ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области твердых пероральных никотиновых составов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Составы, высвобождающие никотин, применяемые с целью обеспечения высвобождения никотина в ротовой полости пациента в течение определенного периода, хорошо известны. В предшествующем уровне техники было приложено много усилий для имитации высвобождения никотина и перорального восприятия сигареты при ее курении пациентом, что означает, что профили высвобождения из никотиновых составов были тщательно исследованы в предшествующем уровне техники.
Однако является достоверным фактом, что взаимно-однозначная имитация курения еще не достигнута с помощью других средств, кроме сигареты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к твердому пероральному никотиновому составу для быстрого наступления ослабления тяги к никотину, содержащему никотин и регулирующий рН агент, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, и состав разработан для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
Одно значительное преимущество изобретения может заключаться в том, что ослабление тяги к никотину может быть обеспечено как быстрым, так и приятным для пациента образом, таким образом способствуя более эффективному ослаблению тяги к никотину, поскольку критический промежуток времени между использованием состава и ослаблением, при котором у пациента в ином случае может возникнуть соблазн использовать табачные изделия для удовлетворения тяги, минимизируется, и поскольку в ином случае обычное и крайне неприятное ощущение жжения можно избежать или минимизировать.
Одно из преимуществ изобретения может заключаться в том, что быстрое наступление ослабления тяги к никотину может быть достигнуто при использовании твердого перорального никотинового состава изобретения, в то же время избегая или, по меньшей мере, минимизируя ощущение жжения, которое в ином случае обычно ассоциируется с никотиновыми продуктами, в частности быстрым высвобождением никотиновых продуктов.
Быстрое наступление ослабления тяги к никотину достигается за счет облегчения высвобождения содержания никотина в течение 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, обеспечивая высокую концентрацию никотина в слюне, в то же время способствуя высвобождению содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, таким образом обеспечивая оптимальные условия для быстрого поглощения никотина через слизистую оболочку полости рта.
Вопреки ожиданиям эксперименты показали, что проницаемость никотина через слизистую оболочку щеки относительно мало уменьшается при увеличении концентрации никотина. Например, эксперименты показали, что увеличение концентрации никотина от 100 микрограмм/мл до 14000 микрограмм/мл приводит к снижению приблизительно в два раза. Это очень удивительно и используется при стремлении к концентрациям никотина в полости рта, которые намного выше, чем ранее наблюдалось или было желательно. Таким образом, настоящее средство доставки предпочтительно и направлено на очень высокое содержание никотина в полости рта, тем самым увеличивая поглощение никотина. Кроме того, было понятно, что влияние концентраций никотина, таким образом, по меньшей мере, сравнимо с влиянием регулирования рН в полости рта. Это противоречит любым ожиданиям.
Вышеизложенное было выполнено к удивлению изобретателей, поскольку типичные общепринятые продукты и общепринятые суждения стремятся задержать распад и замедлить растворение никотина.
Таким образом, преимущество настоящего изобретения может заключаться в том, что твердый пероральный никотиновый состав предоставляет высокоэффективное быстрое наступление ослабления тяги к никотину, которое приятно для пациента, поскольку ощущение жжения уменьшается или его можно избежать.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода от 5 до 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, например, от 10 до 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,5 мг.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, например, от 0,5 мг до 4,0 мг.
Количество содержания никотина обычно указывается в количестве на дозу, если не указано иначе. Если дозировка представлена в форме таблетки, количество будет относиться ко всей таблетке.
Таким образом, в соответствии с вариантом осуществления изобретения состав содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,5 мг на дозировку.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода от 5 до 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, например, от 10 до 40 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 30 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода от 5 до 30 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, например, от 10 до 30 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода от 10 до 40 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода от 30 до 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав содержит указанный регулирующий рН агент в количестве, по меньшей мере, 2,7 масс.% состава.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав содержит указанный регулирующий рН агент в количестве от 2,7 до 5,7 масс.% указанного состава.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 40 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 20 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 5-40 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 5-20 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения содержание регулирующего рН агента высвобождается до содержания никотина.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 50 масс.% содержания регулирующего рН агента высвобождается до 50 масс.% содержания никотина.
В варианте осуществления изобретения пероральный никотиновый состав предоставлен в перорально распадающейся таблетке.
Одно из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что перорально распадающаяся таблетка является очень подходящим средством доставки для указанного перорального никотинового состава.
В варианте осуществления изобретения пероральный никотиновый состав предоставлен в сублингвальной перорально распадающейся таблетке.
В варианте осуществления изобретения состав представляет собой сублингвальный состав, например, саше или таблетку.
Это еще более предпочтительно, учитывая тот факт, что очень высокие концентрации никотина могут быть получены сублингвально только с минимальным жжением в горле. Очень высокое сублингвальное поглощение, таким образом, как поддерживает минимальное жжение, так и одновременно увеличивает поглощение никотина.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для содержания никотина, который растворяется в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения пероральный никотиновый состав предоставлен в виде порошкового состава.
В варианте осуществления изобретения указанный пероральный никотиновый состав предоставлен в саше.
В варианте осуществления изобретения никотин предоставлен в виде соли никотина.
В варианте осуществления изобретения соль никотина выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина (например, гидрохлорида никотина и дигидрохлорида никотина), цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина, перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, хлорида цинка никотина, сульфата никотина, тозилата никотина и их гидратов (например, хлорида цинка никотина моногидрата).
В варианте осуществления изобретения соль никотина содержит битартрат никотина.
В настоящем контексте битартрат никотина включает его гидраты.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения соль никотина представляет собой водорастворимую соль никотина.
В настоящем контексте термин «водорастворимая соль» понимается как соль, имеющая растворимость в воде, по меньшей мере, 10 г соли на 100 мл воды при стандартных лабораторных условиях, включая температуру 25 градусов Цельсия, атмосферное давление и рН 7.
Также следует понимать, что когда никотин содержит соль никотина, возможно, в комбинации с другими формами никотина, соль никотина может состоять только из одной соли никотина или может быть комбинацией двух или более солей никотина.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения соль никотина содержит битартрат никотина.
В варианте осуществления изобретения никотин предоставлен в виде свободного основания никотина.
В варианте осуществления изобретения никотин выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как катионообменная смола никотина, такая как никотин-полиакрилексная смола, комплекс включения никотина или никотин в любом нековалентном связывании; никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с целлюлозой, такой как микрокристаллическая или крахмальными микросферами, и их смеси.
В варианте осуществления изобретения указанный никотин предоставлен в виде синтетического никотина.
Преимущество вышеупомянутого варианта осуществления может заключаться в том, что можно получить более желательный вкусовой профиль, избегая нежелательных вкусовых нот, которые могут быть включены в никотин, полученный из табака.
В варианте осуществления изобретения указанный никотин предоставлен в виде комплекса между никотином и ионообменной смолой.
В варианте осуществления изобретения указанный комплекс между никотином и ионообменной смолой представляет собой никотин-полиакрилексную смолу (NPR).
В варианте осуществления изобретения никотин предоставлен в комбинации с жирной кислотой.
В варианте осуществления изобретения никотин предоставлен в ионном комплексе, по меньшей мере, с одним мукоадгезивным водорастворимым анионным полимером.
В варианте осуществления изобретения состав предоставляет пиковую концентрацию в слюне никотина более 0,3 мг/мл и пиковый рН в слюне более 8 в течение первых 120 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения состав предоставляет пиковую концентрацию в слюне никотина более 0,4 мг/мл и пиковый рН в слюне более 8 в течение первых 120 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения состав предоставляет пиковую концентрацию в слюне никотина более 0,5 мг/мл и пиковый рН в слюне более 8 в течение первых 120 секунд после перорального введения.
В вариантах осуществления, в которых состав предоставляет пиковую концентрацию в слюне никотина более 0,3 мг/мл, например, более 0,5 мг/мл в течение первых 120 секунд после перорального введения, количество никотина в составе должно быть доведено, по меньшей мере, до количества, необходимого для получения данного. В зависимости от определенного состава и средства доставки количество никотина в составе может превышать 0,5 мг в некоторых вариантах осуществления, такое как, например, по меньшей мере, 1 мг или, по меньшей мере, 2 мг.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для содержания никотина, который растворяется в слюне ротовой полости в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, и в котором, по меньшей мере, 40 масс.% никотина абсорбируется через слизистую оболочку ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для содержания никотина, который растворяется в слюне ротовой полости в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором, по меньшей мере, от 40 масс.% до менее 50 масс.% никотина всасывается через слизистую оболочку ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для содержания никотина, который растворяется в слюне ротовой полости в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и
- в котором, по меньшей мере, от 40 масс.% до менее 50 масс.% никотина всасывается через слизистую оболочку ротовой полости или
- в котором, по меньшей мере, 50 масс.% никотина всасывается через слизистую оболочку ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав предназначен для содержания никотина, который растворяется в слюне ротовой полости в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором, по меньшей мере, 50 масс.% никотина всасывается через слизистую оболочку ротовой полости.
В варианте осуществления изобретения состав содержит, по меньшей мере, один полиол, в котором полиол составляет более 40 масс.% состава.
В варианте осуществления изобретения состав дополнительно содержит дезинтегрант.
Одно преимущество вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что указанный дезинтегрант облегчает распадаемость и растворение состава, благодаря чему достигается высвобождение никотина и контролирующего рН агента.
В варианте осуществления изобретения состав содержит дезинтегрант в количестве 1-10 масс.% состава.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав содержит дезинтегрант в количестве 2-8 масс.% состава, например, 4-6 масс.% состава, например, приблизительно 5 масс.% состава.
Предпочтительно, уровень дезинтегранта достаточно высок, чтобы обеспечить быструю распадаемость, но не слишком высок, так как большие количества могут неоправданно увеличивать производственные расходы.
В варианте осуществления изобретения дезинтегрант выбран из крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, модифицированного крахмала (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, натрия крахмала гликолят и производные крахмала), целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, альгинатов, ионообменной смолы и супердезинтегрантов, таких как сшитая целлюлоза (такая как натрий карбоксиметилцеллюлоза), сшитый поливинилпирролидон (ПВП), сшитый крахмал, сшитая альгиновая кислота, природные супердезинтегранты и силикат кальция, и их комбинаций.
В варианте осуществления изобретения дезинтегрант содержит сшитый поливинилпирролидон.
В варианте осуществления изобретения дезинтегрант представляет собой сшитый поливинилпирролидон.
Преимущество использования сшитого поливинилпирролидона, также известного как кросповидон, в качестве дезинтегранта может заключаться в том, что он уменьшает зависимость времени распадаемости от силы сжатия, в то же время обеспечивая довольно низкое время распадаемости. Это может быть предпочтительным особенно для быстро распадающихся таблеток. Кроме того, благодаря большей независимости от силы сжатия обеспечивается меньшее изменение между таблетками вследствие изменений силы сжатия.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 50 масс.% сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 50 микрометров.
Это соответствует товарным сортам кросповидона Коллидон CL-F и CL-SF.
В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 25 масс.% сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 15 микрометров.
Это соответствует товарному сорту кросповидона Коллидон CL-SF.
Преимущество вышеуказанного варианта осуществления использования сшитого поливинилпирролидона с меньшим размером частиц обеспечивает более короткое время распадаемости, например, вследствие большей относительной поверхности частиц дезинтегранта.
В варианте осуществления изобретения твердый пероральный никотиновый состав предоставлен в виде таблетки, имеющей массу от 25 до 200 мг, такую как от 50 до 150 мг, такую как 70-120 мг, такую как приблизительно 75 мг или приблизительно 100 мг.
Преимущество вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что он предоставляет желаемое незначительное время распадаемости, при этом позволяя включать в таблетку достаточно большое количество никотина.
В варианте осуществления изобретения твердый пероральный никотиновый состав предоставлен в виде порошкового состава в количестве от 100 до 800 мг, например, от 200 до 600 мг, например, приблизительно 400 мг.
В варианте осуществления изобретения состав содержит стеарилфумарат натрия (SSF) в качестве скользящего вещества.
Преимущество вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что он обеспечивает более короткое время распадаемости состава.
В варианте осуществления изобретения состав содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 1-10 масс.% состава.
Преимущество вышеупомянутого варианта осуществления заключается в том, что более низкая истираемость может быть достигнута без ухудшения вкусового ощущения. Включение слишком больших количеств микрокристаллической целлюлозы может привести к пылевидному вкусовому ощущению.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 2-8 масс.% состава, например, 4-6 масс.% состава, например, приблизительно 5 масс.% состава.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения состав содержит маннит в качестве объемного подсластителя.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения композиция дополнительно содержит количество нерастворимой композиции.
Преимущество вышеуказанного варианта осуществления может заключаться в том, что остаток остается даже после использования саше, содержащего состав. Это может привести к приятному восприятию пациентами саше, например, вследствие сходства с изделиями, содержащими табак.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения нерастворимая композиция содержит, по меньшей мере, один, выбранный из двухосновного фосфата кальция, карбоната кальция DC, моно-, диглицеридного порошка, гидрогенизированного растительного масла и их комбинаций.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения количество нерастворимой композиции составляет от 5 до 50 масс.% состава, например, от 10 до 30 масс.% состава.
Маннит является предпочтительным вследствие меньшей уплотняемости по сравнению, например, с сорбитом, изомальтом и ксилитом, т.е. для данной силы сжатия достигается более низкая твердость таблетки при использовании маннита по сравнению с сорбитом, изомальтом или ксилитом.
Изобретение дополнительно относится к твердому пероральному никотиновому составу для применения при облегчении тяги к никотину, содержащему никотин и регулирующий рН агент, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В настоящем контексте следует понимать, что указанное применение для ослабления тяги к никотину включает введение указанного твердого перорального никотинового состава перорально.
В варианте осуществления изобретения твердый пероральный никотиновый состав в соответствии с изобретением или любым из его вариантов осуществления используется для ослабления тяги к никотину.
В варианте осуществления изобретения никотин не находится в ионном комплексе с мукоадгезивным водорастворимым анионным полимером.
В варианте осуществления изобретения никотин не содержит никотиновый комплекс.
В варианте осуществления изобретения твердый пероральный никотиновый состав для быстрого наступления ослабления тяги к никотину содержит никотин и регулирующий рН агент, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и в котором состав содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,5 мг, например, никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, например, от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения твердый пероральный никотиновый состав для быстрого наступления ослабления тяги к никотину содержит никотин и регулирующий рН агент, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и в котором состав содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,5 мг, например, никотин в количестве от 0,5 мг до 8 мг, в котором указанный никотин предоставлен в виде соли никотина и в котором соль никотина выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина (например, гидрохлорида никотина и дигидрохлорида никотина), цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина, перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, хлорида цинка никотина, сульфата никотина, тозилата никотина и их гидратов (например, хлорида цинка никотина моногидрата).
В варианте осуществления изобретения твердый пероральный никотиновый состав для быстрого наступления ослабления тяги к никотину содержит никотин и регулирующий рН агент, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и в котором состав содержит никотин в количестве, по меньшей мере, 0,5 мг, например, никотин, в котором состав содержит указанный регулирующий рН агент в количестве, по меньшей мере, 2,7 масс.% состава и в котором никотин представляет собой соль в форме битартрата никотина.
В варианте осуществления изобретения таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, и в котором соль никотина растворима в воде.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для применения при ослаблении тяги к никотину, содержащая прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента.
В настоящем контексте следует понимать, что указанное применение для ослабления тяги к никотину включает введение указанной перорально распадающейся никотиновой таблетки перорально.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения никотин не находится в ионном комплексе с мукоадгезивным водорастворимым анионным полимером.
В варианте осуществления изобретения никотин не содержит никотиновый комплекс.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4 мг для введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая сублингвальная таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая сублингвальная таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся сублингвальная никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся сублингвальная никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг для введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, и в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки, и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки, и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки, и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг для введения, и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, и в котором соль никотина растворима в воде.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для применения для ослабления тяги к никотину, содержащая прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента.
В настоящем контексте следует понимать, что указанное применение для ослабления тяги к никотину включает введение указанной перорально распадающейся никотиновой таблетки перорально.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
В варианте осуществления изобретения никотин не находится в ионном комплексе с мукоадгезивным водорастворимым анионным полимером.
В варианте осуществления изобретения никотин не содержит никотиновый комплекс.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, и в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего pH агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг для введения, и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая сублингвальная таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, и в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая сублингвальная таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся сублингвальная никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся сублингвальная никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг для введения и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, и в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, и в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, порошковый состав содержит количество никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки, и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки, и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг.
В варианте осуществления изобретения перорально распадающаяся никотиновая таблетка содержит прессованный порошковый состав, причем таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения, порошковый состав содержит количество соли никотина и регулирующего рН агента, в котором таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в течение периода менее 90 секунд после перорального введения, в котором состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, в котором прессованный порошок содержит, по меньшей мере, один полиол, и в котором полиол составляет более 50 масс.% таблетки, и в котором таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 4,0 мг для введения, и в котором никотин предоставлен в виде соли никотина. Данная соль предпочтительно должна быть водорастворимой солью.
Кроме того, изобретение относится к способу ослабления тяги к никотину с помощью введения эффективного количества указанного твердого перорального никотинового состава в соответствии с изобретением или любым из вариантов осуществления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Используемый в настоящем описании термин «перорально распадающаяся таблетка» относится к таблетке для перорального введения, которая распадается в ротовой полости относительно быстро после введения, например, в течение приблизительно трех минут после перорального введения. Перорально распадающиеся таблетки могут быть предназначены для применения в качестве сублингвальной таблетки для размещения под языком, в качестве буккальной таблетки, в качестве таблетки для таяния на языке или для других типов перорального введения.
Перорально распадающиеся таблетки также могут называться «перорально растворяющимися таблетками», и эти два термина используются в настоящем описании взаимозаменяемо. Обычно данные термины также называются их аббревиатурой, ПРТ. Подобным образом, термины «быстрорастворимая таблетка» и «быстро распадающаяся таблетка», также как аббревиатура БРТ, относятся в настоящем описании к перорально распадающейся таблетке.
Используемый в настоящем описании термин «распадаемость» относится к разделению указанного объекта до компонентов, фрагментов или частиц. Время распадаемости измеряют in vitro. Измерения in vitro проводят в соответствии с Европейской фармакопеей 9.0, раздел 2.9.1, Распадаемость таблеток и капсул.
Используемый в настоящем описании термин «растворение» представляет собой процесс, при котором твердое вещество поступает в растворитель (слюну ротовой полости) с получением раствора. Если не указано иначе, растворение подразумевает полное растворение рассматриваемого соединения.
Используемый в настоящем описании термин «дезинтегрант» относится к ингредиенту, способствующему распадаемости перорально распадающейся таблетки, когда перорально распадающаяся таблетка взаимодействует со слюной. Дезинтегранты, используемые в рамках изобретения, могут включать крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный крахмал (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, натрия крахмала гликолят и производные крахмала), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, ионообменную смолу и супердезинтегранты, такие как сшитая целлюлоза (такая как натрий карбоксиметилцеллюлоза), сшитый поливинилпирролидон (ПВП), сшитый крахмал, сшитая альгиновая кислота, природные супердезинтегранты и силикат кальция. Дезинтегранты часто можно рассматривать как меру, способствующую разделению лекарственной формы на более мелкие фрагменты при введении, чтобы обеспечить начало растворения лекарственного средства и возможного поглощения.
Используемый в настоящем описании термин «никотин» относится к никотину в любой форме, включая свободное основание никотина, соли никотина, никотин, связанный с ионообменными смолами, такой как никотин-полакрилекс, никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с целлюлозой, такой как микрокристаллическая целлюлоза, такая как микробного происхождения, или крахмальными микросферами, никотин, связанный с CaCO3, и их смеси. Таким образом, когда речь идет о количествах никотина, количества относятся к количеству чистого никотина. Таким образом, при измерении концентрации никотина, добавляемого в виде соли никотина, именно масса эквивалентного количества чистого никотина, а не масса соли является соответствующей. Никотин также охватывает никотин, не полученный из табака, часто называемый синтетическим никотином.
Используемый в настоящем описании термин «соль никотина» относится к никотину в ионизированной форме, электростатически связанному с противоионом.
Используемый в настоящем описании термин «NBT» относится к битартрату никотина и его гидратам.
Используемый в настоящем описании термин «%» и «процент» относится к массовым процентам, если не указано иначе.
Используемый в настоящем описании термин «высвобождение никотина» относится к никотину, который становится биодоступным, то есть доступным для всасывания через мембрану слизистой оболочки в ротовой полости. В то время как некоторые формы никотина требуют растворения для того, чтобы быть биодоступными, другие формы могут легко всасываться в организм без растворения. Например, для того, чтобы никотин был биодоступным, матрица твердого состава должна распадаться. Некоторые формы никотина требуют, чтобы никотин дополнительно высвобождался, например, из носителя, например, никотин из никотин-ионообменной смолы, такой как никотин-полакрилекс. Другие формы никотина, такие как соли никотина, в настоящем описании битартрат никотина, могут легко растворяться после распадаемости матрицы твердого состава. Тем не менее, некоторые формы никотина могут не требовать растворения. Это относится, например, к свободному основанию никотина, которое высвобождается после распадаемости матрицы твердого состава.
Используемый в настоящем описании термин «пиковая концентрация никотина в слюне» относится к пиковому значению концентрации никотина в слюне ротовой полости, в котором слюна включает средство доставки растворенного в ней никотина. Также следует понимать, что пиковая концентрация в слюне считается достигнутой всякий раз, когда критерий выполняется. Например, если пиковая концентрация никотина в слюне составляет, по меньшей мере, 0,5 мг/мл, данная пиковая концентрация в слюне достигается всякий раз, когда концентрация никотина превышает 0,5 мг/мл. Измерения пиковой концентрации никотина в слюне проводят следующим образом:
Одну дозировку состава вводят сублингвально, по меньшей мере, шести пациентам. Через определенные интервалы времени слюну собирают. Эксперимент повторяют. Таким образом, каждое значение концентрации никотина представляет собой среднее арифметическое из 12 измерений, то есть выполненных на образцах слюны шести пациентов по два раза. Концентрацию никотина в слюне анализируют с помощью ВЭЖХ после экстракции в соответствующий буфер.
Используемый в настоящем описании термин «пиковый pH в слюне» относится к пиковому значению pH в слюне ротовой полости, где слюна включает любое средство доставки регулирующего pH агента. Также следует понимать, что пиковый рН в слюне считается достигнутым всякий раз, когда критерий выполняется. Например, если пиковый pH в слюне составляет, по меньшей мере, 7,5, данный пиковый pH в слюне достигается всякий раз, когда pH превышает 7,5. Пиковый рН в слюне измеряют in vivo и измеряют следующим образом:
По меньшей мере, 6 пациентов жевали жевательную основу без буфера в течение 1 минуты, после чего начальное значение pH в образце слюны каждого из пациентов измеряют с помощью подходящей системы pH-электродов, например, электрод из нержавеющей стали PHW77-SS. Отбирают только пациентов, имеющих после жевания жевательной основы без буфера в течение одной минуты начальный pH в слюне в пределах диапазона от 6,7 до 7,3. Данные пациенты, таким образом, квалифицируются как среднестатистические пациенты.
Одну дозировку состава вводят сублингвально, по меньшей мере, шести пациентам. В дальнейшем pH в слюне каждого из шести пациентов измеряют через определенные интервалы времени. Таким образом, каждое значение pH является средним арифметическим шести измерений, выполненных на образцах слюны шести пациентов.
Используемый в настоящем описании термин «регулирующий рН агент» относится к агентам, которые активно устанавливают и регулируют значение рН раствора, к которому они были добавлены или должны быть добавлены. Таким образом, регулирующими рН агентами могут быть кислоты и основания, включая кислотные буферные агенты и щелочные буферные агенты. С другой стороны, регулирующие рН агенты не включают вещества и композиции, которые могут влиять на рН только путем разбавления. Кроме того, регулирующие рН агенты не включают, например, ароматизаторы, наполнители и т. д.
Используемый в настоящем описании термин «буферный агент» используется взаимозаменяемо с «буфером» и относится к агентам для получения буферного раствора. Буферные агенты включают кислотные буферные агенты, то есть для получения буферного раствора с кислотным pH, и щелочные буферные агенты, то есть для получения буферного раствора со щелочным pH.
Используемый в настоящем описании термин «быстрое наступление ослабления тяги к никотину» относится к ослаблению тяги к никотину, для которого наступление происходит относительно быстро, то есть только в течение относительно короткого периода времени после перорального введения. В вариантах осуществления изобретения быстрое наступление относится к периоду после перорального введения до ослабления тяги, составляющему не более 180 секунд, например, не более 120 секунд, например, не более 60 секунд.
ПРИМЕРЫ
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют различные варианты настоящего изобретения.
Пример 1
Получение быстрораспадающейся таблетки
В настоящем примере шесть быстрораспадающихся таблеток (БРТ) с 1 мг никотина получают с составами, как указано в таблице 1. Быстрораспадающуюся таблетку получают с NBT (битартрат никотина). Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, D устройство. Масса таблетки: 100,0 мг.
Таблица 1 - Композиции быстрораспадающихся таблеток. Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка.
Сырье взвешивается из мешков или ведер в отдельных контейнерах для взвешивания.
Все эксципиенты просеивают через сито 800 микрометров в контейнер из нержавеющей стали или пластмассы в следующем порядке:
Половина наполнителя/объемного подсластителя
АФИ и все другие эксципиенты, кроме стеарата магния
Оставшаяся половина наполнителя/объемного подсластителя
Их перемешивают в смесителе Turbula в течение 4-10 минут при 25 об/мин. Затем скользящее вещество, например, стеарат магния, просеивают через сито 800 микрометров в контейнер для смешивания, и смазывание проводят путем дополнительного перемешивания в течение 1-2 минут при 25 об/мин. Уровень заполнения контейнера для смешивания поддерживают на уровне от 40% до 70% в соответствии со стандартной практикой. Покрытую скользящим веществом порошковую смесь переносят в бункер таблеточной машины.
Быстрораспадающиеся таблетки изготавливают на лабораторном оборудовании, например, двухслойном таблеточном прессе RIVA Piccola. Таблеточную машину вводят в эксплуатацию путем установления глубины заполнения и силы сжатия, чтобы масса и твердость пастилок соответствовали критериям приемлемости. Может быть включена сила предварительного сжатия, чтобы избежать закупоривания.
Таблица 2: Рекомендуемые параметры запуска. Дизайн пуансонов не является фиксированным. Поскольку кривизна влияет на толщину, толщина не является фиксированной целью в данный момент разработки.
Критерии приемлемости для истираемости должны быть выполнены, чтобы иметь возможность упаковки полученных быстрораспадающихся таблеток, но в этом варианте осуществления объемный подсластитель и/или наполнитель должны иметь относительно хорошую уплотняемость и при этом иметь быструю распадаемость.
Быстрораспадающиеся таблетки в соответствии с изобретением могут содержать красящие агенты. В соответствии с вариантом осуществления изобретения быстрораспадающиеся таблетки могут содержать красящие агенты и отбеливатели, такие как красители и лаки типа FD&C, фруктовые и овощные экстракты, диоксид титана и их комбинации.
Пример 2
Получение быстрораспадающейся таблетки с использованием готовых к применению систем
Другим способом получения быстрораспадающихся таблеток было бы использование готовой к применению системы. Подходящими для этой цели могут быть, но не ограничиваются ими: Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 или SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma). Данные готовые к применению системы совместно обрабатывают системы, в которых наполнитель, дезинтегрант, глидант или подобные вещества введены в одну порошковую смесь. Это сохраняет обработку нескольких эксципиентов и обеспечивает однородность между эксципиентами.
В настоящем примере пять быстрораспадающихся таблеток (БРТ(g)-БРТ(k)) без никотина получают с готовыми к применению системами в составах, как указано в таблице 3А. Быстрораспадающуюся таблетку получают без NBT (плацебо). Ожидается, что добавление никотина в быстрораспадающиеся таблетки будет влиять на время распадаемости только незначительно.
В данном примере применяют следующие условия. Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, B устройство. Масса таблетки: 100,0 мг.
Таблица 3А - Композиции быстрораспадающихся таблеток с различными готовыми к применению системами. Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка.
Кроме того, пять быстрораспадающихся таблеток (БРТ(l)-БРТ(p)) с никотином получают с готовыми к применению системами в составах, как указано в таблице 3B.
В данном примере применяют следующие условия. Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, B устройство. Масса таблетки: 100,0 мг.
Таблица 3B - Композиции быстрораспадающихся таблеток с различными готовыми к применению системами и никотином в виде битартрата никотина, NBT или никотин-полиакрилекса, NPR (15% загрузки никотина). Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка.
Далее получают четыре быстрораспадающиеся таблетки (БРТ(1)-БРТ(4)) с никотином с различными количествами МКЦ (микрокристаллической целлюлозы) в качестве наполнителя, как указано в таблице 3C.
В данном примере применяют следующие условия. Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, B устройство. Масса таблетки: 100,0 мг.
Таблица 3C - Композиции быстрораспадающихся таблеток с различными количествами МКЦ и никотина (1 мг/таблетка), сорбированных на карбонате кальция (синтетическое свободное основание никотина, сорбированное на карбонате кальция в массовом соотношении 1:2). Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка.
Четыре быстрораспадающиеся таблетки БРТ(5)-БРТ(8) с никотином получают с разными количествами дезинтегранта, как указано в таблице 3D.
В данном примере применяют следующие условия. Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, B устройство. Масса таблетки: 100,0 мг.
Таблица 3D - Композиции быстрораспадающихся таблеток с различным количеством дезинтегранта. Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка.
Три быстрораспадающиеся таблетки БРТ(9)-БРТ(11) с никотином получают с различными типами скользящих веществ, как указано в таблице 3E.
В данном примере применяют следующие условия. Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, B устройство. Масса таблетки: 100,0 мг.
Таблица 3E - Композиции быстрораспадающихся таблеток. Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка.
Получают три быстрораспадающиеся таблетки БРТ(12)-БРТ(14) с никотином, как указано в таблице 3F.
В данном примере применяют следующие условия. Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубокий вогнутый, B устройство. Масса таблетки: 75,0 мг.
Таблица 3F - Композиции быстрораспадающихся таблеток. Количества даны в мг. БРТ = быстрораспадающаяся таблетка. БРТ(13) была приготовлена аналогично БРТ(12), но без буфера. БРТ(14) была приготовлена аналогично БРТ(12), но без дезинтегранта.
БРТ(12)-БРТ(13) прессовали до твердости 15-20 Н. БРТ(14) прессовали до твердости 25-35 Н.
Получают саше для перорального применения, содержащее порошковую композицию, PPC 1, как показано в таблице 3G. Саше изготавливают следующим образом.
Используемый в настоящем описании комплекс никотин-смола получают путем смешивания воды, никотина, смолы (Амберлит®IRP64) и глицерина. Когда получается гомогенный раствор и весь никотин связывается с ионообменной смолой, давление снижают и полученную смесь концентрируют под вакуумом при повышенной температуре, предоставляя желаемый комплекс в виде порошка. Комплекс никотин-смола просеивают.
В принципе, может быть использован любой комплекс катионных ионообменных смол (предпочтительно, неионная смола фармацевтической степени чистоты). Смола способна связывать анионные молекулы в местах ионного обмена.
Полученный порошок комплекса никотин-смола смешивают с использованием смесителя Turbula в течение 6 минут (скорость 49 об/мин) с оставшимися ингредиентами для получения конечной порошковой композиции.
Конечную порошковую композицию заполняют в саше (целевая масса содержимого 400 мг порошка на саше). Используют следующее саше, полученное из длинноволокнистой бумаги.
Материалом саше является термосвариваемая нетканая целлюлоза, такая как длинноволокнистая бумага. Саше, которые не находятся в форме нетканой целлюлозной ткани, также могут быть использованы в соответствии с изобретением.
Порошок заполняют в саше и удерживают в саше с помощью уплотнения.
При включении меньших количеств дополнительных увлажнителей, кроме, например, сахарных спиртов данные дополнительные увлажнители добавляют таким же образом, как стеарат магния.
Таблица 3G - саше никотина; NPR представляет собой никотин-полиакрилексную смолу, где смола представляет собой Амберлит™ IRP64. Саше содержат 400 мг на штуку.
Получают приготовление быстрорастворимых саше с остатком, содержащих никотин-полиакрилексную смолу (NPR) или битартрат никотина (NBT), содержащих порошковые композиции PPC 2-7, как указано в таблице 3H.
Получают приготовление быстрорастворимых саше без остатка, содержащих никотин-полиакрилексную смолу (NPR) или битартрат никотина (NBT), содержащих порошковые композиции PPC 8-13, как указано в таблице 3I.
Саше получают следующим образом.
Для PPC 6 и 8-10 использовали способ, соответствующий тому, который использовали для PPC 1.
Для PPC 2-5, 7 и 11-13 использовали нижеприведенный способ.
Битартрат никотина xH2O смешивают с использованием смесителя Turbula в течение 6 минут (скорость 49 об/мин) с оставшимися ингредиентами для получения конечной порошковой композиции.
Конечную порошковую композицию заполняют в саше (целевая масса содержимого 400 мг порошка на саше). Используют материал саше примера 2, полученный из длинноволокнистой бумаги. Порошок заполняют в саше и удерживают в саше с помощью уплотнения.
Материалом саше является термосвариваемая нетканая целлюлоза, такая как длинноволокнистая бумага. Саше, которые не находятся в форме нетканой целлюлозной ткани, также могут быть использованы в соответствии с изобретением.
Порошок заполняют в саше и удерживают в саше с помощью уплотнения.
При включении меньших количеств дополнительных увлажнителей, кроме, например, сахарных спиртов данные дополнительные увлажнители добавляют таким же образом, как стеарат магния.
Таблица 3Н. Саше никотина; NPR представляет собой никотин-полиакрилексную смолу, где смола представляет собой Амберлит™ IRP64. NBT представляет собой битартрат никотина. Саше содержат 400 мг на штуку.
Таблица 3I. Саше никотина; NPR представляет собой никотин-полиакрилексную смолу, где смола представляет собой Амберлит™ IRP64. NBT представляет собой битартрат никотина. Саше содержат 400 мг на штуку.
При дополнительном добавлении стеарата магния он может быть добавлен полной порошковой смесью в течение последних нескольких минут окончательного перемешивания.
Как описано ниже, таблетки в соответствии с изобретением могут быть изготовлены из широкого диапазона различных составов.
Как можно увидеть из таблицы 1, микрокристаллическая целлюлоза используется в качестве наполнителя. Также можно использовать меньшее количество наполнителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза. Примеры используемых наполнителей включают карбонат магния и кальция, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глину, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трикальций фосфаты, полимеры целлюлозы, такие как древесина, крахмальные полимеры, волокна и их комбинации.
Как можно увидеть из таблицы 1, маннит используют в качестве объемного подсластителя. Примеры используемых объемных подсластителей включают сахарный подсластитель и/или не содержащий сахар подсластитель.
Объемные подсластители часто могут поддерживать вкусовой профиль состава.
Не содержащие сахар подсластители обычно включают, но не ограничиваются ими, сахарные спирты (также иногда называемые полиолами), такие как сорбит, эритрит, ксилит, мальтит, маннит, лактит и изомальт.
Сахарные подсластители обычно включают, но не ограничиваются ими, сахаридсодержащие компоненты, такие как сахароза, декстроза, мальтоза, сахароза, лактоза, сорбоза, декстрин, трегалоза, D-тагатоза, сухой инвертный сахар, фруктоза, левулоза, галактоза, сухая кукурузная патока, глюкозный сироп, гидрогенизированный глюкозный сироп и подобное, по отдельности или в комбинации. Данные сахарные подсластители также могут быть включены в качестве увлажнителя.
Как можно увидеть из таблицы 1 и 3А-3F, кросповидон, кроскармеллозу натрия и натрия крахмал гликолят используют в качестве дезинтегрантов в быстро распадающихся таблетках. Примеры используемых дезинтегрантов включают крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный крахмал (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, натрия крахмала гликолят и производные крахмала), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, ионообменную смолу и супердезинтегранты, такие как сшитая целлюлоза (такая как натрий карбоксиметилцеллюлоза), сшитый поливинилпирролидон (ПВП), сшитый крахмал, сшитая альгиновая кислота, природные супердезинтегранты и силикат кальция, и их комбинации.
Как можно увидеть из таблицы 1 и 3А-3G, сукралозу используют в качестве высокоинтенсивного подсластителя. Используемые высокоинтенсивные подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, такие как ацесульфам калия, алитам, сахарин и его соли, цикламиновую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монелин, стевиозид и подобное, по отдельности или в комбинации.
Как можно увидеть из таблицы 1 и 3A-3G, мяту перечную и ментол используют в качестве ароматизаторов. Используемые ароматизаторы включают миндаль, миндальное амаретто, яблоко, баварский крем, черемуху, семена черного кунжута, чернику, коричневый сахар, жевательную резинку, ириски, капучино, карамель, карамельный капучино, чизкейк (корка Грэма), жгучую корицу, сладкую вату, цирковую сладкую вату, гвоздику, кокос, кофе, прозрачный кофе, двойной шоколад, энергетическую говядину, крекер Грэма, виноградный сок, зеленое яблоко, гавайский пунш, мед, ямайский ром, кентуккийский бурбон, киви, кооладу, лимон, лимон и лайм, табак, кленовый сироп, мараскиновую вишня, зефир, ментол, молочный шоколад, мокко, Маунтин Дью, арахисовое масло, пекан, мяту перечную, малину, банан, спелый банан, корневое пиво, RY 4, мяту колосовую, клубнику, сладкие сливки, сладкие тарты, подсластитель, жареный миндаль, табак, табачную смесь, ванильное мороженое, ванильный кекс, стручок ванили, ванилин, вафли, бельгийские вафли, арбуз, взбитые сливки, белый шоколад, гаультерию, амаретто, банановый крем, черный орех, ежевику, сливочное масло, сливочный ром, вишню, шоколадный фундук, булочку с корицей, колу, мятный крем, эгг-ног, английскую ириску, гуаву, лимонад, солодку, клен, ломтик мятного шоколада, апельсиновый крем, персик, пина коладу, ананас, сливу, гранат, пралине и сливки, красную солодку, соленую ириску, клубнику и банан, клубнику и киви, тропический пунш, тутти-фрутти, ваниль или их любую комбинацию.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения ароматизатор можно использовать в качестве маскировки вкуса для никотина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состав содержит регулирующий рН агент.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состав содержит регулирующий рН агент в количестве от 2,7 до 5,7 масс.% указанного состава.
В некоторых вариантах осуществления изобретения регулирующий рН агент содержит буфер.
Как можно увидеть из таблицы 1 и 3А-3G, карбонат натрия используют в качестве буферного агента. Используемые буферные агенты включают карбонат, включая монокарбонат, бикарбонат и сесквикарбонат, глицеринат, фосфат, глицерофосфат, ацетат, гликонат или цитрат щелочного металла, аммоний, трис-буфер, аминокислоты и их смеси. Также может быть использован инкапсулированный буфер, такой как Effersoda.
В некоторых вариантах осуществления состав содержит буферный агент в количестве от 2,7 до 5,7 масс.% состава.
Буферный агент может быть добавлен в состав вместе с водорастворимыми ингредиентами быстрораспадающейся таблетки.
Когда буферный агент добавляют к быстрораспадающейся таблетке в составе водорастворимых ингредиентов быстрораспадающейся таблетки, можно получить pH-профиль в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
Буферный агент в таблетке может быть использован для получения желаемых значений pH в слюне получателя таблетки.
В некоторых вариантах осуществления буферный агент содержит карбонат натрия и бикарбонат натрия, например, в массовом соотношении от 5:1 до 2,5:1, предпочтительно в массовом соотношении от 4,1:1 до 3,5:1.
Наиболее подходящим буферным агентом в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения является буферная система карбонат натрия - бикарбонат натрия.
Как можно увидеть из таблицы 1, диоксид кремния используют в качестве глиданта. Другие глиданты, используемые для состава, также могут быть использованы в рамках объема изобретения.
Как можно увидеть из таблицы 1 и 3А-3G, стеарат магния используют в качестве скользящего вещества. Другие скользящие вещества, используемые для состава, также могут быть использованы в рамках объема изобретения.
Как можно увидеть из таблицы 3А-3F, готовые к применению системы могут использовать для получения таблеток. Как правило, такие готовые к применению системы могут, например, замещать наполнитель, дезинтегрант, глидант или подобное отдельной порошковой смесью. Подходящие готовые к применению системы для данной цели включают, но не ограничиваются ими, Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 или SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma).
Для получения состава, предназначенного для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, и состава, предназначенного для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, диапазон параметров может быть скорректирован.
Во-первых, при изменении композиции можно изменить время распадаемости. Применение ингредиентов с высокой растворимостью в воде может способствовать снижению времени распадаемости. Меньшее время распадаемости значительно способствует быстрому высвобождению никотина, также как быстрому высвобождению регулирующего рН агента.
В частности, включение дезинтегранта может значительно влиять на время распадаемости, в зависимости от общей композиции. Кроме того, изменяя количество и тип дезинтегранта, время распадаемости может быть дополнительно установлено. Например, если желательна таблетка, имеющая более низкое время распадаемости, процентное содержание дезинтегранта может быть увеличено и/или тип дезинтегранта может быть, по меньшей мере, частично заменен на более эффективный дезинтегрант.
Кроме того, уменьшение размера частиц дезинтегранта имеет тенденцию уменьшать время распадаемости, вероятно, вследствие увеличенного отношения площади поверхности к объему.
Кроме того, сила сжатия, используемая в прессованных таблетках, значительно коррелирует с полученной твердостью, так что большая сила сжатия обычно увеличивает твердость полученной таблетки. Регулируя твердость таблетки, можно также влиять на время распадаемости, так что пониженная твердость обычно дает более короткое время распадаемости. В настоящем описании для ряда композиций наблюдалось, что при применении правильной силы сжатия можно достичь времени распадаемости ниже 60 секунд при пероральном введении, тогда как слишком значительная сила сжатия может привести к более длительному времени распадаемости, превышающему 60 секунд. В этой связи следует отметить, что пороговое значение силы сжатия может значительно варьироваться в зависимости от других параметров, таких как общая композиция, содержание и тип дезинтегранта и т. д. Когда, например, определенный набор приводит к слишком медленной распадаемости, дальнейший способ корректировки может состоять в том, чтобы заменить обычный дезинтегрант супердезинтегрантом, то есть который способствует распадаемости более эффективным способом.
Повышение растворимости в воде может также осуществляться с помощью обмена ингредиентов с низкой растворимостью в воде с ингредиентами, обладающими более высокой растворимостью в воде. Например, использование сахарных спиртов в качестве наполнителей может быть очень предпочтительным, поскольку сахарные спирты имеют более высокую растворимость в воде, чем альтернативные наполнители.
Кроме того, когда состав предоставлен в виде таблетки, применение сахарных спиртов с более низкой уплотняемостью приводит к меньшему времени распадаемости. Слишком низкая уплотняемость может снизить механическую прочность таблетки и привести к нежелательно высокой истираемости и риску появления трещин и т. д.
Дополнительные примеры параметров, которые можно регулировать для получения состава, предназначенного для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, и состава, предназначенного для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, включают размер и форму таблетки, когда состав предоставлен в форме таблетки. Чем больше таблетка, тем дольше время распадаемости и, следовательно, время высвобождения никотина и регулирующего рН агента.
Например, в таких вариантах осуществления таблеток увеличение плоскостности (например, количественно определяемое отношением диаметра к высоте) для таблетки в форме диска обычно увеличивает время распадаемости за счет увеличения поверхности к объему. Пока таблетка имеет удовлетворительную механическую прочность, плоскостность может быть увеличена.
Кроме того, в таких вариантах осуществления таблеток изменение профиля поперечного сечения от таблетки выпуклого типа до таблетки вогнутой формы уменьшает время распадаемости. Следует отметить, что это может в некоторой степени снизить механическую прочность таблетки, однако, при условии, что она является удовлетворительной, следование вогнутому поперечному сечению может помочь увеличить распадаемость и, следовательно, уменьшить время распадаемости.
Кроме того, независимо от применения таблеток или порошковых составов, при применении связующих веществ, например, для получения более высокой когезионной способности и механической прочности таблетки или состава количество таких связующих веществ может быть максимально уменьшено, чтобы получить более высокую скорость распадаемости и, следовательно, более короткое время распадаемости.
Кроме того, добавляя агент для выделения слюны к составу, можно способствовать увеличению количества слюны вблизи состава, что опять же способствует растворению и распадаемости состава для сокращения времени распадаемости.
Еще один параметр, который можно регулировать, представляет собой форму применяемого никотина. Если требуется более короткое время высвобождения никотина, можно использовать форму никотина, которая имеет быстрое высвобождение из любого носителя. Еще более быстрым является применение никотина без носителя, такого как свободное основание никотина или соль никотина.
Кроме того, тип и количество скользящего вещества в случае необходимости можно регулировать для оптимизации времени распадаемости. Например, применение стеарилфумарата натрия (SSF) обычно приводит к более низкому времени распадаемости по сравнению с применением стеарата магния MgSt.
Как правило, состав включает ингредиенты, выбранные из группы, состоящей из объемных подсластителей, наполнителей, готовых к применению систем, ароматизаторов, сухих связующих веществ, дезинтегрантов, в настоящем описании супердезинтегрантов, вспомогательных веществ для таблетирования, антислеживающих агентов, эмульгаторов, антиоксидантов, усилителей, усилителей поглощения, буферных агентов, высокоинтенсивных подсластителей, красителей, глидантов, скользящих веществ или их любой комбинации. В настоящем описании вспомогательные вещества для таблетирования используют для таблеток, но не для других порошковых составов. Усилители поглощения могут включать, например, регулирующие рН агенты, такие как буферные агенты и мукоадгезивные средства.
В варианте осуществления изобретения ядро таблетки обеспечено внешним покрытием.
В варианте осуществления изобретения указанное внешнее покрытие выбрано из группы, состоящей из твердого покрытия, мягкого покрытия и съедобного пленочного покрытия или их любой комбинации.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения, по меньшей мере, часть никотина прилипает к частицам сухого связующего вещества.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения количество сухого связующего вещества используют для прикрепления никотина к объемному подсластителю.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения указанная быстрораспадающаяся таблетка содержит одну или более инкапсулирующих систем доставки.
Пример 3
pH in vivo
Быстрораспадающиеся таблетки предназначены иметь рН in vivo выше, чем рН слюны в интервале между приемами пищи в ротовой полости. Таким образом, pH измеряют in vivo следующим образом:
По меньшей мере, 6 пациентов жевали жевательную основу без буфера в течение 1 минуты, после чего начальное значение pH в образце слюны каждого из пациентов измеряют с помощью подходящей системы pH-электродов, например, электрод из нержавеющей стали PHW77-SS. Отбирают только пациентов, имеющих после жевания жевательной основы без буфера в течение одной минуты начальный pH в слюне в пределах диапазона от 6,7 до 7,3. Данные пациенты, таким образом, квалифицируются как среднестатистические пациенты.
Одну таблетку вводят сублингвально, по меньшей мере, шести пациентам. В дальнейшем pH в слюне каждого из шести пациентов измеряют через определенные интервалы времени. Таким образом, каждое значение pH является средним арифметическим шести измерений, выполненных на образцах слюны шести пациентов.
Объем пробы отдельных образцов слюны может варьироваться, поскольку объем получаемой слюны может отличаться для каждого пациента. Данная разница в объеме образца не оказывает существенного влияния на измерения pH. Кроме того, с помощью соответствующих испытаний было установлено, что изменение во времени между сборами образцов не оказывает существенного влияния на результат. Это означает, что на измеренное значение рН через три минуты существенно не влияет то, взят ли другой образец слюны у шести пациентов, например, через две минуты или нет. Кроме того, с помощью соответствующих испытаний было установлено, что время от взятия образца до времени измерения не является критическим для измеряемой величины. Однако в настоящих измерениях значения pH были измерены в образцах в течение максимум через 15 минут после сбора образцов.
Результаты приведены в таблице 3J.
Таблица 3J. pH in vivo. Никоретте Микротаб (2 мг), Никотинелл мятный леденец (2 мг) и Никотинелл мятная жевательная резинка (2 мг) были коммерчески доступными продуктами.
Как можно увидеть из таблицы 3J, pH превышает 7,5 для БРТ 12 и 13. Для БРТ 12 это даже применяется уже через 10 и 20 секунд после взаимодействия со слюной ротовой полости. БРТ(13), полученный без какого-либо буфера, не предоставлял pH выше 7,5.
Необходимое повышение рН в слюне составляет, по меньшей мере, 0,5-1,0 единиц рН. Для сравнения был выбран стандартный никотиновый спрей для ротовой полости, а также Никоретте Микротаб, Никотинелл мятный леденец и Никотинелл мятная жевательная резинка. Стандартный никотиновый спрей для ротовой полости демонстрирует также быстрое облегчение тяги. Стандартный никотиновый спрей для ротовой полости повышает pH в слюне до максимум 8,5 в соответствии с внутренними измерениями. Ни один из Никоретте Микротаб и Никотинелл мятный леденец не приводил к pH выше 7,2. Никотинелл мятная жевательная резинка не приводила к рН выше 7,6.
Объем пробы отдельных образцов слюны может варьироваться, поскольку объем получаемой слюны может отличаться для каждого пациента. Данная разница в объеме образца не оказывает существенного влияния на измерения pH.
Следует отметить, что рН in vivo будет отличаться от рН in vitro вследствие факта, что кислотный бикарбонат натрия обычно непрерывно образуется в слюне, следовательно, нейтрализует щелочной вклад буфера. Таким образом, pH, полученный in vivo, будет ниже, чем in vitro, измеренный, например, с помощью растворения таблетки в лабораторном стакане.
Пример 4
Распадаемость никотиновых таблеток
Распадаемость in vitro быстрораспадающихся таблеток примеров 1 и 2 проводили в соответствии с Европейской фармакопеей 9.0, раздел 2.9.1, Распадаемость таблеток и капсул. Как описано в примерах, каждая партия была изготовлена в различных подпартиях таблеток, где сила сжатия изменялась, и поэтому выходные параметры, такие как твердость и истираемость, также будут меняться. Данные выходные параметры также оказывают влияние на распадаемость in vitro. Результаты для примера 1 приведены в таблице 4. Приведены минимальное и максимальное значение для измеренной распадаемости, и это в той или иной степени является функцией твердости.
Таблица 4 - Распадаемость in vitro, твердость, истираемость. Время представлено в секундах.
Вышеприведенную таблицу следует интерпретировать, как показано в следующем примере. Если смотреть, например, на БРТ(a), минимальное среднее время распадаемости 21 секунда соответствует таблетке, спрессованной достаточно сильно, чтобы получить когезивную таблетку, имеющую минимальную среднюю твердость 14 Н и истираемость 0,3%. Аналогично, максимальное среднее время распадаемости 24 секунды соответствует другой таблетке, спрессованной сильнее, чтобы иметь максимальную среднюю твердость 63 Н. Таким образом, таблетка, имеющая среднюю истираемость 0,0% БРТ(а), соответствует таблетке, имеющей среднюю твердость 63 Н. Другими словами, в таблице 4 БРТ(а) относится к двум различным таблеткам, спрессованным при двух различных давлениях, причем связь указана выше. То есть каждая строка соответствует двум различным таблеткам: одна для минимальных значений времени распадаемости и твердости и максимального значения для истираемости, а другая для максимальных значений времени распадаемости и твердости и минимального значения для истираемости.
Результаты для примера 2 приведены в таблице 5.
Таблица 5 - Распадаемость in vitro, твердость, истираемость. Время представлено в секундах.
Вышеприведенную таблицу следует интерпретировать, как показано в примере ниже таблицы 4.
Видно, что распадаемость in vitro может сильно варьироваться между раскрытыми быстрораспадающимися таблетками. Таким образом, желаемый профиль распадаемости может быть использован вместе с высоким pH in vivo (как описано в примере 3), благодаря чему никотин может использоваться более эффективно. Наиболее предпочтительным является профиль распадаемости in vitro ниже 60 секунд, поскольку он гарантирует высокую концентрацию никотина в сочетании с относительно высоким pH in vivo.
Распадаемость in vitro представляет собой быстрый способ определения времени и механизма действия таблетки. Более предпочтительно или в комбинации измеряется распадаемость in vivo. Время распадаемости in vivo является значением для фактической распадаемости сублингвальной таблетки под языком. В таблицах 6 и 7 приведены наиболее важные результаты распадаемости in vivo.
Таблица 6 - Распадаемость in vivo. Время представлено в секундах.
Таблица 7 - Распадаемость in vivo. Время представлено в секундах.
Вышеприведенные таблицы 6-7 следует интерпретировать, как показано в примере ниже таблицы 4.
Как установлено для результатов распадаемости in vitro выше, скорость распадаемости in vivo может варьироваться между раскрытыми составами. Время распадаемости должно быть завершено в течение 60 секунд с наступления распадаемости или предпочтительно быстрее.
Поскольку растворение битартрата никотина является относительно быстрым процессом, время, используемое для высвобождения содержания никотина, может быть взято как время распадаемости матрицы (в настоящем описании таблетка).
Пример 5
Высвобождение и поглощение никотина
Измерения концентрации никотина проводят следующим образом:
Одну дозу таблеток из примеров 1 и 2 вводят сублингвально, по меньшей мере, шести пациентам. Через определенные интервалы времени слюну собирают. Эксперимент повторяют. Таким образом, каждое значение концентрации никотина представляет собой среднее арифметическое из 12 измерений, то есть выполненных на образцах слюны шести пациентов по два раза. Концентрацию никотина в слюне анализируют с помощью ВЭЖХ после экстракции в соответствующий буфер.
Результаты показаны в таблицах 8А-8С.
[секунды]
Таблица 8А. Количество никотина в слюне. н.д. = нет данных (не оценивалось)
[секунды]
Таблица 8В. Количество никотина в остатке. н.д. = нет данных (не оценивалось)
[секунды]
Таблица 8C. Поглощение никотина. н.д. = нет данных (не оценивалось)
Как можно увидеть из таблицы 8А-8С, составы изобретения обеспечивали очень высокое поглощение, выше 40% или даже выше 50%. Кроме того, поскольку БРТ 1 и 2 сопоставимы, только БРТ 2 не содержит буфер, может наблюдаться эффект включения буфера. Отмечено, что БРТ1 имеет конечное поглощение, значительно превышающее БРТ2, что иллюстрирует, как включение буфера увеличивает поглощение никотина. Кроме того, наблюдается, что поглощение никотина является в той или иной степени постоянным в моменты времени 10 секунд, 20 секунд и 90 секунд, иллюстрируя, как время распадаемости (приблизительно 10 секунд для БРТ 1) является ограничивающим фактором, и что время высвобождения никотина после распадаемости, также как время поглощения никотина незначительно для настоящих композиций.
Таблетки примеров 1 и 2 очень пригодны для получения твердых пероральных никотиновых составов для быстрого наступления ослабления тяги к никотину, содержащих никотин и регулирующий рН агент, в которых состав предназначен для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и состав предназначен для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
Пример 6
Оценка быстрораспадающихся таблеток - жжение
В общих экспериментах было раскрыто, что никотиновые быстрораспадающиеся таблетки в соответствии с изобретением приводят к высокой эффективности поглощения никотина в кровоток для пациента, принимающего быстрораспадающуюся таблетку. При такой быстрой интеграции, высоком значении pH в комбинации с высокой концентрацией никотина пациент проглатывает лишь незначительную часть никотина вместо попадания в кровеносную систему, таким образом приводя к быстрому ослаблению тяги.
Когда pH в ротовой полости является высоким, никотин используется очень эффективно. Однако слишком высокий pH в слюне пациентов, принимающих быстрораспадающуюся таблетку, может быть нежелателен, так как сильно щелочное значение pH приводит к проблемам с раздражением и жжением подъязычной ткани.
Следовательно, быстрораспадающиеся таблетки изобретения действительно пригодны тем, что они обеспечивают эффективное использование никотина и в то же время приятны для пациента, то есть с явно уменьшенными нежелательными побочными эффектами, в настоящем описании в частности, так называемым никотиновым жжением в горле.
Оценку ощущения жжения в горле проводят, как описано ниже.
Никотиновое жжение оценивали с помощью испытательной панели из 7 подготовленных экспертов. После калибровки посредством жевания двух стандартных никотинсодержащих жевательных резинок с «известной» интенсивностью жжения каждый эксперт оценивает ощущение жжения в горле по шкале от 1 до 15, где 15 представляет собой наиболее интенсивное жжение. Каждый эксперт оценивает все образцы дважды. Оценки отмечаются за указанные периоды времени. Средние значения рассчитаны.
Таблица 9. Сенсорная оценка жжения в горле
Пример 7 - Облегчение тяги к никотину
Облегчение тяги к никотину исследовали с использованием панели из трех пациентов, которые оценили все образцы дважды. Каждый пациент отмечал время от перорального введения до ослабления тяги, то есть ощущение, как никотин достигает головы. Среднее время для БРТ (12) и БРТ (14) и трех коммерчески доступных продуктов указано в таблице 10.
Таблица 10. Время перед ослаблением.
Как можно увидеть из таблицы 10, было получено значительно более быстрое ослабление по сравнению с коммерчески доступными продуктами.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИОНООБМЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ВОДОРАСТВОРИМЫМИ МУКОАДГЕЗИВНЫМИ ПОЛИМЕРАМИ | 2020 |
|
RU2812603C1 |
| ПРЕССОВАННАЯ НИКОТИНОВАЯ ПАСТИЛКА | 2020 |
|
RU2825844C1 |
| РАСПАДАЮЩИЕСЯ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПЛЕНКИ | 2007 |
|
RU2436565C2 |
| СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ НИКОТИН, С ПОКРЫТИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С БУФЕРНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ПРИДАННЫМИ АМИНОКИСЛОТОЙ | 2008 |
|
RU2476221C2 |
| ПОКРЫТЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ДОСТАВКИ НИКОТИНА В РОТОВУЮ ПОЛОСТЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРИДАЮЩЕГО БУФЕРНЫЕ СВОЙСТВА АГЕНТА | 2007 |
|
RU2448707C2 |
| НИКОТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АМИНОКИСЛОТНЫЙ БУФЕР | 2008 |
|
RU2465904C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ИНТРАОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НИКОТИНА, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ БУФЕРНОГО АГЕНТА | 2007 |
|
RU2436566C2 |
| ТВЕРДАЯ НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА СО СНИЖЕННЫМ НЕПРИЯТНЫМ ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ | 2013 |
|
RU2623018C2 |
| ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩАЯСЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ МИРТАЗАПИН | 2000 |
|
RU2261098C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КЕТОРОЛАКА | 2017 |
|
RU2677663C1 |
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно с составу для быстрого наступления ослабления тяги к никотину. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка для быстрого наступления ослабления тяги к никотину, содержащая никотин и регулирующий рН агент, где таблетка предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и таблетка предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, где таблетка содержит по меньшей мере один полиол, при этом полиол составляет более 40 масс.% от массы таблетки, где по меньшей мере один полиол выбран из сорбита, эритрита, ксилита, мальтита, лактита, изомальта и их смесей, при этом таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, и при этом регулирующий рН агент представляет собой щелочной буферный агент. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину, содержащая никотин и регулирующий рН агент, где таблетка предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и таблетка предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, где таблетка содержит по меньшей мере один полиол, при этом полиол составляет более 40 масс.% от массы таблетки, где по меньшей мере один полиол выбран из сорбита, эритрита, ксилита, мальтита, лактита, изомальта и их смесей, при этом таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, и при этом регулирующий рН агент представляет собой щелочной буферный агент. Способ ослабления тяги к никотину с помощью введения эффективного количества указанной прессованной распадающейся во рту никотиновой таблетки. Саше для ротовой полости для ослабления тяги к никотину, содержащее порошковую композицию, содержащую никотин и регулирующий рН агент, где композиция предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, и композиция предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости, где композиция содержит по меньшей мере один полиол, при этом полиол составляет более 40 масс.% от массы композиции, где по меньшей мере один полиол выбран из сорбита, эритрита, ксилита, мальтита, лактита, изомальта и их смесей, при этом композиция содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, и при этом регулирующий рН агент представляет собой щелочной буферный агент. Вышеописанный состав эффективен для быстрого наступления ослабления тяги к никотину, избегая или по меньшей мере минимизируя ощущение жжения от никотина. 4 н. и 36 з.п. ф-лы, 10 табл., 7 пр.
1. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка для быстрого наступления ослабления тяги к никотину, содержащая никотин и регулирующий рН агент, где таблетка предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и таблетка предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости,
где таблетка содержит по меньшей мере один полиол, при этом полиол составляет более 40 масс.% от массы таблетки, где по меньшей мере один полиол выбран из сорбита, эритрита, ксилита, мальтита, лактита, изомальта и их смесей,
при этом таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, и при этом регулирующий рН агент представляет собой щелочной буферный агент.
2. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.1, где таблетка предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
3. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1, 2, где таблетка предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода от 10 до 40 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
4. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-3, где таблетка содержит указанный регулирующий рН агент в количестве, по меньшей мере, 2,7% от массы таблетки.
5. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-4, где таблетка предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 40 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости.
6. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-5, в которой содержание регулирующего рН агента высвобождается до содержания никотина.
7. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-6, в которой, по меньшей мере, 50 масс.% содержания регулирующего рН агента высвобождается до 50 масс.% содержания никотина.
8. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-7, где указанная таблетка предоставлена в виде сублингвальной перорально распадающейся таблетки.
9. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-8, где таблетка предназначена для распадаемости в течение периода менее 60 секунд после перорального введения.
10. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-9, где таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне в течение периода менее 90 секунд после перорального введения.
11. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-10, в которой указанный никотин предоставлен в виде соли никотина.
12. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.11, в которой соль никотина выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина, например, гидрохлорида никотина и дигидрохлорида никотина, цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина, перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, хлорида цинка никотина, сульфата никотина, тозилата никотина и их гидратов например, хлорида цинка никотина моногидрата.
13. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.11, в которой соль никотина содержит битартрат никотина.
14. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-10, в которой указанный никотин предоставлен в виде свободного основания никотина.
15. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-10, в которой указанный никотин предоставлен в виде комплекса между никотином и ионообменной смолой.
16. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.15, в которой указанный комплекс между никотином и ионообменной смолой представляет собой никотин-полиакрилексную смолу (NPR).
17. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-10, в которой указанный никотин предоставлен в комбинации с жирной кислотой.
18. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-10, в которой указанный никотин предоставлен в ионном комплексе, по меньшей мере, с одним мукоадгезивным водорастворимым анионным полимером.
19. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-18, в которой указанный никотин предоставлен в виде синтетического никотина.
20. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-19, где таблетка предоставляет пиковую концентрацию никотина в слюне более 0,3 мг/мл и пиковый рН в слюне более 8 в течение первых 120 секунд после перорального введения.
21. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-20, где таблетка предоставляет пиковую концентрацию никотина в слюне более 0,5 мг/мл и пиковый рН в слюне более 8 в течение первых 120 секунд после перорального введения.
22. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-21, где таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне ротовой полости в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором, по меньшей мере, 40 масс.% никотина всасывается через слизистую оболочку ротовой полости.
23. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-22, где таблетка предназначена для содержания никотина для растворения в слюне ротовой полости в течение периода менее 90 секунд после перорального введения и в котором, по меньшей мере, 50 масс.% никотина всасывается через слизистую оболочку ротовой полости.
24. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-23, где указанная таблетка дополнительно содержит дезинтегрант.
25. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-24, где таблетка содержит дезинтегрант в количестве 1-10 масс.% от массы таблетки.
26. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.24 или 25, в которой дезинтегрант выбран из крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, модифицированного крахмала, включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, натрия крахмала гликолят и производные крахмала, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, альгинатов, ионообменной смолы и супердезинтегрантов, таких как сшитая целлюлоза, такая как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон (ПВП), сшитый крахмал, сшитая альгиновая кислота, природные супердезинтегранты и силикат кальция, и их комбинаций.
27. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.24-26, в которой дезинтегрант содержит сшитый поливинилпирролидон.
28. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.24-27, в которой, по меньшей мере, 50 масс.% сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 50 микрометров.
29. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.24-28, в которой, по меньшей мере, 25 масс.% сшитого поливинилпирролидона имеет размер частиц менее 15 микрометров.
30. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-29, где таблетка имеет массу от 25 до 200 мг, такую как от 50 до 150 мг, такую как 70-120 мг, такую как приблизительно 75 мг или приблизительно 100 мг.
31. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-30, где таблетка содержит стеарилфумарат натрия (SSF) в качестве скользящего вещества.
32. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-31, где таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 1-10 масс.% от массы таблетки.
33. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.1-32, где таблетка дополнительно содержит количество нерастворимой композиции.
34. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.33, в которой нерастворимая композиция содержит, по меньшей мере, один выбранный из двухосновного фосфата кальция, карбоната кальция DC, моно-, диглицеридного порошка, гидрогенизированного растительного масла и их комбинаций.
35. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по любому из пп.33, 34, в которой количество нерастворимой композиции составляет от 5 до 50 масс.% от массы таблетки, такое как от 10 до 30 масс.% от массы таблетки.
36. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка для ослабления тяги к никотину, содержащая никотин и регулирующий рН агент, где таблетка предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и таблетка предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости,
где таблетка содержит по меньшей мере один полиол, при этом полиол составляет более 40 масс.% от массы таблетки, где по меньшей мере один полиол выбран из сорбита, эритрита, ксилита, мальтита, лактита, изомальта и их смесей,
при этом таблетка содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, и при этом регулирующий рН агент представляет собой щелочной буферный агент.
37. Прессованная распадающаяся во рту никотиновая таблетка по п.36 и любому из пп.1-35 для применения для ослабления тяги к никотину.
38. Способ ослабления тяги к никотину с помощью введения эффективного количества указанной прессованной распадающейся во рту никотиновой таблетки по любому из пп.1-37.
39. Саше для ротовой полости для ослабления тяги к никотину, содержащее порошковую композицию, содержащую никотин и регулирующий рН агент, где композиция предназначена для высвобождения содержания никотина в течение периода 90 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости и композиция предназначена для высвобождения содержания регулирующего рН агента в течение периода 60 секунд при взаимодействии со слюной ротовой полости,
где композиция содержит по меньшей мере один полиол, при этом полиол составляет более 40 масс.% от массы композиции, где по меньшей мере один полиол выбран из сорбита, эритрита, ксилита, мальтита, лактита, изомальта и их смесей,
при этом композиция содержит никотин в количестве от 0,5 мг до 10,0 мг, и при этом регулирующий рН агент представляет собой щелочной буферный агент.
40. Саше для ротовой полости по п.39, в котором саше содержит порошковую композицию в количестве от 100 до 800 мг, таком как от 200 до 600 мг, таком как приблизительно 400 мг.
| СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ ПОЧЕК | 1994 |
|
RU2085119C1 |
| WO 2013091631 A1, 27.06.2013 | |||
| US 2001016593 A1, 23.08.2001 | |||
| US 2013289079 A1, 31.10.2013 | |||
| WO 2008140371 A, 20.11.2018 | |||
| Пакетик, содержащий никотин в форме свободной соли | 2012 |
|
RU2608902C2 |
| WO 03055486 A1, 10.07.2003 | |||
| WO 2008037470 A, 03.04.2008. | |||
