две одинаковые алкильные группы, таким как диметиламино или диэтиламино.

Третье, подразумеваются только стабильные соединения. Например, когда имеется NR'R" группа, и R может представлять собой алкенильную группу, двойная связь удалена, по крайней мере, на один углерод от атома азота, чтобы исключить образование енамина. Аналогично, когда пунктирная линия представляет собой необязательную sp² связь, если она отсутствует, то включен(ы) соответствующий атом(ы) водорода.

Предпочтительные заместители для Ar включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор и бром, и особенно, метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Предпочтительными примерами замещенного Ar являются 4-замещенный и 3,4-дизамещенный фенил. Соединения по изобретению дополнительно описаны в следующем разделе.

В. Соединения

Объектом изобретения является лечение аллергического заболевания с использованием одного или нескольких соединений формулы (I), как описано выше в разделе «Краткое изложение сущности изобретения».

Предпочтительные соединения включают те, в которых:

(а) один из S, T, Y и Z представляет собой азот;

(b) S и Т представляют собой CR³ и CR², соответственно;

(c) S, T, Y и Z представляют собой CR³, CR², CR²⁰ и CR²¹, соответственно;

(d) (1) Z представляет собой N, Y представляет собой N, S представляет собой CR³, и Т представляет собой CR²; или (2) S представляет собой N, Т представляет собой N, Y представляет собой CR²⁰, и Z представляет собой CR²¹;

(е) R² представляет собой водород, галоген, С_1-5 алкокси, циано, R^eR^fN или 5-6-членный гетероциклил;

(f) R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкил, циано, R¹⁷OC=O или R^gR^hN, где R^g и R^h представляют собой Н или С_1-5 алкил, или, взятые вместе, образуют 5-6-членный гетероциклил;

(g) каждый R² и R³ независимо выбирают из водорода, галогена и 5-6-членного гетероциклила;

(h) R⁵ и R⁶ независимо выбирают из водорода и С_1-3 алкила;

(i) один из R⁵ и R⁶ представляет собой Н;

(j) каждый R⁵ и R⁶ представляет собой Н;

(k) один из R⁷ и R⁸ представляет собой Н, а другой представляет собой 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил; (l) R⁷ и R⁸ взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца;

(m) R⁷ и R⁸ взяты вместе с образованием шестичленного гетероциклила;

(n) R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют 5-7-членного гетероциклил, необязательно N-замещенный R^t(C=O)-, R^tSO₂- или NHR^u(C=O)-, где R^t представляет собой С_1-6 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил, и R^u представляет Н, С_1-5 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил;

(о) каждый R^c, R^e, R^m и R^o независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, С_2-8 ацила, (С_1-5 алкил)O(C=O) и соответствующих RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSO₂ групп;

(p) каждый R^c, R^d, R^h, R^o, R^f и R^p независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила; или, независимо, R^e и R^f, R^g и R^h, или R^o и R^p, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

(q) R^e и R^f, взятые вместе, представляют собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

(r) каждый R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, Rⁱ, R^j, R^k и R^l независимо представляет собой водород или С_1-5 алкил;

(s) каждый R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой С_1-5 алкил;

(t) R^g представляет собой С_1-5 алкил, С_2-8 ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂; и R^h представляет собой водород или С_1-5 алкил;

альтернативно, R^g и R^h могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила;

(u) каждый R^g и R^h представляет С_1-3 алкил; (v) R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или С_1-5 алкил;

(w) n равен 0 или 1; или n равен 1;

(х) G представляет собой С_3-4 алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, [(L)-С_1-5 алкилен]амино или (L)-C_1-5 алкокси;

(y) G представляет собой С₃ алкандиил, необязательно замещенный гидрокси;

(z) R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода, галогена, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкила, циано, нитро, 4-7-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN, соответственно;

(аа) R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода, галогена, 5-6-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN, соответственно;

(bb) Ar представляет собой моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5 алкила, циано, нитро, R²²R²³N, С_1-3 галогеналкила и С_1-3 галогеналкокси;

(сс) Ar представляет собой шестичленное ароматическое кольцо, монозамещенное в 4-положении галогеном, метилом, CF₃ или OCF₃, или дизамещенное в 3- и 4-положениях заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃, метила и OCF₃;

(dd) каждый R²², R²³ и R²⁴ независимо представляют собой водород или С_1-5 алкил;

(ее) R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или С_1-5алкил; или, альтернативно, R²⁵ и R²⁶ взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(ff) R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или С_1-5 алкил;

(gg) Q представляет собой NR³³ или S;

(hh) Q представляет собой NR³³, R³³ представляет собой водород или C_2-5 гетероциклил, и R³² представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_1-5 гидроксиалкил, -(C=O)NR^vR^x, СНО, или С_1-6 алкоксикарбонил, где каждый R^v и R^x независимо выбирают из Н, С_1-5 гидроксиалкила, (С_1-5 гетероциклил)С_1-5 алкилена и С_1-5 аминоалкилена;

(ii) где Q представляет собой S, и R³³ представляет собой NR³⁶R³⁷(C=O), где каждый R³⁶ и R³⁷ независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила;

(jj) R³⁵ выбирают из водорода и С_1-5 алкила; R³⁶ и R³⁷ независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, или, альтернативно, R³⁶ и R³⁷ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца;

(kk) Y представляет собой азот или R²⁰C; Z представляет собой азот или R²¹C; T представляет собой азот или R²C; S представляет собой азот или R³C; при условии, что от 0 до 2 из S, T, Y и Z представляют собой азот; например, 1 из них представляет собой азот;

(ll) R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, С_1-5 алкокси, C_1-5 алкил, или 5-6-членный гетероциклил или R^eR^fN;

(mm) R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5 алкокси, гидрокси, С_1-5 алкил, 5-6-членный гетероциклил или R^gR^hN;

(nn) R⁷ и R⁸, независимо, взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного ненасыщенного гетероциклического кольца;

(oo) каждый R^a, R^e, R^m и R^o независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, С_2-8 ацила, (С_1-5 алкил)OC=O и соответствующих RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSO₂ групп;

(рр) каждый R^b, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила; каждый R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой С_1-5 алкил; и каждый R^c, R^d, Rⁱ, R^j, R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R^k и R^l независимо представляет собой водород или С_1-5 алкил;

(qq) R^g представляет собой водород или С_1-5 алкил, С_2-8 ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂; R^h представляет собой водород или С_1-5 алкил;

альтернативно, R^g и R^h могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или С_1-5 алкил; n равен 0 или 1;

(rr) G представляет собой С_3-4 алкендиил или С_3-4 алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5 алкилокси, оксо, гидроксиимино, CO₂R^k, R^kR^lNCO₂, или (L)-C_1-5 алкокси; L представляет собой амино, моно- или ди-С_1-5 алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные кольцевые атомы азота необязательно замещены С_1-5 алкилом, бензилом, С_2-5 ацилом или С_1-5 алкоксикарбонилом;

(ss) R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода, галогена, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкила, циано, нитро и R^oR^pN;

альтернативно, R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; и Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное водородом, галогеном, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкилом, циано, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, CF₃, OCF₃, SCF₃ или С_1-5 алкилтио; R²² представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил, фенэтил, С_2-5 гетероарил, С_2-8 ацил, ароил, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO₂ или R²⁵R²⁶NSO₂; R²³ представляет собой водород или С_1-5 алкил; альтернативно, R²² и R²³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R²⁴ представляет собой водород или С_1-5 алкил; R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или С_1-5 алкил; или, альтернативно, R²⁵ и R²⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(tt) R³² представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_1-5 гидроксиалкил, СНО, С_2-8 ацил, С_1-6 алкоксикарбонил или -(C=O)NR^vR^x, где каждый из R^vR^x независимо выбирают из Н, С_1-5 алкила, С_1-5 гидроксиалкила, С_3-8 ацилокси, (амино)С_1-6 алкилена, (С_1-5 гетероциклил)С_1-5 алкилена или С_1-6 алкоксикарбонила; и Q представляет собой NR³³ или S; R³³ представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил, (С_2-5 гетероциклил)С_1-5 алкилен, С_2-8 ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO₂ или R³⁶R³⁷NSO₂; R³⁵ выбирают из водорода и С_1-5 алкила; каждый R³⁶ и R³⁷ независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила;

(uu) один R⁵ и R⁶ представляет собой Н; R⁷ и R⁸ взяты вместе с образованием необязательно замещенного 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; и Ar представляет собой моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5 алкила, циано, нитро, R²²R²³N, CF₃ и OCF₃.

(vv) оба R⁵ и R⁶ представляют собой Н; и

(ww) Ar представляет собой шестичленное кольцо, замещенное галогеном, CF₃, метилом, галогенметилом или OCF₃ в 3- или 4-положении или дизамещенное в 3- и 4-положениях;

(xx) R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенные группами -(C=O)R^t, SO₂-R^t или -(C=O)NHR^u;

(yy) R^e и R^f, взятые вместе, независимо представляют собой морфолинил, пиперидил или пирролидинил, необязательно замещенные;

(zz) пунктирная линия, смежная с C-R⁶, отсутствует;

(ааа) или комбинации вышеуказанных значений.

Конкретные предпочтительные соединения включают соединения приведенных ниже примеров, такие как:

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон; 1-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-[хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-5-карбонитрил; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; этиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты; 1-[4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[4-(6-фтор-2-гидроксиметилбензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-пропан-2-ол; 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбальдегид; метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; и этиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительные соединения включают те, в которых Ar выбирают из 4-трифторметилфенила, 4-бромфенила 4-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила и 3,4-дихлорфенила.

Более предпочтительные соединения включают те, которые представлены в примерах 4, 9, 13 и 26.

Родственные соединения

Изобретение относится к описанным соединениям и близко родственным фармацевтически приемлемым формам описанных соединений, таким как их соли, сложные эфиры, амиды, кислоты, гидратные или сольватные формы; скрытые или защищенные формы и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения также включают соединения по изобретению, которые были модифицированы для обнаружения, например, помечены изотопом ¹⁸F для использования в качестве зонда в позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

Изобретение также включает описанные соединения, имеющие одну или несколько функциональных групп (например, гидроксил, амино или карбоксил), скрытых защитными группами. Смотри, например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., (1999), John Wiley & Sons, NY. Некоторые из таких скрытых или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие полезны в качестве промежуточных соединений. Раскрытые в описании синтетические промежуточные продукты и способы и их незначительные модификации также входят в объем изобретения.

ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ ДЛЯ ГИДРОКСИ

Защита гидроксильной группы включает метиловые простые эфиры, замещенные метиловые простые эфиры, замещенные этиловые простые эфиры, замещенные бензиловые простые эфиры и силиловые простые эфиры.

Замещенные простые метиловые эфиры

Примеры замещенных простых метиловых эфиров включают метилоксиметиловый, метилтиометиловый, трет-бутилтиометиловый, (фенилдиметилсилил)метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4-метоксифенокси)метиловый, гвиаколметиловый, трет-бутоксиметиловый, 4-пентенилоксиметиловый, силоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый, 2,2,2-трихлорэтоксиметиловый, бис(2-хлорэтокси)метиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 3-бромтетрагидропираниловый, тетрагидротиопираниловый, 1-метоксициклогексиловый, 4-метокситетрагидропираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, S,S-диоксидо-4-метокситетрагидротиопираниловый, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-иловый, 1,4-диоксан-2-иловый, тетрагидрофураниловый, тетрагидротиофураниловый и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-иловый.

Замещенные простые этиловые эфиры

Примеры замещенных простых этиловых эфиров включают 1-этоксиэтиловый, 1-(2-хлорэтокси)этиловый, 1-метил-1-метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2-(фенилселенил)этиловый, трет-бутиловый, аллиловый, п-хлорфениловый, п-метоксифениловый, 2,4-динитрофениловый и бензиловый.

Замещенные простые бензиловые эфиры

Примеры замещенных простых бензиловых эфиров включают п-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, п-фенилбензиловый, 2- и 4-пиколиловые, N-оксид 3-метил-2-пиколиловый, дифенилметиловый, п,п'-динитробензгидриловый, 5-дибензосубериловый, трифенилметиловый, α-нафтилдифенилметиловый, п-метоксифенилдифенилметиловый, ди(п-метоксифенил)фенилметиловый, три(п-метоксифенил)метиловый, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметиловый, 4,4'4''-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метиловый, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метиловый, 4,4'4''-трис(бензоилоксифенил)метиловый, 3-(имидазол-1-илметил)бис(4,4''-диметоксифенил)метиловый, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметиловый, 9-антриловый, 9-(9-фенил)ксантениловый, 9-(9-фенил-10-оксо)антриловый, 1,3-бензодитиолан-2-иловый и S,S-диоксидо бензизотиазолиловый.

Силиловые простые эфиры

Примеры силиловых простых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, триизопропилсилиловый, диметилизопропилсилиловый, диэтилизопропилсилиловый, диметилгексилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, трибензилсилиловый, три-п-ксилилсилиловый, трифенилсилиловый, дифенилметилсилиловый и трет-бутилметоксифенилсилиловый.

Сложные эфиры

В дополнение к простым эфирам гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат).

Карбонаты

Примеры карбонатных защитных групп включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.

Группы вспомогательного отщепления

Примеры групп вспомогательного отщепления включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.

Смешанные сложные эфиры

Примеры смешанных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил N,N,N',N'-тетраметилфосфордиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.

Сульфонаты

Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.

ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ ДЛЯ АМИНО

Защитные группы для амино включают карбаматы, амиды и специальные -NH защитные группы.

Примеры карбаматов включают метил и этил карбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы вспомогательного расщепления, карбаматы протолитического расщепления, производные типа мочевины и смешанные карбаматы.

Карбаматы

Примеры метил и этил карбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.

Замещенный этил

Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.

Группы вспомогательного отщепления

Примеры групп вспомогательного отщепления включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.

Группы протолитического отщепления

Примеры групп протолитического отщепления включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.

Производные типа мочевины

Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонил производное, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.

Смешанные карбаматы

Примеры смешанных карбаматов включают трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, о-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.

Примеры амидов включают:

Амиды

N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланиновое производное, N-бензоил, N-п-фенилбензоил.

Группы вспомогательного отщепления

N-о-нитрофенилацетил, N-о-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(о-нитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-3-нитробутирил, N-о-нитроциннамоил, N-ацетилметиониновое производное, N-о-нитробензоил, N-о-(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.

Циклические имидные производные

N-фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.

Специальные NH-защитные группы

Примеры специальных NH-защитных групп включают:

N-алкил и N-арил амины,

N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные соли аммония, N-бензил, N-ди(4-метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N-2-пиколиламин N'-оксид.

Иминопроизводные

N-1,1-диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен и N-(N',N'-диметиламинометилен).

ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ

Ациклические ацетали и кетали

Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис(2-нитробензил) и диацетил.

Циклические ацетали и кетали

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-диоксолан, О,О'-фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.

Ациклические дитиоацетали и кетали

Примеры ациклических дитиоацеталей и кеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S,S'-дипентил, S,S'-дифенил, S,S'-дибензил и S,S'-диацетил.

Циклические дитиоацетали и кетали

Примеры циклических дитиоацеталей и кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодитиепин

Ациклические монотиоацетали и кетали

Примеры ациклических монотиоацеталей и кеталей включают О-триметилсилил-S-алкил, О-метил-S-алкил или -S-фенил и О-метил-S-2-(метилтио)этил.

Циклические монотиоацетали и кетали

Примеры циклических монотиоацеталей и кеталей включают 1,3-оксатиоланы.

СМЕШАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

О-замещенные циангидрины

Примеры О-замещенных циангидринов включают О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил.

Замещенные гидразоны

Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил и 2,4-динитрофенил.

Оксимные производные

Примеры оксимных производных включают О-метил, О-бензил и О-фенилтиометил.

Имины

Замещенные метиленовые производные, циклические производные. Примеры замещенных метиленовых и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и комплекс бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксида) метилалюминия (MAD).

ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ

Сложные эфиры

Замещенные метиловые сложные эфиры

Примеры замещенных метиловых сложных эфиров включают 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидрофураниловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, фенациловый, п-бромфенациловый, α-метилфенациловый, п-метоксифенациловый, карбоксамидометиловый и N-фталимидометиловый.

2-Замещенные этиловые сложные эфиры

Примеры 2-замещенных этиловых сложных эфиров включают 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-галогенэтиловый, ω-хлоралкиловый, 2-(триметилсилил)этиловый, 2-метилтиоэтиловый, 1,3-дитианил-2-метиловый, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этиловый, 2-(п-толуолсульфонил)этиловый, 2-(2'-пиридил)этиловый, 2-(дифенилфосфино)этиловый, 1-метил-1-фенилэтиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, аллиловый, 3-бутен-1-иловый, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-иловый, циннамиловый, α-метилциннамиловый, фениловый, п-(метилмеркапто)фениловый и бензиловый.

Замещенные бензиловые сложные эфиры

Примеры замещенных бензиловых сложных эфиров включают трифенилметиловый, дифенилметиловый, бис(о-нитрофенил)метиловый, 9-антрилметиловый, 2-(9,10-диоксо)антрилметиловый, 5-дибензосубериловый, 1-пиренилметиловый, 2-(трифторметил)-6-хромилметиловый, 2,4,6-триметилбензиловый, п-бромбензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-метоксибензиловый, 2,6-диметоксибензиловый, 4-(метилсульфинил)бензиловый, 4-сульфобензиловый, пиперониловый, 4-пиколиловый и п-Р-бензиловый.

Силиловые сложные эфиры

Примеры силиловых сложных эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, изо-пропилдиметилсилиловый, фенилдиметилсилиловый и ди-трет-бутилметилсилиловый.

Активированные сложные эфиры

Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.

Смешанные производные

Примеры смешанных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, сложные орто-эфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальта(III).

Станниловые сложные эфиры

Примеры станниловых сложных эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.

АМИДЫ И ГИДРАЗИДЫ

Амиды

Примеры амидов включают N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидропентантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.

Гидразиды

Примеры гидразидов включают N-фенил и N,N'-диизопропил гидразиды.

С. Синтез

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием обычной синтетической органической химии и с использованием матричных или комбинаторных способов в соответствии с приведенными далее схемами 1-12 и примерами 1-13. Обычный специалист в данной области сможет модифицировать и адаптировать приведенные в данном описании методики для получения описанных соединений.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

Схема 9

Схема 10

Схема 11

Схема 12

D. Препаративная форма и введение

Настоящие соединения ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека и поэтому полезны в качестве лекарственного средства, особенно в способах лечения пациентов, страдающих от аллергических заболеваний или состояний, которые модулируются или регулируются ингибированием активности катепсина S.

Объектом изобретения является способ лечения субъекта с аллергическим заболеванием, опосредованным катепсином S, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения. Изобретение также относится к способу ингибирования активности катепсина S у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения.

Принимая во внимание ингибирующее действие в отношении протеолитической активности катепсина S человека, соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде различных фармацевтических форм для целей введения. Для получения таких фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или кислотно-аддитивной соли, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Носитель может иметь широкий диапазон форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Такие фармацевтические композиции предпочтительны в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, предпочтительно, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной препаративной лекарственной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Принимая во внимание легкость их введения, таблетки и капсулы представляют собой предпочтительную пероральную стандартную лекарственную форму, и в таком случае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет включать стерильную воду, по крайней мере большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в таком случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, при этом указанные добавки не вызывают значительного вредного влияния на кожу. Такие добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Такие композиции могут вводиться различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, путем нанесения пятна, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются более подходящими для получения водных композиций.

Особенно предпочтительно формулировать вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для легкости введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма, как использовано в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желательного терапевтического действия, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, саше, облатки, растворы для инъекций или суспензии, чайные мерные ложки, столовые мерные ложки и подобные, и отдельные их составляющие.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать описанные соединения. Последние обычно могут быть получены обработкой основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная, азотная, фосфорная и подобные; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные. Термин «аддитивная соль» также включает сольваты, которые описанные соединения, а также их соли, способны образовывать. Такие сольваты, например, представляют собой гидраты, алкоголяты и подобные. Наоборот, солевая форма может быть превращена при обработке щелочью в форму свободного основания.

Стереоизомерные формы включают все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не отмечено или не указано другого, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси включают все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители при двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь или цис- или транс-конфигурацию. Изобретение включает стереохимически изомерные формы описанных соединений, включая диастереоизомеры, а также их смеси в любом соотношении. Описанные соединения также могут существовать в виде таутомерных форм. Подразумевается, что, хотя такие формы ясно не указаны в вышеуказанных и следующих далее формулах, они включены в объем настоящего изобретения.

Специалисты в области лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментом катепсином S, легко определят эффективное суточное количество из представленных далее результатов испытаний и другой информации. Обычно, предполагается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от 0,001 мг/кг до 5 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг веса тела. Может оказаться подходящим осуществлять введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более поддоз через подходящие промежутки времени в течение дня. Указанные поддозы могут быть получены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,05 мг до 250 мг и, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Примеры включают 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг и 35 мг лекарственные формы. Соединения по изобретению также могут быть получены в виде составов с замедленным высвобождением или составов для подкожного введения или чрескожных пластырей. Описанные соединения также могут быть сформулированы в виде спрея или других составов для ингаляции или местного введения.

Точная доза и частота введения зависит от конкретного использованного соединения формулы (I), конкретного заболевания, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые может принимать пациент, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от ответной реакции пациента, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, отмеченные в данном описании, приведены, следовательно, только в качестве указания.

Следующий раздел включает подробную информацию, относящуюся к получению, характеристикам и применению описанных соединений.

Е. Примеры

ПРИМЕР 1

1-[4-(5-Хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

A. 1-Метансульфонил-пиперидин-4-он.

Карбонат калия (324 г, 2340 ммоль) добавляли к раствору моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (90 г, 586 ммоль) в хлороформе (300 мл) и воде (300 мл). Суспензию охлаждали до 0°C и обрабатывали метилсульфонил хлоридом (136 мл, 1760 ммоль), добавляя по каплям в течение 1 часа (наблюдали выделение газа). Реакционную смесь оставляли встряхиваться в течение 72 часов и распределяли между CH₂Cl₂ (500 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (500 мл). Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×200 мл). Органический слой промывали 1%-ным KHSO₄ (250 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 90,5 г (87%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₆H₁₁NO₃S, 177,1; m/z найдено, 178,1 [M+H]⁺. ВЭЖХ (условия обращенной фазы): t_R = 2,19 минут. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 3,60 (т, J=6,5 Гц, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 4H).

B. 5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин.

п-Толуолсульфоновую кислоту (1,34 г, 7,0 ммоль) и морфолин (25,83 мл, 296 ммоль) добавляли к раствору 1-метансульфонил-пиперидин-4-она (50,0 г, 282 ммоль) в бензоле (282 мл). Реакционную смесь нагревали в колбе, оборудованной обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка, при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, получая енамин, который использовали без дополнительной очистки. Енамин растворяли в CH₂Cl₂ (200 мл) и охлаждали до 0°C. К нему добавляли триэтиламин (47,2 мл, 339 ммоль) с последующим прибавлением по каплям 4-трифторметилбензоилхлорида (42,3 мл, 285 ммоль), растворенного в CH₂Cl₂ (82 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь промывали 1 н водной HCl (250 мл) и слой, содержащий CH₂Cl₂, отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное масло помещали в этанол (300 мл) и обрабатывали гидразином (44,3 мл, 1,41 моль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и полученное твердое вещество отфильтровывали с использованием этанола и сушили в вакууме, получая 70 г (72%) 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₄H₁₄F₃N₃O₂S, 345,0; m/z найдено, 346,0 [M+H]⁺. ВЭЖХ (условия обращенной фазы): t_R=6,33 мин. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 7,72 (с, 4H), 4,58 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,99 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H).

C. 5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин.

5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (10,0 г, 29,0 ммоль) и эпихлоргидрин (24 мл, 307 ммоль) оставляли перемешиваться в ДМФ (150 мл), содержащем Cs₂CO₃ (10,4 г, 31,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней смесь упаривали, помещали в EtOAc и промывали водой. Органическую часть сушили (MgSO₄) и упаривали, получая светло-желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂) давала 4,1 г (35%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,28. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S, 401,10; m/z найдено, 402,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,70-4,62 (м, 3H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,10-2,9 (м, 6H), 2,65-2,60 (м, 1H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

5-Хлор-1H-индол (3,2 г, 20 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (7,97 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляли в MeOH (40 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с образованием твердого вещества. Твердое вещество промывали MeOH (100 мл), фильтровали и сушили, получая светло-желтое твердое вещество 6,3 г (94%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₈H₂₁ClN₂O₂ 332,12; m/z найдено, 355,0 [M⁺+Na]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,26 (ушир. с, 1H), 7,83 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,19-7,14 (м, 2H), 6,09 (ушир. с, 1H), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,66 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,56-2,49 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

E. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,3 г, 18,9 ммоль) в EtOH (125 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещали аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая белое твердое вещество 6,0 г (94%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f = 0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₈H₂₃ClN₂O₂, 334,14; m/z найдено, 335,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,46 (ушир. с, 1H), 7,51 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,57 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=6,46 Гц, 2,15 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,35 Гц, 1H), 4,24 (д, J=13,11 Гц, 2H), 2,98-2,84 (м, 3H), 2,00 (д, J=12,72 Гц, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

F. 5-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1H-индол.

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 10,2 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали и золотистое масло помещали в Et₂O. Образовывалось твердое вещество, его отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили на воздухе, получая 3,5 г (97%) белого твердого вещества в виде ТФУК соли. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₂H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено, 235,1 [M⁺+H].

G. 1-[4-(5-Хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил|-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

5-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1H-индол (350 мг, 1,00 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (401 мг, 1,00 ммоль) оставляли перемешиваться в EtOH (20 мл), содержащем Et₃N (215 мкл, 1,54 ммоль), при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали, упаривали, помещали в CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) давала 551 мг (88%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₃S, 635,19; m/z найдено, 636,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,82 (ушир. с. 1H), 7,68 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,16 (д,J=8,41 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=7,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 6,85 (ушир. с, 1H), 4,43 (дд, J=25,2 Гц, 14,6 Гц, 2H), 4,30-4,05 (м, 3H), 4,00-3,88 (м, 1H), 3,62-3,50 (м, 1H), 3,47-3,35 (м, 1H), 3,02-2,89 (м, 2H), 2,88-2,81 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,72-2,60 (м, 1H), 2,47-2,28 (м, 3H), 2,12-2,00 (м, 1H), 1,96-1,85 (м, 2H), 1,74-1,50 (м, 2H).

ПРИМЕР 2

1-[4-(7-Хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

A. трет-Бутиловый эфир 4-(7-хлор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

7-Хлор-1H-индол (3,2г, 20 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (7,97 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляли в MeOH (40 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения твердого вещества. Твердое вещество промывали MeOH (100 мл), фильтровали и сушили, получая светло-желтое твердое вещество 6,3 г (94%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₈H₂₁ClN₂O₂, 332,12; m/z найдено, 355,0 [M⁺+Na]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,26 (ушир. с, 1H), 7,83 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,19-7,14 (м, 2H), 6,09 (ушир. с, 1H), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,66 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,56-2,49 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(7-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-(7-хлор-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,3 г, 18,9 ммоль) в EtOH (125 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещали в аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая белое твердое вещество 6,0 г (94%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₈H₂₃ClN₂O₂, 334,14; m/z найдено, 335,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,46 (ушир. с, 1H), 7,51 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,57 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=6,46 Гц, 2,15 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,35 Гц, 1H), 4,24 (д, J=13,11 Гц, 2H), 2,98-2,84 (м, 3H), 2,00 (д, J=12,72 Гц, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

C. 7-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1H-индол.

трет-Бутиловый эфир 4-(7-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 10,2 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали и золотистое масло помещали в Et₂O. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили на воздухе, получая 3,5 г (97%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₂H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено, 235,1 [M⁺+H].

D. 1 -[4-(7-Хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

7-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1H-индол (341 мг, 0,97 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (130 мг, 0,32 ммоль) оставляли перемешиваться в EtOH (15 мл), содержащем Et₃N (135 мкл, 0,97 ммоль), при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали, упаривали, помещали в CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) давала 120 мг (65%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,7. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₃S, 635,19; m/z найдено, 636,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,55 (ушир.с, 1H), 7,70 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,4Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,02 Гц, 1H), 6,94 (ушир. с, 1H), 4,51 (дд, J=12,5 Гц, 14,5 Гц, 2H), 4,25-4,11 (м, 3H), 4,07-3,95 (м, 1H), 3,73-3,61 (м, 1H), 3,61-3,50 (м, 1H), 3,11-2,98 (м, 2H), 2,88-2,85 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,82-2,72 (м, 1H), 2,55-2,38 (м, 3H), 2,24-2,10 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,82-1,61 (м, 2H).

ПРИМЕР 3

1-[4-(5-Хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

A. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

5-Хлор-2-метил-1H-индол (3,3 г, 20 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (7,97 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляли в MeOH (40 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения твердого вещества. Твердое вещество промывали MeOH (100 мл), отфильтровывали и сушили, получая светло-желтое твердое вещество 6,2 г (90%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₉H₂₃ClN₂O₂, 346,14; m/z найдено, 347,1 [M⁺+H].

B. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,2 г, 17,9 ммоль) в EtOH (125 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещали в аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая белое твердое вещество 6,2 г (99%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для С₁₉H₂₅ClN₂O₂, 348,16; m/z найдено, 349,1 [M⁺+H].

C. 5-Хлор-2-метил-3-пиперидин-4-ил-1H-индол.

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,2 г, 107,8 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали и золотистое масло помещали в Et₂O. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили на воздухе, получая 6,2 г (95%) белого твердого вещества в виде ТФУК соли. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₄H₁₇ClN₂, 248,11; m/z найдено, 249,1 [M⁺+H].

D. 1-[4-(5-Хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

5-Хлор-2-метил-3-пиперидин-4-ил-1H-индол (480 мг, 1,32 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (177 мг, 0,44 ммоль) оставляли перемешиваться в EtOH (20 мл), содержащем Et₃N (215 мкл, 1,54 ммоль), при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали, упаривали, помещали в CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) давала 169 мг (62%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,6. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₁H₃₅ClF₃N₅O₃S, 649,21; m/z найдено, 650,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,00 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,11 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,57 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,61 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=6,85 Гц, 1,96 Гц, 1H), 4,53 (дд, J=14,28 Гц, 12,91 Гц, 2H), 4,26-4,14 (м, 2H), 4,09-3,99 (м, 1H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,64-3,54 (м, 1H), 3,14-3,02 (м, 2H), 3,00-2,89 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,76-2,63 (м, 1H), 2,54-2,45 (м, 2H), 2,45-2,36 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,25-2,00 (м, 3H), 1,77-1,63 (м, 2H).

ПРИМЕР 4

1-{4-[6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

A. 6-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1H-индол

6-Хлор-1H-индол (3,2 г, 20 ммоль), моногидрат пиперидин-4-она (6,1 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляли в MeOH (40 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 20-100% MeOH/CH₂Cl₂ с 2% NH₄OH) давала 5,89 (100%) желтого твердого вещества. Твердое вещество (5,8 г, 20 ммоль) в EtOH (150 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещали в аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая не совсем белое твердое вещество, 4,6 г (97%). Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₃H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено 235,0 [M⁺+H].

B. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 6-хлор-3-пиперидин-4-ил-1H-индола (4,6 г, 19,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,6 г, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь растворяли в EtOAc (400 мл), промывали водой (3×50 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 20-50% EtOAc/гексаны) давала 4,2 г (64%) целевого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексаны): R_f=0,24. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₈H₂₃ClN₂O₂, 334,14; m/z найдено, 335,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц) 8,46 (ушир. с, 1H), 7,42 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,14 (д, J=1,57 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=6,65 Гц, 1,76 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,14 (ушир. с, 2H), 2,89-2,70 (м, 3H), 1,90 (д, J=12,13, 2H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,41(с, 9H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 5,95 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл). При 0°C добавляли бис(триметилсилил)амид калия (2,37 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли гидрохлорид 4-(2-хлор-этил)морфолина (1,8 г, 11,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа. Смесь растворяли в EtOAC (250 мл) и промывали водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 2,6 г (97%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,67. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₄H₃₄ClN₃O, 447,23; m/z найдено, 448,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 7,45 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,57 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=6,65 Гц, 1,76 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,18 (ушир. с, 2H), 4,06 (т, J=6,85 Гц, 2H), 3,69-3,60 (м, 4H), 2,92-2,80 (м, 2H), 2,69-2,60 (м, 3H), 2,44 (т, J=4,89 Гц, 2H), 2,40 (т, J=4,30 Гц, 2H), 1,94 (д, J=12,13, 2H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).

D. 6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол

трет-Бутиловый эфир 4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-л]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,6 г, 5,81 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали и золотистое масло помещали в Et₂O. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили на воздухе, получая 2,5 г (95%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₉H₂₆ClN₃O, 347,18; m/z найдено, 348,2 [M⁺+H].

E. 1-{4-[6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-3-пиперидин-4-ил-1H-индол (209 мг, 0,6 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (120 мг, 0,3 ммоль) оставляли перемешиваться в EtOH (20 мл), содержащем Et₃N (84 мкл, 0,6 ммоль) при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали, упаривали, помещали в CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) давала 180 мг (85%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,54. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₆H₄₄ClF₃N₆O₄S, 748,28; m/z найдено, 749,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 7,70 (д, J=8,61 Гц, 2H). 7,64 (д, J=8,261 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,96, 1H), 7,02 (дд, J=6,46 Гц, 1,76 Гц, 1H), 6,81 (ушир. с, 1H), 4,54 (дд, J=4,09 Гц, 7,43 Гц, 2H), 4,24-4,14 (м, 2H), 4,14-4,08 (м, 2H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,73-3,57 (м, 5H), 3,12-3,02 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,70-2,64 (т, J=7,24 Гц, 2H), 2,54-2,42 (м, 8H), 2,23-2,14 (м, 1H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,82-1,60 (м, 2H).

ПРИМЕР 5

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

A. трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

Раствор 1,9 г (8,47 ммоль) 1H-пирроло[3,2-c]пиридина (синтезированного по методике, описанной в Synthesis, 1996, 882), трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 16,9 ммоль) и гидроксида калия (1,9 г, 33,9 ммоль) в MeOH (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×50 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с образованием твердого вещества. Твердое вещество промывали MeOH (50 мл), фильтровали и сушили, получая светло-желтое твердое вещество 2,0 г (79%). ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂: R_f=0,5. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₂₁N₃O₂, 299,16; m/z найдено, 300,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 12,26 (ушир.с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,28 (д, J=5,67 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=5,09 Гц, 0,78 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,19 (ушир.с, 1H), 4,14 (ушир.с, 2H), 3,68 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,61-2,55 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (2 г, 6,6 ммоль) в EtOH (50 мл), содержащем PtO₂ (500 мг), помещали в аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая белое твердое вещество (2,0 г, 100%). ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,49. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₂₃N₃O₂₂, 301,18; m/z найдено, 302,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 13,66 (ушир. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,79 (д, J=6,46 Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,46 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 4,14 (ушир. с, 2H), 2,99-2,87 (м, 1H), 2,86-2,71 (м, 2H), 1,91 (д, J=11,54 Гц, 2H), 1,64-1,50 (м, 2H), 1,38 (с, 9H).

C. 3-Пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин.

трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,6 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали и золотистое масло помещали в Et₂O. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили на воздухе, получая 2,1 г (100%) белого твердого вещества в виде ТФУК соли. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₂H₁₅N₃, 201,13; m/z найдено, 202,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 9,4 (ушир.с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,87 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 3,22-3,16 (м, 2H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,86-2,77 (м, 2H), 2,05 (д, J=12,72 Гц, 2H), 1,89 (ушир. с, 1H), 1,75-1,63(м,2H).

D. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

3-Пиперидин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин (159 мг, 0,5 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (200 мг, 0,5 ммоль) оставляли перемешиваться в EtOH (10 мл), содержащем Et₃N (112 мкл, 0,77 ммоль) при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали, упаривали, помещали в CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-10% (2 н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂) давала 82 мг (27%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₉H₃₃F₃N₆O₃S, 602,23; m/z найдено, 603,2 [M++H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 9,62 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,21 (д, J=5,87 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,83 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,23 (д, J=5,87 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,51 (дд, J=14,48 Гц, 8,80 Гц, 2H), 4,23-4,13 (м, 2H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,72-3,54 (м, 3H), 3,11-2,98 (м, 2H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 2,51-2,39 (м, 3H), 2,20-2,11 (м, 1H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,85-1,63 (м, 2H).

ПРИМЕР 6

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

A. трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

1H-Пирроло[2,3-b]пиридин (3 г, 25 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (4,2 г, 21 ммоль) и гидроксид калия (3,56 г, 63 ммоль) добавляли в MeOH (60 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (300 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×150 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с образованием твердого вещества. Твердое вещество промывали MeOH (150 мл), фильтровали и сушили, получая светло-желтое твердое вещество 5,7 г (91%). ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,3. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₂₁N₃O₂, 299,16; m/o найдено, 300,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц) 10,97 (ушир. с, 1H), 8,33 (дд, J=3,33 Гц, 1,37 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=6,65 Гц, 1,37 Гц, 1H), 7,34 (ушир. с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,13 (дд, J=4,89 Гц, 3,13 Гц, 1H), 4,14 (ушир. с, 2H), 3,68 (т, J=5,28 Гц, 2H), 2,56(ушир. с, 2H), 1,49 (с, 9H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (1 г, 3,3 ммоль) в EtOH (25 мл), содержащем PtO₂ (250 мг), помещали в аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая 0,96 г (97%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,5. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₂₃N₃O₂₂, 301,18; m/z найдено, 302,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 10,95 (ушир. с, 1H). 8,26 (дд, J=3,33 Гц, 1,37 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=6,26 Гц, 1,57 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,05 (дд, J=4,89 Гц, 3,13 Гц, 1H), 4,22 (ушир.с, 2H), 3,00-2,79 (м, 3H), 1,99 (д, J=13,89 Гц, 2H), 1,74-1,60 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

C. 3-Пиперидин-4-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин.

трет-Бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (963 мг, 3,2 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали и золотистое масло помещали в Et₂O. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили на воздухе, получая 974 мг (96%) белого твердого вещества в виде ТФУК соли. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₂H₁₅N₃, 201,13; m/z найдено, 202,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,09 (дд, J=3,33 Гц, 1,57 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=6,26 Гц, 1,57 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,99 (дд, J=4,89 Гц, 3,13 Гц, 1H), 5,04 (ушир. с, 2H), 3,11-3,04 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,73-2,64 (м, 2H), 1,94 (д, J=12,52 Гц, 2H), 1,65-1,63 (м, 2H).

D. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

3-Пиперидин-4-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (443 мг, 1,4 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (289 мг, 0,7 ммоль) оставляли перемешиваться в EtOH (10 мл), содержащем Et₃N (146 мкл, ммоль) при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали, упаривали, помещали в CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-10% (2 н NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂) давала 107 мг (25%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,45. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₉H₃₃F₃N₆O₃S, 602,23; m/z найдено, 603,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 10,6 (ушир.с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,05 (ушир. с, 1H), 7,02 (м, 1H), 4,52 (дд, J=4,28 Гц, 9,78 Гц, 2H), 4,24-4,16 (м, 2H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,64-3,55 (м, 1H), 3,11-3,00 (м, 2H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,82-2,74 (м, 1H), 2,53-2,40 (м, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,85-1,64 (м, 2H).

ПРИМЕР 7

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

A. [2-(2-Хлор-5-нитропиридин-4-ил)винил]диметиламин.

Раствор 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (2 г, 11,59 ммоль) в ДМФ (11,6 мл) обрабатывали 3,08 мл (23,2 ммоль, 2 экв.) ДМФ-диметилацеталя и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексаны) давала 2,37 г (90%) [2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)винил]диметиламина. ТСХ (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексаны): R_f=0,30. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₉H₁₀ClN₃O₂, 227,05; m/z найдено, 228,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 8,79 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,35 (д, J=13 Гц, 1H), 5,94 (д, J=13 Гц, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,87 (с, 3H).

B. 5-Морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин.

Раствор 450 мг (2 ммоль) [2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)винил]диметиламина в 20 мл смешанного растворителя MeOH-CH₂Cl₂ (1:1) обрабатывали 3 мл морфолина. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 8 часов. Летучие компоненты затем удаляли. Добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и H₂O (30 мл). Органический слой отделяли и промывали H₂O (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Красный порошок обрабатывали 4,0 г (63 ммоль, 32 экв.) формиата аммония и 10% Pd-C (120 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 210 мг (52% для 2 стадий) 5-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина в виде желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,40. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₁H₁₃N₃O, 203,11; m/z найдено, 204,2 [M+H]⁺.

C. трет-Бутиловый эфир 4-(5-морфолин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор 200 мг (1,0 ммоль) 5-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина и 398 мг (2,0 ммоль, 2 экв.) трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в 5 мл MeOH обрабатывали 224 мг (4,0 ммоль, 4 экв.) гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 12 часов и летучие компоненты удаляли. Неочищенный продукт распределяли между CH₂Cl₂ (100 мл) и 20 мл H₂O. Органический слой промывали H₂O (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Желтый порошок обрабатывали 630 мг (10 ммоль, 10 экв.) формиата аммония и 10% Pd-C (50 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 180 мг (47% для 2 стадий) желтое твердое вещество. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,40. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₁H₃₀N₄O₃, 386,23; m/z найдено, 387,2 [M+H]⁺.

D. 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c)пиридин-1-ил)-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

трет-Бутиловый эфир 4-(5-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,47 ммоль) растворяли в 3,0 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали 2,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа перед удалением всех летучих компонентов. Твердое вещество растворяли в MeOH (20 мл) и нейтрализовали с использованием DOWEX 550A OH анионообменной смолы до pH 8. Смолу затем отфильтровывали и MeOH удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2,5 мл изо-PrOH и обрабатывали 187 мг (0,47 ммоль, 1 экв.) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 часов перед удалением растворителя. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5-10% MeOH/CH₂Cl₂, затем 5-10% (2н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂) давала 97 мг (30%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,25. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₃H₄₀F₃N₇O₄S, 687,28; m/z найдено, 688,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 8,47 (ушир. с, 1H), 8,44 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,70 и 7,65 (AB система, J=8,4 Гц, 4H), 7,03 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,58-4,50 (м, 2H), 4,21-4,00 (м, 3H), 3,90 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,72-3,58 (м, 2H), 3,40 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,10-2,85 (м, 4H), 2,88 (с, 3H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,52-2,41 (м, 3H), 2,20-2,00 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 2H).

ПРИМЕР 8

1-[4-(6-Диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

A. Диметил-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)амин.

Раствор 2-бром-5-метил-4-нитропиридин 1-оксида (674 мг, 278 ммоль) в 2M диметиламине в метаноле (20 мл) нагревали при 65°C в течение 16 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-80% EtOAc/гексаны), получая 290 мг (53%) целевого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,10. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₈H₁₁N₃O₃, 197,08; m/z найдено 198,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,04 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 3,00 (с, 6H), 2,44 (с, 3H).

B. Диметил-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил)амин.

Раствор диметил-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)амина (290 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали ДМФ-диметилацеталем (390 мкл, 2,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Красный порошок обрабатывали формиатом аммония (927 мг, 14,7 ммоль) и 10% Pd-C (156 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 100 мг (42% по двум стадиям) продукта в виде желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,2. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₉H₁₁N₃, 161,10; m/z найдено 162,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,55 (с, 1H), 8,28 (ушир. с, 1H), 6,96 (дд, J=1,96 Гц, 1,37 Гц, 1H), 6,45-6,43 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,08 (с, 6H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

Диметил-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил)амин (100 мг, 0,62 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (248 мг, 1,24 ммоль) и гидроксид калия (139 мг, 2,48 ммоль) добавляли в MeOH (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×10 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая 180 мг (85%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,58. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₉H₂₆N₄O₂, 342,21; m/z найдено 343,2 (M⁺+H). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 9,09 (ушир. с, 1H), 8,76 (с, 1H), 6,90 (д, J=2,15 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,10 (ушир. с, 1H), 4,10-4,05 (м, 2H), 3,62 (т, J=5,87 Гц, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,52-2,44 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,53 ммоль) в MeOH (10 мл) обрабатывали формиатом аммония (332 мг, 5,3 ммоль) и 10% Pd-C (56 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая не совсем белое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 135 мг (75%) продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,50. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₉H₂₈N₄O₂, 344,22; m/z найдено 345,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,53 (с, 1H), 8,30 (ушир. с, 1H), 6,67 (дд, J=1,17 Гц, 0,78 Гц, 1H), 6,34 (д, J=0,78 Гц, 1H), 4,33-4,16 (м, 2H), 3,05 (с, 6H), 2,97-2,80 (м, 3H), 1,99 (д, J=12,72 Гц, 2H), 1,69-1,53 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).

E. Диметил-(3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил)амин.

Трет-Бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (135 мг, 0,39 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и нейтрализовали с использованием DOWEX 550A OH анионообменной смолы до pH 8. Смолу затем отфильтровывали и MeOH удаляли при пониженном давлении, получая 96 мг (100%) желтого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₄H₂₀N₄, 244,17; m/z найдено 245,2 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 9,23 (ушир. с, 1H), 8,54 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,31 (д, J=0,98 Гц, 1H), 3,15 (д, J=2,13 Гц, 2H), 3,02 (с, 6H), 2,91-2,81 (м, 1H), 2,81-2,72 (м, 2H), 2,01 (д, J=12,52 Гц, 2H), 1,69-1,52 (м,2H).

F. 1-[4-(6-Диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

Диметил-(3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил)амин (96 мг, 0,53 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (319 мг, 0,80 ммоль) оставляли перемешиваться в изо-PrOH (10 мл) при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% (2 н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂, получая 61 мг (18%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,12. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₁H₃₈F₇N₇O₃S, 645,27; m/z найдено, 646,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,53 (с, 1H), 7,93 (ушир. с, 1H), 7,71 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,22 Гц, 2H), 6,67 (ушир. с, 1H), 6,33 (д, J=0,98 Гц, 1H), 4,54 (дд, J=14,28 Гц, 9,59 Гц, 2H), 4,22-4,10 (м, 2H), 4,04-3,97 (м, 1H), 3,74-3,57 (м, 2H), 3,13-3,06 (м, 1H), 3,05 (с, 6H), 3,03-2,87 (м. 3H), 2,85 (с, 3H), 2,82-2,71 (м, 1H), 2,50-2,37 (м, 3H), 2,20-2,11 (м, 1H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,82-1,61 (м, 2H).

ПРИМЕР 9

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил}-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

A. 4-(5-Метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)морфолин.

Раствор 2-бром-5-метил-4-нитропиридин 1-оксида (500 мг, 2,14 ммоль) в морфолине (15 мл) нагревали при 70°C в течение 16 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-80% EtOAc/гексаны), получая 480 мг (94%) целевого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,10. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₀H₁₃N₃O₄, 239,09; m/z найдено 240,1 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,09 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 3,90 (т, J=4,50 Гц, 4H), 3,36 (т, J=4,70 Гц, 4H), 2,50 (с, 3H).

B. 6-Морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин.

Раствор 4-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)морфолина (480 мг, 2 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали ДМФ-диметилацеталем (533 мкл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Красный порошок обрабатывали формиатом аммония (1,26 г, 20 ммоль) и 10% Pd-C (212 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 197 мг (49% по двум стадиям) желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,55. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₁H₁₃N₃O, 203,11; m/z найдено 204,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц) 8,68 (ушир. с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,04 (дд, J=2,15 Гц, 1,17 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,49-6,47 (м, 1H), 3,86 (т, J=4,70 Гц, 4H), 3,40 (т, J=4,70 Гц, 4H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

6-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин (197 мг, 0,97 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (387 мг, 1,94 ммоль) и гидроксид калия (218 мг, 3,88 ммоль) добавляли в MeOH (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (50 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×20 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая 337 мг (91%) целевого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,50. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₁H₂₈N₄O₃, 384,22; m/z найдено 749,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 9,24 (ушир. с, 1H), 8,77 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,15 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,09 (ушир. с, 1H), 4,09-4,04 (м, 2H), 3,66 (т, J=6,06 Гц, 4H), 3,60 (т, J=5,28 Гц, 2H), 3,25 (т, J=5,09 Гц, 4H), 2,38 (д, J=6,26 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-{6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (337 мг, 0,9 ммоль) в MeOH (20 мл) обрабатывали формиатом аммония (568 мг, 9,0 ммоль) и 10% Pd-C (95 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая не совсем белое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 340 мг (98%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,40. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₁H₃₀N₄O₃, 386,23; m/z найдено 387,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц) 9,14 (ушир. с, 1H), 8,55 (с, 1H), 6,74 (д, J=1,96 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,27-4,08 (м, 2H), 3,80 (т, J=4,50 Гц, 4H), 3,34 (т, J=4,69 Гц, 4H), 2,96-2,77 (м, 3H), 1,97 (д, J=12,91 Гц, 2H), 1,67-1,52 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

E. 6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин

трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (380 мг, 0,98 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали. Остаток растворяли в MeOH (20 мл) и нейтрализовали с использованием DOWEX 550A OH анионообменной смолы до pH 8. Смолу затем отфильтровывали и MeOH удаляли при пониженном давлении, получая 281 мг (100%) желтого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₆H₂₂N₄O, 286,18; m/z найдено 287,1 [M⁺+H].

F. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил-пропан-2-ол.

6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (281 мг, 0,98 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (591 мг, 1,47 ммоль) оставляли перемешиваться в изо-PrOH (10 мл) при 80°C. Через 16 часов смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% (2 н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂), получая 468 мг (69%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% (2 н NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,62. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₃H₄₀F₃N₇О₄S, 687,28; m/z найдено 688,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,56 (с, 1H), 8,40 (ушир. с, 1H), 7,69 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,41, 2H), 6,73 (ушир. с, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,51 (дд, J=14,28 Гц, 8,80 Гц, 2H), 4,21-4,10 (м, 2H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,82 (т, J=4,11 Гц, 4H), 3,71-3,54 (м, 2H), 3,36 (т, J=4,89 Гц, 4H), 3,10-2,97 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 2,82-2,72 (м, 1H), 2,50-2,37 (м, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H).

ПРИМЕР 10

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

A. 6-Морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин 5-оксид.

Раствор 4-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)морфолина (480 мг, 2 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали ДМФ-диметилацеталем (533 мкл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Красный порошок обрабатывали формиатом аммония (1,26 г, 20 ммоль) и 10% Pd-C (212 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и концентрировали, получая желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 130 мг (30% для двух стадий) желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,28. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₁H₁₃N₃O₂, 219,10; m/z найдено 220,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃,400 Мгц): 8,42 (ушир.с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,79 (т, J=4,70 Гц, 4H), 3,18 (т, J=4,70 Гц, 4H).

В. трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

6-Морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин 5-оксид (130 мг, 0,59 ммоль), 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (237 мг, 1,19 ммоль) и гидроксид калия (133 мг, 2,37 ммоль) добавляли в MeOH (8 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (30 мл). Смесь экстрагировали смесью 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×10 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая 140 мг (59%) целевого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,55. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₁H₂₈N₄O₄, 400,21; m/z найдено 401,2 (M⁺+H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (140 мг, 0,35 ммоль) в EtOH (20 мл), содержащем PtO₂ (50 мг), помещали в аппарат Парра для гидрирования при давлении 60 фунт/кв.дюйм H₂. Через 18 часов смесь фильтровали через целит и упаривали, получая белое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-5% (2н NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂) давала 56 мг (40%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,13. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₂₁H₃₀N₄О₄, 402,23; m/z найдено 403,2 (M⁺+H). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 11,63 (ушир. с, 1H), 8,58 (с, 1H), 6,97 (ушир. с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,26-4,08 (м, 2H), 3,73 (т, J=4,30 Гц, 4H), 3,17 (т, J=4,50 Гц, 4H), 2,92-2,74 (м, 3H), 1,91 (д, J=11,93 Гц, 2H), 1,62-1,50 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).

D. 6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-оксид.

трет-Бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (56 мг, 0,14 ммоль) оставляли перемешиваться в смеси 1:1 ТФУК/CH₂Cl₂. Через 45 минут смесь упаривали. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и нейтрализовали с использованием DOWEX 550A OH анионообменной смолы до pH 8. Смолу затем отфильтровывали и MeOH удаляли при пониженном давлении, получая 42 мг (100%) желтого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₆H₂₂N₄O₂, 302,17; m/z найдено, 303,1 [M*+H].

E. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-оксид (42 мг, 0,14 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (84 мг, 0,21 ммоль) оставляли перемешиваться в изо-PrOH (5 мл) при 80°C. Через 6 часов смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% (2 н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂), получая 5,1 мг (5%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% (2 н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂): R_f=0,54. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₃H₄₀F₃N₇O₅S 703,28; m/z найдено 704,3 [M⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,60 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,41, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,55 (дд, J=14,48 Гц, 3,13 Гц, 2H), 4,23-4,11 (м, 2H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,84 (т, J=4,30 Гц, 4H), 3,72-3,60 (м, 2H), 3,23 (т, J=4,30 Гц, 4H), 3,12-2,98 (м, 2H), 2,97-2,89 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,73-2,63 (м, 1H), 2,51-2,36 (м, 3H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 2H), 1,78-1,58 (м, 2H).

ПРИМЕР 11

(2-Гидрокси-этил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

A. 1-[4-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-1-ил]этанон.

Перемешиваемый раствор 10 г (58,5 ммоль) 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты в безводном дихлорэтане (35 мл) обрабатывали 5,1 мл (70,2 ммоль) тионилхлорида в 7 мл дихлорэтана и затем нагревали до 60°C в течение 30 минут. Готовили другую колбу, содержащую суспензию 8,02 мл (81,8 ммоль) 1,3-дифторбензола и 17,9 г (134 ммоль) хлорида алюминия в 55 мл дихлорэтана и добавляли в нее порциями предварительно полученную суспензию хлорангидрида кислоты. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали и затем выливали на лед и HCl. Кислотный раствор экстрагировали CH₂Cl₂ (3×300 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексанов, получая 9,5 г (61 %) целевого продукта в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₄H₁₅F₂NO₂, 267,11; m/z найдено, 268,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 7,87 (дт, J=8,41, 6,65 Гц, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,88 (ддд, J=10,96, 8,61, 2,35 Гц, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,32 (дтт, J=10,76, 3,91, 1,37 Гц, 1H), 3,19 (ддд, J=13,89, 11,93, 2,93 Гц, 1H), 2,79 (ддд, J=13,89, 12,24, 2,93 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 1,95 (ушир. д, J=12,91 Гц, 2H), 1,72 (ушир. м, 1H), 1,56 (ушир. м, 1H).

B. Метиловый эфир 3-(1-ацетил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору 33,6 г (0,126 моль) 1-[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]этанона и 13 мл (145 моль) метилтиогликолята в 320 мл сухого ТГФ добавляли порциями 5,8 г (145 моль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем распределяли между 300 мл CH₂Cl₂ и 200 мл воды. Водный слой дополнительно экстрагировали CH₂Cl₂ (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая остаток, который затем растирали со смесью гексаны/EtOAc, получая 27,5 г (65%) целевого продукта в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₁₈FNO₈S, 335,1; m/z найдено, 336,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Мгц, смесь амидных ротамеров): 7,12 (м, 2H), 6,92 (дт, J=8,41, 1,77 Гц, 1H), 4,43 (д, J=3,79 Гц, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 3,82 (ушир.т, J=14,65 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,92-2,79 (м, 1H), 2,38-2,34 (м, 1H), 1,94 (с, 1,5H), 1,93 (с, 1,5H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,47-1,38 (м, 1H), 1,38-1,27 (м, 0,5H), 1,27-1,16 (м, 1H), 1,15-1,03 (м, 0,5H).

C. Гидрохлоридная соль метилового эфира 6-Фтор-3-пиперидин-4-ил-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

Раствор 24,4 г (66,8 ммоль) метилового эфира 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 400 мл MeOH и 50 мл концентрированной HCl кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения раствора до комнатной температуры белый осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили, получая 17,9 г (74%) продукта в виде белого порошка. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₅H₁₆FNO₂S, 293,09; m/z найдено, 294,1 [M+H]*. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Мгц): 9,38 (ушир.с, 1H), 9,02 (ушир.с, 1H), 8,60 (дд, J=9,19, 5,09 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,00, 2,54 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=9,00, 2,54 Гц, 1H), 4,37 (ушир.т, J=12,72 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,40 (ушир. д, J=11,93 Гц, 2H), 3,02 (кв, J=11,35 Гц, 2H), 2,61 (дкв, J=13,30, 3,72 Гц, 2H), 1,77(ушир.д, J=12,91 Гц,2H).

D. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ол. Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) добавляли к раствору 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (29,8 г, 86,3 ммоль) в безводном ДМФ (70 мл) и перемешивали в течение 25 минут. Добавляли 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и перемешивали в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали водой (4×100 мл) и сушили. Неочищенное вещество (31,0 г) помещали в безводный ДМФ (65 мл), добавляли Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и MeOH (6,0 мл, 4,75 г, 148 ммоль) и перемешивание продолжали в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали водой (3×100 мл). Осадок на фильтре растворяли в CH₂Cl₂ (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Твердое вещество растирали с Et₂O (200 мл), фильтровали, затем промывали Et₂O и сушили, получая 16,0 г целевого соединения. Маточный раствор хроматографировали (диоксид кремния, 0-10% ацетон/EtOAc), получая дополнительно 3,0 указанного в заголовке соединения. Суммарный выход 54,6%. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₂₀F₃N₃O₃S 403,12; m/z найдено, 404,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,90 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,06 (кв, J=6,1 Гц, 2H).

E. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропиональдегид.

Периодинан Десса-Мартина (Dess-Martin) (3,45 г, 8,2 ммоль) добавляли к раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ола (3,0 г, 7,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Через 15 минут реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли Et₂O (60 мл) и медленно добавляли 20%-ный водный NaHCO₃ (35 мл) (Осторожно! Быстрое выделение газа). Затем добавляли Na₂S₂O₃ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Слои отделяли и водную часть экстрагировали Et₂О (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Жидкостная хроматография среднего давления (СДЖХ) (диоксид кремния, 1-10% MeOH/CH₂Cl₂) давала 2,53 г целевого альдегида с 85% выходом. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₁₇H₁₈F₃N₃O₈S, 401,11; m/z найдено, 402,1 [M+H]. ¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): 9,82 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,25 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,14 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,92 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H).

F. Метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 410 мг (1,25 ммоль) гидрохлоридной соли метилового эфира 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана и 0,18 мл (1,25 ммоль) триэтиламина добавляли 500 мг 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропиональдегида (1,25 ммоль) и 2 г NaHCO₃. Смесь перемешивали в течение 4 часов перед добавлением порциями 792 мг (3,73 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего гасили 20 мл воды. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая 650 мг (77%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₂H₃₄F₄N₄O₄S₂, 678,20; m/z найдено, 679,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 7,74 и 7,66 (A и B AB квартета, J=8,22 Гц, 4H), 7,50 (дд, J=8,41, 2,54 Гц, 1H), 7,14 (т, J=8,22 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,17 (м, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,70 (т, J=5,67 Гц, 2H), 3,03 (ушир. м, 2H), 3,00 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,40 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 4H), 1,76 (ушир. д, J=11,15 Гц, 4H).

G. 6-Фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 635 мг (0,94 ммоль) метилового эфира 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 10 мл ТГФ обрабатывали раствором 53 мг (0,94 ммоль) KOH в 0,5 мл воды. Эту смесь перемешивали в течение ночи. После того как гидролиз считали завершенным, добавляли 1 мл 1 н раствора HCl. Эту смесь затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая 622 мг (100%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₁H₃₂F₄N₄O₄S₂, 664,18; m/z найдено, 665,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 Мгц): 8,12 (дд, J=8,81, 5,28 Гц, 1H), 7,83 и 7,76 (A и B AB квартета, J=8,41 Гц, 4H), 7,17 (ушир. т, J=8,61 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,29 (ушир. с, 1H), 4,16 (т, J=7,04 Гц, 2H), 3,53 (т, J=5,67 Гц, 2H), 3,28 (ушир. м, 4H), 3,00 (с, 3H), 2,96 (м, 2H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,52 (ушир. м, 2H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,76 (ушир. м, 2H).

H. (2-Гидрокси-этил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

Перемешиваемый раствор 20 мг (0,03 ммоль) 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 0,3 мл сухого ДМФ обрабатывали 14 мг (0,036 ммоль) HBTU и 8 мкл (0,045 ммоль) DIEA. Раствор перемешивали в течение 5 минут перед добавлением 0,01 мл (0,15 ммоль) этаноламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем распределяли между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% 2н NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂) давала 16 мг (76%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₃H₃₇F₄N₅O₄S₂, 707,22; m/z найдено, 708,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 7,97 (ушир. с, 1H), 7,73 и 7,66 (A и B AB квартета, J=8,41 Гц, 4H), 7,49 (дд, J=8,41, 2,35 Гц, 1H), 7,15 (дт, J=8,61, 2,54 Гц, 1H), 6,41 (т, J=5,67 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,16 (т, J=7,04 Гц, 2H), 3,84 (дд, J=5,28, 4,70 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,67 Гц, 2H), 3,62 (м, 2H), 3,58 (ушир. с, 1H), 3,05 (ушир. м, 2H), 2,97 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,40 (ушир. м, 4H), 2,1 3 (ушир. м, 4H), 1,84 (ушир. д, J=12,32 Гц, 2H).

ПРИМЕР 12

(2-Аминоэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 300 мг (0,43 ммоль) 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиперидин-1-ил)пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 5 мл сухого ДМФ обрабатывали 812 мг (2,14 ммоль) HBTU и 0,75 мл (4,28 ммоль) DIEA. Раствор перемешивали в течение 5 минут перед добавлением 0,28 мл (4,28 ммоль) этилендиамина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем распределяли между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% (2 н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂) давала 200 мг (66%) прозрачного масла. Масс-спектр (электрораспыление): точная масса, рассчитанная для C₃₃H₃₈F₄N₆O₃S₂, 706,24; m/z найдено, 707,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CD₃OD, 400 Мгц): 8,14 (м, 1H), 7,84 и 7,72 (A и B AB квартета, J=8,41 Гц, 4H), 7,68 (м, 1H), 7,21 (дт, J=8,81, 2,74 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,27 (т, J=6,26 Гц, 2H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,76-3,61 (м, 8H), 3,28-3,23 (ушир. м, 1H), 3,19-3,09 (ушир. м, 3H), 2,98 (с, 3H), 2,97-2,93 (м, 2H), 2,67 (ушир. м, 2H), 2,52-2,37 (м, 3H), 2,02 (ушир. д, J=13,89 Гц, 2H).

ПРИМЕР 13

(2-Морфолин-4-ил-этил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 20 мг (0,03 ммоль) 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил)пиперидин-4-ил}бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 0,3 мл сухого ДМФ обрабатывали 14 мг (0,036 ммоль) HBTU и 8 мкл (0,045 ммоль) DIEA. Раствор перемешивали в течение 5 минут перед добавлением 20 мкл (0,15 ммоль) 4-(2-аминоэтил)морфолина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем распределяли между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% (2н NH₃ в MeOH)/CH₂Cl₂) давала 15 мг (65%) белого твердого вещества. Масс-спектр (электрораспыление), точная масса, рассчитанная для C₃₇H₄₄F₄N₆O₄S₂, 776,28; m/z найдено, 777,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Мгц): 8,07 (ушир. с, 1H), 7,73 и 7,66 (A и B AB квартета, J=8,41 Гц, 4H), 7,50 (дд, J=8,41, 2,35 Гц, 1H), 7,14 (дт, J=8,61, 2,54 Гц, 1H), 6,64 (т, J=4,70 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H),4,16 (т, J=6,85 Гц, 2H), 3,80-3,67 (м, 7H), 3,53 (кв, J=5,48 Гц, 2H), 3,03 (ушир. м, 2H), 2,98 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,60 (т, J=5,87 Гц, 2H), 2,38 (ушир. м, 4H), 2,12 (ушир. м. 4H), 1,86-1,73 (ушир. м, 3H).

ПРИМЕР 14

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон.

ПРИМЕР 15

1-[4-(5-Фтор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 16

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол.

ПРИМЕР 17

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 18

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 19

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбонитрил.

ПРИМЕР 20

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропан-2-ол.

ПРИМЕР 21

Этиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 22

1-[4-(6-Хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 23

1-[1-(3-{4-[6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон.

ПРИМЕР 24

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 25

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 26

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 27

1-[4-(5-Диметиламино-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 28

1-[4-(5-Диметиламино-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-{4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 31

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 32

1-[4-(6-Фтор-2-гидроксиметилбензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол.

ПРИМЕР 33

6-Фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбальдегид.

ПРИМЕР 34

Метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 35

Амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 36

Этиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 37

Анализ ингибирования катепсина S.

Рекомбинантный катепсин S человека (CatS) экспрессировали в бакуловирусную систему и очищали в одну стадию с использованием колонки с тиопропилсефарозой. 10 л давало ˜700 мг CatS и N-терминальное секвенирование (определение первичной структуры белка) подтверждало идентичность. Анализ проводили в 100 мМ растворе ацетата натрия рН 5,0, содержащем 1 мМ DTT и 100 мМ NaCl. Субстрат для анализа представлял собой

(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-амид

K_m для субстрата составляет примерно 5 мкМ, но наличие субстратного ингибирования затрудняет кинетический анализ. При 20 мкМ субстрата скорость анализа является линейной в диапазоне 1-8 нг CatS в 100 мкл реакционной смеси. При использовании 2 нг/лунку CatS, продуцирование продукта является линейным и дает ˜7-кратно усиленный сигнал через 20 минут при только 20%-ной потере субстрата. Первичные анализы проводят остановкой реакции через 20 минут 0,1% SDS, а затем измеряют флуоресценцию. Для других анализов измерения проводят каждую минуту в течение 20 минут. Скорость рассчитывают по наклону возрастания и, исходя из этого, рассчитывают процент ингибирования (смотри ниже таблицы 1 и 2).

Таблица 1ПРИМЕРIC₅₀(мкМ)10,0720,0330,0540,0950,0360,0370,0580,0390,02100,02110,02120,05130,05

Таблица 2ПРИМЕРIC₅₀(мкМ)140.07150,04160,06170,03180,06190,02200,02210,04220,03230,08240,13250,05260,09270,10280,07290,08300,02310,07320,14330,08340,13350,03360,04

ПРИМЕР 38

Ex vivo ингибирование аллергической ответной реакции ингибиторами катепсина S

Следующий анализ показывает, что ингибиторы катепсина S блокируют ответную реакцию Т-клеток человека на неочищенные аллергеновые экстракты.

Материалы и методы

Реагенты: Глицеринированные неочищенные аллергеновые экстракты домашних пылевых клещей (Dermataphagoides pteronyssinus, Dermataphagoides farinae) и амброзии [Ambrosia trifida (гиганская), Ambrosia artemisiifolia (короткая)] получали из Hollister-Stier Laboratories (Minneapolis, MN). Конканавалин А (ConA) получали из Calbiochem (La Jolla, CA).

Доноры. Все аллергические доноры предварительно были обследованы на их специфические виды аллергии с использованием тестов RAST. Гаплоидные типы HLA класса II этих доноров определяли с использованием ПЦР.

Клеточная культура. Моноядерные клетки периферической крови человека (PBMC) очищали из образцов крови аллергических доноров с использованием градиента Ficoll-Hypaque с последующей промывкой забуференным фосфатом физиологическим раствором. РВМС культивировали в трехкратной или дупликатной последовательности из расчета 0,5-1,0Ч10⁶ клеток/лунку вместе с титрованными дозами аллергеновых экстрактов в присутствии или в отсутствие известного ингибитора катепсина S, LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомо-фенилаланин-винилсульфонфенил) (Palmer et al. (1995), J.Med.Chem. 38:3193 и Riese et al. (1996), Immunity 4:357). Первоначально готовили серийно разведенные исходные растворы LHVS в 100% ДМСО, а затем разводили в соотношении 1:15 40% гидроксипропинилциклодекстрином (HPCD). Три микролитра LHVS в HPCD добавляли в РВМС культуры (200 мкл/лунку) Через 6 дней культивирования добавляли 1 мкКю/лунку ³Н-тимидина (TdR). Через 18 часов клетки собирали с помощью Filtermate Harvester (Packard) и подсчитывали введение ³Н-TdR на Topcount (Packard).

Ингибирование пролиферативных ответных реакций Т-клеток на домашних пылевых клещей.

Примерно 10% большинства населения имеют аллергию на домашних пылевых клещей (HDM) видов Dermatophagoides, при этом Dermataphagoides pteronyssinus (Der p) и D. farinae (Der f) являются двумя основными разновидностями, присутствующими в различных пропорциях в большинстве стран. Основными клиническими проявлениями являются астма и хронический ринит (насморк). Действие ингибирования катепсина S на активацию HDM алллерген-специфических CD4 T-клеток было протестировано в ex vivo анализе пролиферации Т-клеток человека. Культивирование РВМС с неочищенными экстрактами либо Der p, либо Der f приводило к сильной пролиферации (фиг.1А). Такая пролиферация состояла в первую очередь из аллерген-специфических CD4 T-клеток. Когда активность катепсина S блокировали специфическим ингибитором катепсина S LHVS (см. Riese et al. (1996), Immunity 4:357), пролиферация значительно ингибировалась (фиг.1В). Ингибирование LHVS было специфическим в отношении ответных реакций, индуцированных HDM экстрактами, поскольку пролиферативные ответные реакции Т-клетки, индуцированные ConA, пан-Т клеточным митогеном, не затрагивались. Кроме того, такое ингибирование наблюдалось для всех четырех исследованных HDM-аллергических доноров, вне зависимости от различных гаплоидных типов HLA класса II (DR4; DR7, 15; DR11, 15 и Dr4,11).

Такая система очень похожа на ситуацию in vivo. Аллергический субъект будет подвергаться действию неочищенной смеси аллергенов, что будет приводить к пролиферации Т-клеток и аллергической ответной реакции. Наблюдение ингибирования активации CD4 Т-клеток под действием ингибитора катепсина S показывает, что такие ингибиторы могут быть эффективными при лечении обобщенной популяции пациентов, склонных к аллергии на домашних пылевых клещей.

Ингибирование пролиферативных ответных реакций Т-клеток на амброзию

Примерно 10% населения США склонно к аллергии на пыльцу амброзии, что приводит к тому, что она является одним из наиболее важных аллергенов с точки зрения клинических заболеваний. Аллергены пыльцы представляют собой основную причину усиления насморка (ринита) и астмы у этой части населения.

Эффект ингибирования катепсина S на активацию аллерген-специфических к амброзии CD4 T-клеток было исследовано в ex vivo анализе пролиферации Т-клеток человека. Культивирование РВМС с неочищенными экстрактами как короткой, так и гигантской амброзии приводило к сильной пролиферации (фиг.2А). Такая пролиферация состояла в первую очередь из аллерген-специфических CD4 T-клеток. Когда активность катепсина S блокировали специфическим ингибитором катепсина S LHVS (см. Riese et al. (1996), Immunity 4:357), пролиферация значительно ингибировалась (фиг.2В). Ингибирование LHVS было специфическим в отношении ответных реакций, индуцированных амброзией, поскольку пролиферативные ответные реакции Т-клетки, индуцированные ConA, пан-Т клеточным митогеном, не затрагивались. Кроме того, такое ингибирование наблюдалось для двух исследованных имеющих аллергию к амброзии доноров, вне зависимости от различных гаплоидных типов HLA класса II (DR7, 15 и Dr4, 11).

Данная система очень похожа на ситуацию in vivo. Аллергический субъект будет подвергаться действию неочищенной смеси аллергенов, что будет приводить к пролиферации Т-клеток и аллергической ответной реакции. Наблюдение ингибирования активации CD4 Т-клеток под действием ингибитора катепсина S показывает, что такие ингибиторы могут быть эффективными при лечении обобщенной популяции пациентов, склонных к аллергии на амброзию.

ПРИМЕР 39

Наблюдение ингибирования катепсина S в крови человека

Действие in vivo введения ингибиторов катепсина S в серии клинических испытаний можно наблюдать, измеряя накопление промежуточного продукта разложения инвариантной цепи (Ii), например, p10Ii фрагмента, в крови субъектов, получающих дозу вещества. После введения ингибитора катепсина в течение определенного периода времени, например, от 0,01 до 50 мг/кг/день, для создания концентрации в крови в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ, в течение 16-30 часов, кровь отбирают и очищают лейкоциты (WBC), например, с помощью лизиса эритроцитов или с помощью градиентного центрифугирования Ficoll-Hypaque. Затем получают цельные клеточные лизаты лейкоцитов и анализируют их с использованием Вестерн-блоттинг анализа или ELISA анализа. Для Вестерн-блоттинг анализа клеточные лизаты первоначально разделяют на SDS-PAGE гелях. После переноса на нитроцеллюлозную мембрану, Ii и промежуточные продукты его разложения, включая р10Ii, могут быть обнаружены с использованием мышиного mAb против Ii, например, Pin1.1, или кроличьих поликлональных антител или мышиного моноклонального антитела, специфических в отношении фрагмента р10Ii или против полного фрагмента р10Ii. Для ELISA анализа можно использовать пару антител против Ii, включая Pin1.1 и поликлональное антитело кролика против С-концевого фрагмента p10Ii. Тот же анализ также можно использовать для наблюдения действия ингибиторов катепсина S in vivo в исследованиях на животных, например, на обезьянах, собаках, свиньях, кроликах, морских свинках и грызунах.

В настоящем примере РВМС из крови человека инкубировали с ингибитором катепсина S, LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомо-фенилаланин-винилсульфонфенил, также называемый N-[(1S)-3-метил-1-[[[(1S,2Е)-1-(2-фенилэтил)-3-(фенилсульфонил)-2-пропенил]амино]карбонил]бутил]-4-морфолинкарбоксамид. Это соединение описано в патенте США 5976858 и в публикации Palmer et al. (1995), J.Med.Chem. 38:3193 и Riese et al. (1996), Immunity 4:357. После инкубирования в течение 24 часов образцы исследовали с использованием стандартных протоколов SDS-PAGE, переносили на нитроцеллюлозные мембраны и зондировали антителом, которое распознает инвариантные цепи, включая р10Ii фрагмент. В присутствии LHVS наблюдался р10Ii фрагмент, представляющий собой блок, образующийся при разложении Ii вследствие ингибирования катепсина S.

ПРИМЕР 40

Наблюдение in vivo ингибирования аллергической ответной реакции ингибиторами катепсина S.

Для демонстрации эффективности ингибиторов катепсина S при подавлении аллергических ответных реакций in vivo подверженным аллергии добровольцам вводили дозу ингибиторов катепсина при уровнях, при которых ингибируется разложение инвариантной цепи. Аллергены вводят подкожно и размеры кожных реакций определяют через 15 минут, 6 часов и 24 часа. Кожную биопсию проводят через 24 часа. Немедленная благополучие-и-сигнал ответная реакция не опосредуется Т-клеточным ответом и не ожидалось, что на нее будут воздействовать ингибиторы катепсина S, тогда как индурация (уплотнение) в поздней фазе (заметная через 6 часов, более явная через 24 часа) характеризуется активацией и инфильтрацией CD4 Т-клеток (а также эозинофилов) и должна была бы ингибироваться введением ингибиторов катепсина S. Кожную биопсию используют для определения клеточного состава в индурации и предполагают, что обработанные ингибитором катепсина S субъекты имеют меньшее число присутствующих активированных CD4 T клеток по сравнению с обработанными плацебо субъектами.

Ссылки на данные методики приведены в Eberlein-Konig et al. (1999) Clin.Exp.Allergy 29: 1641-1647 и Gaga et al. (1991) J.Immunol. 147:816-822.

В качестве контроля в эксперименте будут использоваться преднизон и циклоспорин А. Преднизон будет ингибировать как немедленную ответную реакцию, так и реакцию в поздней фазе, тогда как циклоспорин А будет ингибировать только ответную реакцию в поздней фазе.

F. Другие варианты осуществления изобретения.

Отличительные признаки и преимущества изобретения очевидны для обычного специалиста в данной области. Основываясь на данном описании, включая «Краткое изложение сущности изобретения», подробное описание, предпосылки создания изобретения, примеры и формулу изобретения, обычный специалист в данной области будет способен произвести модификации и адаптации к различным условиям и применениям. Такие другие варианты осуществления изобретения также входят в объем данного изобретения.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается способа лечения субъекта с аллергическим заболеванием, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), соединения обладают высокой эффективностью при лечении аллергии, а также являются низкотоксичными веществами. 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

1. Способ лечения субъекта с аллергическим заболеванием, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I)

где пунктирная линия, смежная с C-R⁶, отсутствует или представляет sp² связь;

Y представляет собой азот или R²⁰C;

Z представляет собой азот или R²¹C;

Т представляет собой азот или R²C;

S представляет собой азот или R³C;

при условии, что от 0 до 1 из S, Т, Y и Z представляют собой азот; и дополнительно при условии, что один из S, Т, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^-, где оставшиеся три не являются азотом;

R²⁰ выбирают из водорода, галогена, C_1-5 алкокси, гидрокси, C_1-5 алкила, циано, нитро, C_1-5 галогеналкила, R^oR^pN, R^oR^pNC=О, С_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)- C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5 алкилена, R¹⁴ОС=О, R¹⁴S, R¹⁴SO и R¹⁴SO₂;

R²¹ выбирают из водорода, галогена, C_1-5 алкокси, гидрокси, C_1-5 алкила, циано, нитро, C_1-5 галогеналкила, R^cR^dN, R^cR^dNC=О, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5 алкилена, R¹⁵OC=О, R¹⁵S, R¹⁵SO и R¹⁵SO₂;

R² выбирают из водорода, галогена, C_1-5 алкокси, гидрокси, C_1-5 алкила, циано, нитро, C_1-5 галогеналкила, R^eR^fN, R^eR^fNC=О, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5 алкилена, R¹⁶OC=О, R¹⁶S, R¹⁶SO и R¹⁶SO₂;

R³ выбирают из водорода, галогена, C_1-5 алкокси, гидрокси, C_1-5 алкила, циано, нитро, C_1-5 галогеналкила, R^gR^hN, C_2-8 ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5 алкилена, R¹⁷OC=О, R^mRⁿNC=O, R^mRⁿNSO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO и R¹⁷SO₂;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из водорода и C_1-5 алкила;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, C_1-5 алкил, C_1-5 алкенил, C_1-5 алкокси, C_1-5 алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

альтернативно, R⁷ и R⁸ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим, указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, R^t, R^tO-, R^tS-, R^tO (C_1-5 алкилен)-, R^tO(C=O)-, R^t(C=O)-, R^t(С=S)-, R^t(C=O)O-, R^tO(C=O)(C=O)-, R^tSO₂, NHR^u(C=NH)-, NHR^uSO₂- и NHR^u(C=O)-;

R^t представляет собой С_1-6 алкил, фенил, бензил, фенэтил или С_2-5 гетероциклил, (С_1-5 гетероциклил)С_1-6 алкилен, NH₂, моно- или ди(С_1-6алкил)N-, или R⁴⁹OR⁵⁰-, где R⁴⁹ представляет собой Н, С_1-5 алкил, С_2-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил, С_1-5 гетероциклил или (С_1-5 гетероциклил)С_1-6 алкилен, и R⁵⁰ представляет собой С_1-5 алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5 гетероциклил; и

R^u может представлять собой Н в дополнение к значениям для R^t;

R^с представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R¹⁰OC=O, RⁱR^jNC=O, R¹⁰SO-, R¹⁰SO₂- и RⁱR^jNSO₂;

R^e представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁴⁰OC=O, R⁴³R⁴⁴NC=O, R⁴⁰SO, R⁴⁰SO₂ и R⁴³R⁴⁴NSO₂;

R^m представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁴¹OC=O, R⁴⁵R⁴⁶NC=O, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂ и R⁴⁵R⁴⁶NSO₂;

R^o представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁴²OC=O, R⁴⁷R⁴⁸NC=O, R⁴²SO, R⁴²SO₂ и R⁴⁷R⁴⁸NSO₂;

каждый R^d, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, фенила и С_2-5 гетероциклила, кроме того, R^c и R^d, R^e и R^f, R^m и Rⁿ или R^o и R^p, независимо, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой С_1-5алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил;

каждый Rⁱ и R^j, R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_3-5 алкенил, фенил или С_2-5 гетероциклил, кроме того, Rⁱ и R^j, и R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, и R⁴⁷ и R⁴⁸, независимо, могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R^g представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил или С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂;

R^h представляет собой водород, C_1-5 алкил, фенил или C_2-5 гетероциклил;

альтернативно, R⁹ и R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R¹⁸ и R¹⁹, независимо, представляют собой водород, C_1-5 алкил, фенил или C_2-5 гетероциклил;

альтернативно, R¹⁸ и R¹⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

n равен 1 ;

G представляет собой С_3-6 алкендиил или С_3-6 алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-5 алкилом, С_1-5 алкокси, оксо, гидроксиимино, CO₂R^k, NR^kR^l, (L)-C_1-4алкиленом, R^kR^lNCO₂, [(L)-C_1-5алкилен]амино, N₃ или (L)-C_1-5 алкокси;

L представляет собой амино, моно- или ди-С_1-5 алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные кольцевые атомы азота необязательно могут быть замещены С_1-5 алкилом, бензилом, С_2-5 ацилом, С_1-5алкилсульфонилом или С_1-5 алкоксикарбонилом;

Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5 алкокси, С_1-5 алкила, С_2-5 алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²²S, R²²SO, R²²SO₂, R²²OC=O, R²²R²³NC=O, С_1-5 галогеналкила, С_1-5 галогеналкокси, С_1-5 галогеналкилтио и С_1-5 алкилтио;

R²² представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_3-5 алкенил, фенил, бензил, С_2-5 гетероциклил, С_2-8 ацил, ароил, R¹¹OC=O, R²⁴R²⁵NC=O, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂ или R²⁴R²⁵NSO₂;

R²³ представляет собой водород, C_1-5 алкил, фенил, бензил или С_2-5 гетероциклил;

альтернативно, R²² и R²³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R²⁴ и R²⁵, независимо, представляют собой водород, C_1-5 алкил, фенил, бензил или C_1-5 гетероарил;

альтернативно, R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R³² представляет собой водород, С_1-5 алкил, циано, С_1-5 гидроксиалкил, С_2-8 ацил, -(C=O)NR^vR^x, CHO, или С_1-6 алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбирают из Н, С_1-5 алкила, С_1-5 гидроксиалкила, С_1-5 гетероциклила, (С_1-5гетероциклил)С_1-5алкилена, С_1-5аминоалкилена, С_3-8 ацилокси, СНО, С_1-6 алкоксикарбонила и циано;

Q представляет собой NR³³, S или О;

R³³ представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил, фенэтил, С_2-5 гетероциклил, (С_2-5 гетероциклил)С_1-5 алкилен, С_2-8 ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO, R³⁵S, R³⁵SO₂ или R³⁶R³⁷NSO₂;

R³⁵ выбирают из водорода, С_1-5 алкила, фенила, бензила, фенэтила и С_2-5 гетероарила;

каждый R³⁶ и R³⁷ независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, фенила или С_2-5 гетероарила;

альтернативно, R³⁶ и R³⁷ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

где каждый из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеродных групп, если не указано иначе, и, в дополнение к любым определенным заместителям, необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5 алкила, С_1-5 алкокси, -СООН, С_2-6 ацила, [ди(С_1-4 алкил)амино]С_2-5алкилена, [ди(С_1-4 алкил)амино]С_2-5алкил-NH-CO- и C_1-5 галогеналкокси,

или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир, или их стереоизомерную форму.

Y представляет собой азот или R²⁰C;

Z представляет собой азот или R²¹C;

Т представляет собой азот или R²C;

S представляет собой азот или R³C;

при условии, что 0 или 1 из S, Т, Y и Z представляют собой азот;

R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, C_1-5 алкокси, C_1-5 алкил, 5-6-членный гетероциклил или R^eR^fN;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкокси, гидрокси, C_1-5 алкил, 5-6-членный гетероциклил или R^gR^hN;

каждый R⁵ и R⁶ представляет собой Н;

R⁷ и R⁸ независимо взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного ненасыщенного гетероциклического кольца;

каждый R^a, R^e, R^m и R^o независимо выбирают из водорода, С_1-5 алкила, С_2-8 ацила, (С_1-5 алкил)OC=O и соответствующих RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSO₂ групп;

каждый R^b, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила;

каждый R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой C_1-5 алкил;

каждый R^c, R^d, Rⁱ, R^j, R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R^k и R^l независимо представляет собой водород или С_1-5 алкил;

R^g представляет собой водород или С_1-5 алкил, С_2-8 ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂;

R^h представляет собой водород или С_1-5 алкил;

альтернативно, R^g и R^h могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или Ci-s алкил;

n равен 1;

G представляет собой С_3-4 алкендиил или С_3-4 алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5 алкилокси, оксо, гидроксиимино, CO₂R^k, R^kR^lNCO₂, или (L)-C_1-5 алкокси;

L представляет собой амино, моно- или ди-C_1-5 алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные кольцевые атомы азота необязательно замещены C_1-5 алкилом, бензилом, С_2-5 ацилом или C_1-5 алкоксикарбонилом;

R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, циано, нитро и R^oR^pN;

альтернативно, R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное водородом, галогеном С_1-5 алкокси, С_1-5 алкилом, циано, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, CF₃, OCF₃, SCF₃ или С_1-5 алкилтио;

R²² представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил, фенэтил, С_2-5 гетероарил, С_2-8 ацил, ароил, R²⁴O(C=O), R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO₂ или R²⁵R²⁶NSO₂;

R²³ представляет собой водород или C_1-5 алкил;

альтернативно, R²² и R²³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R²⁴ представляет собой водород или C_1-5 алкил;

R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-5 алкил;

или, альтернативно, R²⁵ и R²⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R³² представляет собой водород, С_1-5 алкил, С_1-5 гидроксиалкил, СНО, С_2-8 ацил, С_1-6 алкоксикарбонил или -(C=O)NR^vR^x, где каждый из R^vR^x независимо выбирают из Н, С_1-5 алкила, С_1-5 гидроксиалкила, С_3-8 ацилокси, (амино)С_1-6 алкилена, (С_1-5гетероциклил)С_1-5 алкилена или С_1-6 алкоксикарбонила; и

Q представляет собой NR³³ или S;

R³³ представляет собой водород, С_1-5 алкил, фенил, бензил, (С_2-5 гетероциклил)С_1-5 алкилен, С_2-8 ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO₂ или R³⁶R³⁷NSO₂;

R³⁵ выбирают из водорода и С_1-5 алкила;

каждый R³⁶ и R³⁷ независимо выбирают из водорода и С_1-5 алкила.

один из R⁵ и R⁶ представляет собой Н;

R⁷ и R⁸ взяты вместе с образованием необязательно замещенного 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; и

Ar представляет собой моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5 алкила, циано, нитро, R²²R²³N, CF₃ и OCF₃.

1-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4, 3-с] пиридин--1-ил] пропан-2-ола;

1-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-{4-[6-хлор-1(2-морфолин-4-илэтил)-1H-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[4-(6-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

(2-гидроксиэтил)амида 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

(2-аминоэтил)амида 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; и

(2-морфолин-4-илэтил)амида 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-З-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрила;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

этилового эфира 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[1-(3-{4-(6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-

b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин -4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрила;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[5-метансульфонил-З-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[4-(6-фтор-2-гидроксиметил-бензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

6-фтор-З-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбальдегида;

метилового эфира 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

амида 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

и этиламида 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

1-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

(2-морфолин-4-ил-этил)амида 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола; и

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-3-Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола.