ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/415 A61K31/721 A61K31/14 A61P31/12 

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к разработке новых фармакологических препаратов, предназначенных для лечения клещевого энцефалита.

Клещевой энцефалит - это инфекционное трансмиссивное природно-очаговое заболевание, вызываемое вирусом клещевого энцефалита и передающееся иксодовыми клещами, при котором в 55% случаев наблюдаются тяжелые поражения нервной системы с формированием хронического прогредиентного течения, либо с грубым остаточным неврологическим дефицитом. Известно, что эффективность элиминации вируса клещевого энцефалита определяется состоятельностью иммунного ответа, особенно клеточного.

Для предотвращения этого тяжелого заболевания большое значение имеет как можно более раннее применение высокоэффективных иммуномодулирующих препаратов, не оказывающих угнетающего действия на выработку собственных антител организмом человека и обладающих противовирусным действием за счет активации эндогенных механизмов антивирусной защиты. Кроме того, эти препараты должны быть безопасны в применении, удобны для использования в амбулаторных условиях и должны иметь минимум противопоказаний. Именно такие препараты позволят увеличить охват пострадавших от укусов клещей и снизить количество заболевших.

Известны препараты иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита для внутримышечного введения (патент RU 2158606 C2, оп. 10.11.2000). Однако внутримышечное введение иммуноглобулина обладает недостатками, связанными с потерями иммунного белка в процессе абсорбции из ткани и медленным поступлением в кровь, невозможностью беспредельного увеличения дозы белкового препарата, вводимой единовременно внутримышечно для достижения желаемого лечебного эффекта.

Кроме этого, недостатками серопрофилактики клещевого энцефалита является сравнительно большая частота аллергических реакций на введение иммуноглобулинов, а также недостаточная эффективность лечения клещевого энцефалита, связанная с низким титром в гамма-глобулине специфичных антител.

В настоящее время для лечения клещевого энцефалита широко применяют индукторы эндогенного интерферона, в частности циклоферон, арбидол, ридостин, а также полусинтетические интерфероны, полученные генно-инженерным способом, к которым относятся реаферон, анаферон, интрон, пэгинтрон (Вирусные и бактерийные препараты. - Томск: 1989, С.134-138).

Основным недостатком всех лекарственных препаратов, содержащих интерферон, является их сравнительно высокая аллергогенность, а также связанные с этим побочные эффекты, от легких аллергических реакций, сопровождающихся лейкоцитозом, до анафилактических реакций и лейкопении. Дополнительно к этому интерфероны не обладают способностью стимулировать клеточное звено иммунитета, в частности, они не обладают способностью стимулировать фагоцитоз, что в свою очередь ведет к неэффективной элиминации вируса.

Наиболее ближайшей к заявляемой фармацевтической композиции - прототипом, является фармацевтическая композиция для лечения и профилактики клещевого энцефалита «йодантипирин», содержащая в качестве активного компонента 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве фармацевтически приемлемых добавок крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 62,2-62,3 крахмал картофельный - 19,0-19,2 глюкоза кристаллическая гидратная - 18,0-18,1 магния стеарат - остальное

(патент RU 2141826 C1, оп. 27.11.99).

Известную фармкомпозицию изготавливают в виде таблеток для перорального приема по специальной схеме. Активный компонент, 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, является индуктором бетта-интерферона «позднего типа», который эффективен при лечении клещевого энцефалита.

Недостатками прототипа являются невысокая эффективность, которая связана с тем, что активное вещество, 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, обладает способностью избирательно индуцировать бетта-интерферон, но при этом не активирует клеточное звено иммунитета, в частности, не активирует фагоцитоз.

Технической задачей настоящего изобретения является повышение эффективности фармацевтической композиции при лечении клещевого энцефалита.

Поставленная техническая задача достигается заявляемой фармацевтической композицией, содержащей в качестве индуктора интерферона - 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве стимулятора фагоцитоза - окисленный декстран с мол. массой (м.М.) 35-70 кДа, а также фармацевтически приемлемые добавки - фосфатидилхолин и полиэтиленгликоль с мол. массой 1500-6000 Да при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 5,0-10,0 окисленный декстран, м.М. - 35-70 кДа - 40,0-45,0 полиэтиленгликоль, м.М. - 1,5-6,0 кДа - 20,0-45,0 эмульгатор (фосфатидилхолин) - 10,0-30,0

Новизна предлагаемой фармацевтической композиции заключается в том, что отдельно каждый активный компонент не обладает достаточно высоким терапевтическим действием при лечении клещевого энцефалита, а эффект совместного действия двух активных компонентов в составе фармкомпозиции существенно выше суммы эффектов отдельных компонентов. Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть выполнена как в виде твердых лекарственных форм (таблетки, капсулы, порошки), так и в виде жидких лекарственных форм (эмульсия), применяемых перорально.

1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 представляет собой индуктор бетта-интерферона, который является одним из основных эндогенных противовирусных факторов.

Окисленный декстран представляет собой окисленную форму полисахарида, обладающую способностью стимулировать клеточное звено иммунитета, в частности, фагоцитоз.

Полиэтиленгликоль является в заявляемой фармацевтической композиции стабилизатором липосомальной эмульсии.

Фосфатидилхолин является эмульгатором для образования липосомальной эмульсии.

Окисленный декстран представляет собой декстран, содержащий карбонильные группы. Он может быть получен известными способами на основе химического или радиационного окисления декстрана. В частности, окисленный декстран может быть получен химическим путем, например путем выделения фракций декстрана из коммерческого препарата «Реополиглюкин», последующего окисления декстрана периодатом натрия и осаждения окисленного декстрана этанолом (патент RU 2087146, оп. 20.08.1997). Известны модификации данного метода, отличающиеся использованием дополнительных способов очистки окисленного декстрана от примесей (патент RU 2163120, оп. 20.02.2001). В качестве окислителя декстрана используют также перманганат калия (патент ЕА №011718, оп. 28.04.2009).

При снижении концентрации активных компонентов в фармацевтической композиции ниже 5% (для 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5) и ниже 40% (для окисленного декстрана) терапевтическая эффективность значительно снижается. Более высокие концентрации активных компонентов нецелесообразны, так как они не приводят к выраженному усилению терапевтической эффективности. Более высокие или более низкие концентрации полиэтиленгликоля и фосфатидилхолина в заявляемой фармацевтической композиции снижают стабильность 5% водной суспензии, что затрудняет ее тестирование на модели клещевого энцефалита у мышей и также может снижать биодоступность активных компонентов. Использование более низких и более высоких молекулярных масс для полиэтиленгликоля и декстрана нецелесообразно, так как они не используются при изготовлении лекарственных препаратов.

Повышение лечебной эффективности композиции достигается за счет синергичного действия на клеточное (окисленный декстрана) и гуморальное звено иммунитета (1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5) при клещевом энцефалите.

Сравнение заявляемой фармацевтической композиции с прототипом показало, что она обладает более высокой лечебной эффективностью, связанной с синергичным действием активных компонентов, которое не вытекает с очевидностью из существующих представлений о фармакологических свойствах 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и окисленного декстрана.

Результаты сравнительного исследования эффективности заявляемой фармацевтической композиции и композиции прототипа на инфицированных вирусом клещевого энцефалита (штамм №205) мышах линии BALBc, представлены в таблице. Используемые для эксперимента 12% водная суспензия композиции-прототипа и 5% водная суспензия заявляемой фармацевтической композиции имеют одинаковое содержание 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5.

Как видно из представленных результатов, заявляемая фармацевтическая композиция на 30% снижает летальность животных в сравнении с группой животных, которым вводили композицию-прототип, что свидетельствует о ее более высокой терапевтической эффективности при лечении клещевого энцефалита.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.

Пример 1

В фарфоровой ступке смешивают следующие компоненты: 10 г 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 40 г окисленного декстрана с м.М. 65 кДа, 40 г полиэтиленгликоля с м.М. 4 кДа, 10 г фосфатидилхолина. После смешивания компонентов их тщательно растирают до получения гомогенной массы. Полученная смесь при растворении в воде до 5% по массе образует устойчивую суспензию. Индекс снижения летальности при внутрижелудочном введении 0,1 мл 5% водной суспензии на модели клещевого энцефалита у мышей составляет 45%.

Пример 2

В фарфоровой ступке смешивают следующие компоненты: 5,0 г 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 45 г окисленного декстрана с м.М. 35 кДа, 20 г полиэтиленгликоля с м.М. 1,5 кДа, 30 г фосфатидилхолина. После смешивания компонентов их тщательно растирают до получения гомогенной массы. Полученная смесь при растворении в воде до 5% по массе образует устойчивую суспензию. Индекс снижения летальности при внутрижелудочном введении 0,1 мл 5% водной суспензии на модели клещевого энцефалита у мышей составляет 50%.

Пример 3

В фарфоровой ступке смешивают следующие компоненты: 5,0 г 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 40 г окисленного декстрана с м.М. 70 кДа, 45 г полиэтиленгликоля с м.М. 6,0 кДа, 10 г фосфатидилхолина. После смешивания компонентов их тщательно растирают до получения гомогенной массы. Полученная смесь при растворении в воде до 5% по массе образует устойчивую суспензию. Индекс снижения летальности при внутрижелудочном введении 0,1 мл 5% водной суспензии на модели клещевого энцефалита у мышей составляет 45%.

Использование предлагаемой фармкомпозиции позволит расширить арсенал медикаментозных средств и повысить эффективность лечения клещевого энцефалита.

Изобретение относится к области медицины. Композиция содержит мас.%: 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 5,0-10,0; окисленный декстран - 40,0-45,0; полиэтиленгликоль - 20,0-45,0; фосфатидилхолин - 10,0-30,0. Использование заявленной композиции позволяет повысить эффективность лечения клещевого энцефалита. 1 табл., 3 пр.

Фармацевтическая композиция для лечения клещевого энцефалита, содержащая индуктор интерферона 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит окисленный декстран с мол. массой 35-70 кДа, а в качестве фармацевтически приемлемых добавок содержит полиэтиленгликоль с мол. массой 1500-6000 Да и фосфатидилхолин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 5,0-10,0 окисленный декстран 40,0-45,0 полиэтиленгликоль 20,0-45,0 фосфатидилхолин 10,0-30,0