ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4152 A61K47/32 A61P31/12 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики вирусных заболеваний.

Средство обладает противовоспалительными, иммуностимулирующим и интерферогенным свойствами. Оно является активным индуктором альфа- и бета-интерферона, значительно стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Стабилизирует биологические мембраны и задерживает проникновение вируса в клетку.

Наибольшая активность заявляемого средства проявляется для лечения и профилактики клещевого энцефалита, гриппа и других острых респираторных заболеваний, вирусных инфекций, обусловленных неполиомиелитными энтеровирусами Коксаки и ECHO, вирусом везикулярного стоматита.

Создание фармацевтически приемлемых, эффективных препаратов для оперативного и эффективного лечения и профилактики клещевого энцефалита является актуальным в связи с расширением распространения вируса - энцефалитного клеща и ростом числа зараженных вирусом клещевого энцефалита.

В практической медицине используют специфический иммуноглобулин и сыворотку для профилактики и лечения вирусного клещевого энцефалита (Вирусные и бактерийные препараты. Томск, 1989, с.134-138). Однако помимо того, что препарат не имеет достаточной активность, будучи инъекционным препаратом, он не приспособлен для доступной и широкой профилактики населения.

В связи с тем, что заболевание клещевым энцефалитом напрямую связано с местами распространения энцефалитного клеща, а это в основном удаленные от медицинских центров лесные массивы, дачные участки, наиболее удобной лекарственной формой для экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита, в том числе и острых респираторных заболеваний, является твердая лекарственная форма.

Известно применение 4-йодантипирина для лечения и профилактики вирусного клещевого энцефалита, индуцированного в эксперименте (патент РФ 2025126, А 61 К 31 /41).

4-Йодантипирин, как и большинство субстанций лекарственных средств не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение длительного времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является твердая лекарственная форма 4-йодантипирина, выполненная в виде таблетки, которая применяется для профилактики и лечения клещевого энцефалита, содержащая в качестве активного начала 1 -фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве фармацевтических добавок - крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат (патент РФ 2141826), которая разрешена к медицинскому применению в качестве лечебно-профилактического средства МЗ РФ за 316 от 13.08.96 г., регистрационный 96/316/5.

Однако данное средство обладает рядом недостатков: низкая скорость высвобождения действующего вещества (72% за 45 минут), нестабильность таблетки, что существенно ограничивает срок хранения (2 года), низкие показатели прочности и распадаемости, вследствие чего снижается фармакологически необходимая концентрация активного соединения в организме и тем самым не достигается экстренного терапевтического эффекта.

Таким образом, является актуальным создание стабильного противовирусного средства на базе 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, предназначенного для перорального применения в виде твердой дозированной форме, с фармакологически достаточным, дозированным высвобождением активного начала.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является следующее: новое противовирусное средство, предназначенное для перорального введения в виде твердой дозированной формы, устойчиво длительное время (не менее 3-х лет), улучшились прочностные характеристики, увеличилась скорость распада ее в организме и высвобождение действующего вещества из фармацевтического состава.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемое противовирусное лекарственное средство, содержащее в качестве активного вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ - крахмал, глюкозу кристаллическую гидратную, в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат магния, дополнительно содержит низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600 при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 50-70
Крахмал - 10-30
Глюкоза кристаллическая гидратная - 10-18
Низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-16000 - 2-4
Соль стеариновой кислоты - 0,1-1
Заявляемое соотношение 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие современным требованиям качества средства и требованиям ГФ XI.

Известно применение низкомолекулярного поливинилпирролидона, аморфного линейного полимера, в медицине в качестве кровезаменителя с дезинтоксикационными свойствами, в фармацевтической промышленности - для пролонгации действия некоторых лекарственных средств (например, пенициллин), в качестве связующего и/или стабилизатора при изготовлении лекарственных средств (например, ацикловира).

Добавление поливинилпирролидона приводит к возрастанию прочности твердой лекарственной формы, однако, одновременно ухудшаются показатели распадаемости.

Для дозированного высвобождения лекарственных средств в качестве связующего наполнителя наиболее часто используют метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. К этой же группе функциональных наполнителей входит и крахмал, действие которого обусловлено не сколько набуханием в желудке, сколько в придании твердой лекарственной форме пористости и создании условий для проникновения в нее жидкости.

Однако применение в качестве дезинтегратора только крахмала при получении твердой лекарственной формы противовирусного средства с действующим веществом 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 показатели дезинтеграции, растворимости, прочности находятся или на пределе, или на более низком уровне требований ГФ XI.

Экспериментально подобранные соотношения ингредиентов поливинилпирролидона в сочетании с действующим веществом, крахмалом и солью стеариновой кислоты неожиданно позволило добиться улучшенных и наиболее сбалансированных показателей качества твердого лекарственного средства по показателям "прочность", "растворимость", "распадаемость" - высвобождение лекарственного средства, "срок хранения", что и позволило решить поставленную задачу.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка. Предпочтительно применять стеарат магния.

Несоблюдение подобранных компонентов и их соотношений не позволяет достичь необходимого качества твердой лекарственной формы противовирусного средства.

Способ получения заявляемого противовирусного средства, содержащего 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включает смешение 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 с глюкозой кристаллической гидратной, крахмалом и водным раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, сушку, сухое гранулирование, опудривание и таблетирование.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

20 г (50 мас.%) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 12,0 г (30 мас. %) крахмала картофельного просеянного, 6,0 г (15 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 8,00 г 20% или 1,6 г в пересчете на 100% основного вещества (4 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,4 г (1 мас.%) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают 38,6 г таблеток средней массы 0,161 г, соответствующих требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2.

18.51 г (62,5 мас.%) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 4,81 г (16,25 мас.%) крахмала картофельного просеянного, 5,37 г (18,10 мас. %) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 4,63 г 20% или 0,93 г в пересчете на 100% основного вещества (3 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,04 г (1 мас. %) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3.

51,49 г (65 мас.%) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 17,19 г (21,7 мас.%) крахмала картофельного просеянного, 7,92 г (10 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 5,31 г 20% или 2,37 г в пересчете на 100% основного вещества (4 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,24 г (0,3 мас.%) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4.

100 г (70 мас. %) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 14,28 г (10 мас.%) крахмала картофельного просеянного, 25,71 г (18,0 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 14,30 г 20% или 2,86 г в пересчете на 100% основного вещества (2 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,14 г (0,1 мас.%) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5.

100 г (62,5 мас.%) 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 размолотого, 19,43 г 8,5 мас. % крахмала картофельного или 0,68 г в пересчете на 100% основного вещества, 28,8 г (18 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 26 г 3,5% (0,56 мас.%) крахмальным клейстером. Смесь высушивают до 2% остаточной влажности. Затем проводят гранулирование и опудривание сухого гранулята смесью крахмала 7,5 г и стеарата кальция 0,8 г. Полученную смесь таблетируют. Полученные таблетки шероховатые на ощупь. Показатели качества на предельных значениях ГФ XI или не удовлетворяющие требованиям ГФ XI по показателям качества: "внешний вид", "распадаемость" и "растворение".

Влияние соотношения ингредиентов по примерам на показатели качества готовой лекарственной формы (таблетки) проиллюстрированы в таблице.

Из примеров видно, что введение низкомолекулярного поливинилпирролидона со средней молекулярной массой 2600-12600 позволило в сочетании крахмалом, солью стеариновой кислоты улучшить фармакокинетические свойства противовирусного средства йодантипирин за счет сбалансированного времени распадаемости и высвобождения действующего вещества.

Предпочтительно применять низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600.

Так распадаемость таблетки с заявленным соотношением ингредиентов составила не более 4 минут. Быстрая дезинтеграция заявленного состава и высокие показатели высвобождения действующего вещества - через 45 минут в среду растворения переходит более 90% 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, что существенно улучшило экстренный терапевтический эффект. Уменьшение количества крахмала приводит к уменьшению прочности таблетки, неоднородности гранулята и таблеток, большой истираемости. Увеличение количества крахмала существенно замедляет высвобождение действующего вещества. Уменьшение или увеличение количества глюкозы кристаллической гидратной приводит к нарушению требований ГФ XI, выпуск 2, стр.154.

Таким образом, предлагаемое противовирусное средство, содержащее в качестве основного действующего вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 и заявленное соотношение компонентов является фармакологически и фармацевтически целесообразным.

Источники информации
1. Вирусные и бактерийные препараты. Томск, 1989, с.134-138.

2. ВФС 42-2777-96. Приказ МЗ РФ за 316 от 13.08.96 г., регистрационный 96/316/5.

3. Патент РФ 2025126, А 61 К 31/41, 1986 г.

4. Патент РФ 2 141826, А 61 К 31/415,1997 г.

5. Заявка 98107411, А 61 К 31/4174, А 61 К 31/12, 1998 г.

Противовирусное средство содержит, мас.%: в качестве действующего вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 50-70, в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ крахмал 10-30, глюкозу кристаллическую гидратную 10-19, соль стеариновой кислоты 0,1-1,0, низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600 2,0-4,0. Предпочтительно средство выполнено в виде таблетки. Новое противовирусное средство устойчиво при хранении длительное время (не менее 3-х лет), обладает улучшенными прочностными характеристиками, легко высвобождает действующее вещество 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, характеризуется высокой биодоступностью и фармакологической активностью. 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Противовирусное средство, содержащее в качестве действующего вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ - крахмал, глюкозу кристаллическую гидратную и соль стеариновой кислоты, отличающееся тем, что средство дополнительно содержит низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 50-70
Крахмал - 10-30
Глюкоза кристаллическая гидратная - 10-19
Низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600 - 2,0-4,0
Соль стеариновой кислоты - 0,1-1,0
2. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит магния стеарат. 3. Противовирусное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что выполнено в форме таблетки.