ГИДРИРОВАНИЕ ИМИНОВ Российский патент 2013 года по МПК C07C215/68 C07C213/08 C07C233/07 C07C233/54 B01J23/40 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу асимметрического гидрирования иминов водородом при повышенном давлении в присутствии каталитической системы. Изобретение, в частности, относится к применению указанной каталитической системы для энантиоселективного гидрирования прохиральных кетиминов в асимметрические амины, которое приводит к формированию гербицидов.

Предпосылки изобретения

Каталитическое гидрирование имина известно относительно давно. В органическом синтезе играют важную роль способы каталитического гидрирования, применяющие либо гомогенные катализаторы, либо гетерогенные катализаторы. Гетерогенные катализаторы являются нерастворимыми; таким образом, они могут легко отделяться от реакционной смеси и, как правило, имеют возможность повторного применения, тогда как гомогенные катализаторы являются растворимыми, и таким образом, могут встречаться затруднения при отделении гомогенного катализатора, и металлов, и сопровождающих лигандов от продукта. Это представляет проблемы не только с чистотой продукта, но также делает повторное применение гомогенного катализатора проблематичным. Данные катализаторы, как известно, показывают преимущества катализа реакций гидрирования в синтетических путях для получения различных гербицидов с исключительной химической особенностью при относительно мягких условиях. Соответственно, все больше внимания уделяется применению таких катализаторов в получении гербицидов в коммерческом масштабе.

Одна такая каталитическая система, которая продемонстрировала хорошие промышленные возможности для гидрирования иминов, представляет собой гомогенную иридий-ксилифосную (iridium-xyliphos) каталитическую систему, которая нашла широкое применение для получения различных гербицидов, особенно для получения (S)-2-хлор-N-(2-этил-6-метилфенил)-N-(2-метокси-1-метилэтил)ацетамида [Hans-Ulrich Blaser, Advanced Synthesis and Catalysis, 2002, 344, 17-31].

Данные способы гомогенного катализа оказались дорогостоящими. Было отмечено, что в случае относительно больших партий или в промышленном масштабе, такие катализаторы часто имеют тенденцию становиться деактивированными в большей или меньшей степени в зависимости от предшественника катализатора, субстрата и лигандов, которые применяют. Во многих случаях, особенно при повышенных температурах, невозможно достигнуть полного превращения; следовательно, продуктивность катализатора слишком мала с точки зрения рентабельности.

Advanced synthesis and catalysis, vol.34, pp.17-31 (2000) обсуждает гидрирование иминов, при применении Ir-ксилифос лиганда, уксусной кислоты в качестве растворителя и йодида в качестве добавки. Данная публикация раскрывает, что в присутствии уксусной кислоты и добавки йодида, активность катализатора иридий-ксилифосной каталитической системы увеличивается в 10 раз и ЭИ (энантимерный избыток) увеличивается на 5-6%. Тем не менее, совместное присутствие уксусной кислоты и добавки йодида требуется для достижения существенного превращения каталитической системы как таковой. В отсутствие добавленной уксусной кислоты и добавки йодида катализатор показывает незначительную частоту оборота и энантиомерную селективность. Применение уксусной кислоты требует специализированного оборудования, сконструированного из коррозионно-стойкого материала, который увеличивает затраты. Кроме того, уксусная кислота приводит к формированию йодоводорода и других солей металлов, которые усложняют дальнейшую обработку реакционной смеси. Таким образом, желательно достигнуть способа асимметрического гидрирования имина, включающего каталитическую систему, который не требует присутствия уксусной кислоты, и все еще достигает существенной частоты превращения и энантиомерной селективности.

Химия синтеза хирально чистых химических веществ, фармацевтических средств и агрохимикатов становится все более сложной, часто требует многостадийных реакций, включающих сложные каталитические системы, такие как, например, дорогостоящие органометаллические каталитические системы. Следовательно, существует повышенное внимание к развитию новых каталитических систем, которые имеют высокую активность и селективность и которые сохраняют свою каталитическую активность в течение относительно длительного периода времени при желаемых реакционных условиях.

До сих пор было сделано множество попыток в известной области техники относительно энантиомерно селективной каталитической системы для осуществления стехиометрически эффективного асимметрического гидрирования иминов.

Патент США №6822118 описывает способ гидрирования иминов водородом при повышенном давлении, в присутствии гомогенных иридиевых катализаторов с подходящим лигандом, в присутствии или без инертного растворителя в реакционной смеси, включающей хлорид, бромид или йодид аммония или металла, и дополнительно кислоту. Катализаторы в данных гомогенных способах не могут быть восстановлены или могут быть восстановлены только дорогостоящими способами разделения, которые всегда связаны с нежеланными потерями. Таким образом, в данной области техники остается потребность в способе асимметричного гидрирования иминов, включающем усовершенствованную каталитическую систему, которая преодолевает недостатки, связанные с данными, известными до настоящего времени, катализаторами.

Chem. Reviews, 2003, 103, 3101-3118 раскрывает ферроценилфосфиновые, ксилифосные и йосифосные (josiphos) лиганды для гидрирования иминов. Данная литература обсуждает применение йодида и кислоты в качестве добавок для гидрирования иминов. Раскрытый способ опять требует совместного присутствия уксусной кислоты и добавки йодида, чтобы достигнуть существенной частоты превращения и энантиомерной селективности. Тем не менее, как обсуждалось выше, совместное присутствие уксусной кислоты и добавки йодида нежелательно.

Патентный документ США 2006/089469, который включен здесь ссылкой в полном объеме, раскрывает асимметрические хиральные гидроксилдифосфины и их применение в качестве катализаторов для энантиоселективного синтеза. Описанные фосфорорганические соединения объединяют с металлокомплексными предшественниками, чтобы обеспечить подходящую каталитическую систему. Параграф [0025] раскрывает особенно предпочтительные каталитические системы согласно раскрытому изобретению, включающие комплексы Ru и Rh, содержащие описанные лиганды.

Данный патент излагает получение лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанола, в то время как пример 6 раскрывает получение его Rh комплексов. Пример 7 раскрывает применение родиевого комплекса полученного в соответствии с примером 6 для различных реакций гидрирования. Установили, что данная проиллюстрированная каталитическая система не является предпочтительной для асимметрического гидрирования имина. Кроме того, все проиллюстрированные реакции проводили при комнатной температуре под давлением водорода 1 бар, что противоречит выводу настоящего изобретения.

Далее было замечено относительно промышленного масштаба, что каталитические системы часто могут становиться деактивированными в зависимости от предшественника катализатора, субстрата и лигандов. Далее было обнаружено, что не все каталитические системы, известные в данной области техники, обеспечивают полное превращение исходных веществ в целевой продукт с высокой энантиомерной селективностью.

S-метолахлор представляет собой один из наиболее важных злаковых гербицидов для применения на сое, кукурузе и других различных сельскохозяйственных культурах. Рацемическая форма данного гербицида включает два хиральных элемента, хиральную ось и стереогенный центр, что приводит к четырем стереоизомерам. Позднее стало известно, что приблизительно 95% гербицидной активности метолахлора принадлежит двум 1-S диастереомерам. Это значит, что такой же биологический эффект может быть оказан при, приблизительно, 65% уровня применения рацемического продукта. Тем не менее, коммерчески осуществимый способ энантиоселективного производства S-метолахлора сравним с движением в сложном лабиринте. Поиск катализатора для энантиоселективного производства S-метолахлора подобен прогулке в лабиринте, который ограждает "ЧО-ЭИ" (частота оборота - энантиомерный избыток) пространство, то есть поиск катализатора достаточной стереоспецифичности (более чем 74% энантиомерного избытка), также как продуктивности (по меньшей мере, 99% эффективности превращения). Таким образом, поиск эффективного и энантиоселективного катализатора для получения S-метолахлора был назревшей и перспективной потребностью в данной области синтеза гербицидов.

Таким образом, в данной области техники существует постоянная потребность в способе, который даст возможность энантиоселективно гидрировать имины с высоким превращением, а также с высоким энантиомерным избытком целевого продукта, в котором каталитическая система является экономически эффективной.

Цели изобретения

Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение способа асимметрического гидрирования иминов.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа асимметрического гидрирования иминов в присутствии каталитической системы.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа асимметрического гидрирования иминов, в котором применяемая каталитическая система включает лиганд и металл или их соль.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа асимметрического гидрирования иминов, имеющего высокую эффективность превращения и высокий энантиомерный избыток.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа асимметрического гидрирования иминов до амина, который является полезным для получения S-метолахлора.

Краткое описание изобретения

Способ асимметрического гидрирования имина, имеющего формулу 1:

для получения амина, имеющего формулу 2:

причем в указанном способе приводят в контакт указанный имин, имеющий вышеприведенную формулу 1, с водородом при повышенном давлении, в заданном органическом растворителе в присутствии каталитической системы;

причем указанная каталитическая система включает лиганд, образующий комплекс с металлом, выбранным из иридия и родия или их соли;

где указанный лиганд выбирают из группы, включающей

(a) [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол;

(b) (1S,4S,11R)-1,11-бис-[(дифенилфосфанил)-метил]-11-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метано-феназин;

(c) (R)-3-ди-(3,5-диметилфенил)фосфино-2-(4-дифенилфосфино-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]-гепт-2-ен;

(d) (S)-2-[(о-дифенилфосфино)-фенил]-1-дифенилфосфино-ферроцен;

(e) (S)-1-(дифенилфосфино)-2-(S)-(о-дифенилфосфино-α-метоксибензил)ферроцен;

(f) (+)-(S)-N,N-диметил-1-[(R)-1',2-бис-(дифенилфосфино)-ферроценил]-этиламин; и

(g) [(S)-1-[(R)-2-дифенилфосфино)ферроценил]-этил-ди(циклогексил)-фосфин.

С другой точки зрения, настоящее изобретение обеспечивает улучшенный способ асимметрического гидрирования имина, имеющего формулу 1:

для получения амина, имеющего формулу 2:

причем в указанном способе приводят в контакт указанный имин, имеющий вышеприведенную формулу 1, с водородом при повышенном давлении 80 бар при температуре приблизительно 50°С в толуоле в присутствии каталитической системы, включающей лиганд, имеющий формулу [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3бис(дифенилфосфинметил)-циклопентил]метанол, образовавший комплекс с иридиевым металлом или его солью.

Подробное описание изобретения

Следовательно, в аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ энантиомерного селективного гидрирования имина водородом при повышенном давлении в присутствии каталитической системы, включающей ранее определенный бидентантный дифосфиновый лиганд, образующий комплекс с металлом в присутствии заданного инертного растворителя.

Имин предпочтительно включает соединение, имеющее формулу 1

которое асимметрически гидрирует до амина, имеющего следующую формулу 2:

До настоящего времени, каталитические системы настоящего изобретения не применяли для проведения гидрирования имина, особенно имина, имеющего описанную выше формулу 1, и, тем более, при повышенном давлении водорода, предпочтительном согласно настоящему изобретению. Было неожиданно обнаружено, что реагирование имина, имеющего формулу 1, с водородом при повышенном давлении в инертном растворителе в присутствии каталитической системы, которая включает заданный лиганд, образующий комплекс с металлом, выбранным из иридия и родия, имеет в результате высокую эффективность превращения и высокую повышенную энантиомерную селективность в формировании получающегося в результате амина формулы 2. Отношения субстрата к катализатору в течение указанной реакции гидрирования настоящего изобретения изменяется от приблизительно 200 до приблизительно 500000.

Заданный лиганд выбирают из группы, включающей:

(a) [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол:

(b) (1S,4S,11R)-1,11-бис-[(дифенилфосфанил)-метил]-11-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метано-феназин;

(c) (R)-3-ди-(3,5-диметилфенил)фосфино-2-(4-дифенилфосфино-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]-гепт-2-ен;

(d) (S)-2-[(о-дифенилфосфино)-фенил]-1-дифенилфосфино-ферроцен;

(e) (S)-1-(дифенилфосфино)-2-(S)-(о-дифенилфосфино-α-метоксибензил)ферроцен;

(f) (+)-(S)-N,N-димeтил-1-[(R)-1',2-биc-(дифeнилфocфинo)-фeppoцeнил]-этиламин; и

(g) [(S)-1-[(R)-2-дифенилфосфино)ферроценил]-этил-ди(циклогексил)-фосфин.

Впоследствии проводят реакцию соединения формулы 2, описанного выше, с хлорацетилхлоридом в присутствии основания в неполярном растворителе при ранее определенных температурах, для получения соединения формулы 3. Данный этап реакции предпочтительно проводят при температуре приблизительно 0-5°С.

Соединение формулы 3, описанное выше, представляет собой коммерчески продаваемый гербицид, известный как S-метолахлор.

Соединение формулы 1 может быть получено при реакции соединения формулы 4 (2-этил-6-метиланилин) с соответствующим кетоном. Например, проводят реакцию соединения, имеющего следующую формулу 4:

с кетоном, имеющим формулу СН₃ОСН₂С(O)СН₃ (метоксиацетон) для получения соединения формулы 1. Данная реакция традиционно известна в данной области техники, и ее можно провести, применяя, по существу, известные способы.

Несмотря на то что вышеупомянутый способ описан со ссылкой на определенное иминное соединение формулы 1, которое может быть легко получено специалистом данной области техники, его также легко провести на арилимине, как изображено ниже.

Схематическое изображение химической реакции, проходящей в течение реакции гидрирования арилимина в соответствии с данной точкой зрения настоящего изобретения, приведено ниже:

или

где R является С₁-С₄алкилом, предпочтительно метилом; R' является С₁-С₄алкоксиалкилом, предпочтительно С₁-С₄алкоксиметилом или С₁-С₄алкоксиэтилом, предпочтительно метоксиметилом, и Аr является фенилом, замещенным одним или более С₁-С₄алкилом.

Амин, полученный при гидрировании имина, может быть превращен согласно способам, которые являются, по существу, общепринятыми, с хлорацетилхлоридом в желаемые гербициды хлорацетанилидного типа.

В варианте осуществления настоящего изобретения указанный металл предпочтительно выбирают из иридия, родия или их соли.

Структуры лигандов, которые являются предпочтительными согласно настоящему изобретению, показаны ниже:

(I) [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол,

(II) (1S,4S,11R)-1,11-бис-[(дифенилфосфанил)-метил]-11-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанофеназин,

(III) (R)-3-ди-(3,5-диметилфенил)фосфино-2-(4-дифенилфосфино-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]-гепт-2-ен,

(IV) (S)-2-[(о-дифенилфосфино)-фенил]-1-дифенилфосфино-ферроцен,

(V) (S)-1-(дифенилфосфино)-2-(S)-(о-дифенилфосфино-α-метоксибензил)ферроцен,

(VI) (+)-(S)-N,N-диметил-1-[(R)-1',2-бис-(дифенилфосфино)-ферроценил]-этиламин,

(VII) [(S)-1-[(R)-2-дифенилфосфино)ферроценил]-этил-ди(циклогексил)-фосфин.

В варианте осуществления настоящего изобретения указанный заданный растворитель представляет собой инертный органический растворитель, который предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, 1,4-диоксан, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан. Выражение "инертный", в данном контексте как органический растворитель, обозначает растворитель, который самостоятельно не участвует в реакции и не предназначен ограничить область изобретения каким-либо образом.

Способ настоящего изобретения дополнительно может факультативно включать добавление заданной добавки. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная добавка является предпочтительно выбранной из группы, включающей диадамантилбутилфосфоний гидройодид (А), диадамантилбензилфосфоний гидробромид (В), трифенилфосфоний дийодид (С), изопропилтрифенилфосфоний йодид (D), трифенилфосфоний дибромид (Е), метилтрифенилфосфоний бромид (F), тетрабутиламмоний йодид (G), меди (II) трифлат (Н), итербия (II) трифлат (I) и трифенилфосфоний дихлорид (J).

Способ настоящего изобретения проводят при повышенном давлении. Выражение повышенное давление, применяемое здесь, обозначает диапазон давления от приблизительно 5 бар до приблизительно 150 бар.

В предпочтительном варианте осуществления способ настоящего изобретения предпочтительно проводят при температуре приблизительно 50°С и при давлении водорода приблизительно 80 бар. В данном предпочтительном варианте осуществления каталитическая система включает лиганд, имеющий формулу [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, образующий комплекс с иридиевым металлом или его солями. Способ настоящего варианта осуществления предпочтительно проводят в толуоле в присутствии добавки, имеющей формулу трифенилфосфоний дибромид.

Было дополнительно обнаружено в соответствии с настоящим вариантом осуществления, что даже при большом отношении субстрата к катализатору, вплоть до приблизительно 500000, полученный в результате амин, как было обнаружено, претерпевает, по меньшей мере, 99% превращение при ≥76% энантиомерном избытке.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления было замечено, что когда способ настоящего изобретения проводят, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис-(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, образующий комплексы с иридием при отношении субстрата к катализатору вплоть до приблизительно 500000 в присутствии трифенилфосфоний дибромида в качестве предпочтительной добавки в толуоле как предпочтительном растворителе, полученный в результате продукт, как было обнаружено, претерпевает 100% превращение при 76% энантиомерного избытка.

Было обнаружено, что способ настоящего изобретения дает ≥99% превращение и ≥76% энантиомерный избыток даже при отсутствии добавки или кислоты, которую, как правило, применяют при гидрировании имина, чтобы достичь большего превращения и большего энантиомерного избытка. Лиганды согласно настоящему изобретению, таким образом, избавляют от потребности одновременного присутствия уксусной кислоты и добавки йодида, который требуется в известном уровне техники, чтобы достигнуть существенного превращения, таким образом, избавляя от потребности в специализированном оборудовании, сконструированном из коррозионно-стойких веществ, не подвергая риску частоту прекращения и энантиомерную селективность.

Таким образом, с другой точки зрения, настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный способ асимметрического гидрирования имина, имеющего формулу 1:

для получения амина, имеющего формулу 2:

причем в указанном способе приводят в контакт указанный имин, имеющий вышеприведенную формулу 1, с водородом при повышенном давлении 80 бар при температуре приблизительно 50°С в толуоле в присутствии каталитической системы, включающей лиганд, имеющий формулу [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинметил)-циклопентил]метанол, образующий комплекс с иридиевым металлом или его солью.

В варианте осуществления данной точки зрения способ предпочтительно проводят в присутствии заданной добавки, которая является трифенилфосфоний дибромидом (Е).

Изобретение должно быть описано со ссылкой на характерные примеры.

Следует отметить, что пример(ы), приводимые ниже, предпочтительно иллюстрируют, а не ограничивают изобретение, и специалист в данной области техники способен спроектировать много альтернативных вариантов осуществления, не отходя от объема прилагаемой формулы изобретения. В отличие от действующих примеров, представленных ниже, или, если указано другое, все числа, выражающие количества ингредиентов или реакционные условия, должны быть поняты как изменяемые во всех случаях под выражением "приблизительно".

Пример 1

i) Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I), в присутствии различных добавок

0,001 ммоль лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол (I), 0,0005 ммоль [Ir(COD)Cl]₂ и 0,004 ммоль соответствующей добавки смешивают вместе в атмосфере аргона в 0,1 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Тем временем 0,1-5 ммоль раствора субстрата в соответствующем растворителе помещают в автоклав. Раствор катализатора затем помещают в автоклав, и автоклав продувают водородом при повышенном давлении. Реакционную смесь нагревают на масляной бане до желаемого повышения температуры. После охлаждения и снижения давления, образец реакционной смеси отбирают из автоклава. Растворитель испаряют, и остаток растворяют в 200 мкл изопропанола и 1 мл н-гексана и фильтруют через короткий путь колонки с силикагелем. Фильтрат анализируют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).

ii) Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд ксилифос, в присутствии различных добавок

Методики эксперимента Примера 1 (i), приведенного выше, придерживались для лиганда {(R)-1-[(S)-2-дифенилфосфино)ферроценил]}этил-ди(3,5-диметил)фосфин (ксилифос). Лиганд ксилифос является одним из хорошо известных лигандов, которые применяют для гидрирования иминов.

Результаты для конечного продукта для превращения (%) и ЭИ (%), применяющие разные добавки и разные растворители, в присутствии ксилифослиганда и лигандов настоящего изобретения сведены в сопровождающую Таблицу 1.

Таблица 1   Лиганд: I Лиганд: ксилифос Кислота: нет Кислота: уксусная кислота   Превращение (%) ЭИ (%) Абс. конф. Превращение (%) ЭИ (%) Абс. конф. Добавка: D, 100 80 S 100 80 S С/К* отношение: 200 растворитель: толуол Добавка: В, С/К отношение: 200 100 80 S 100 76 S растворитель: толуол * Субстрат/Катализатор

Способ настоящего изобретения, таким образом, исключает потребность в присутствии уксусной кислоты, которая требует специального подъемно-транспортного оборудования, что обусловлено ее коррозионной природой.

Пример 2

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя разные лиганды

Методики эксперимента Примера 1, приведенного выше, придерживаются для разных лигандов настоящего изобретения. Результаты для конечного продукта для превращения (%) и ЭИ (%), применяя разные добавки и разные растворители, сведены в сопровождающую Таблицу 2, где лиганды и добавки такие, как описано ранее.

Таблица 2 Сер. № Лиганд Растворитель Добавка Превращение (%) ЭИ (%) Абс. конф. 1. 1 Толуол В 100 80 S 2. I 1,4-диоксан В 99 77 S 3. III 1,4-диоксан Н 100 76 S 4. VI 1,4-диоксан А 100 76 S 5. VI 1,4-диоксан Н 100 76 S

Результаты в Таблице 2 доказывают, что способ настоящего изобретения обеспечивает высокую эффективность превращения при гидрировании иминов, даже в отсутствие каких-либо кислот, так что способ дает возможность, по меньшей мере, от 99% до 100% превращения исходного вещества в целевой продукт, имеющий ≥76% энантиомерного избытка целевого продукта.

Пример 3

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд (S)-2-[(о-дифенилфосфино)-фенил]-1-дифенилфосфиноферроцен (IV)

0,001 ммоль лиганда (IV), 0,0005 ммоль [Ir(COD)Cl]₂ и 0,004 ммоль добавки А смешивают вместе в атмосфере аргона в 0,1 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Тем временем 0,1 ммоль раствора 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в дихлорметане помещают в автоклав. Со временем 0,12 мл уксусной кислоты добавляют в автоклав, и автоклав продувают водородом, и доводят давление до 50 бар. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в масляной бане до 50°С, и реакция продолжается в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, и после этого давление снижают, конечный продукт реакционной смеси отбирают из автоклава, растворитель испаряют, и остаток растворяют в 200 мкл изопропанола и 1 мл гексана, и систему фильтруют через короткий путь силикагеля. Фильтрат анализируют с помощью ВЭЖХ. Превращение имина до амина составляет 99%, включающего 88% (S)-2-этил-N-(1-метоксипропан-2-ил)-6-метиланилина (ЭИ 76%).

Пример 4

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя разные лиганды

Методики эксперимента Примера 1, приведенного выше, придерживаются для разных лигандов настоящего изобретения, где отношение субстрата к катализатору составляет 3000. Результаты для конечного продукта для превращения (%) и ЭИ (%), применяя разные добавки и разные растворители, сведено в сопровождающую Таблицу 3, где лиганды и добавки такие, как описанные ранее.

Таблица 3 Сер. № Лиганд Растворитель Добавка Превращение (%) ЭИ (%) Абс. конф. 1. 1 Толуол В 100 80 S 2. I Толуол D 100 80 S 3. I 1,4-диоксан Е 100 76 S 4. III 1,4-диоксан Н 100 76 S 5. VI 1,4-диоксан А 100 76 S 6. VI 1,4-диоксан Н 100 76 S

Результаты в Таблице 3 доказывают, что способ настоящего изобретения обеспечивает высокую эффективность превращения при гидрировании иминов, даже при отношении субстрата к катализатору 3000, так что способ дает возможность 100% превращения исходного вещества в целевой продукт, имеющий ≥76% энантиомерного избытка целевого продукта.

Пример 5

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис-(дифенилфосфинометил)циклопентил]метанол (I)

Методики эксперимента Примера 1, приведенного выше, придерживаются для лиганда (I) настоящего изобретения, где отношение субстрата к катализатору составляет 10000. Результаты для конечного продукта для превращения (%) и ЭИ (%) сведены в сопровождающую Таблицу 4.

Таблица 4 Сер. № Лиганд Растворитель Добавка Превращение (%) ЭИ (%) Абс. конф. 1. 1 Толуол Е 100 76 S

Результаты в Таблице 4 доказывают, что способ настоящего изобретения обеспечивает высокую эффективность превращения при гидрировании иминов, даже при отношении субстрата к катализатору 10000, так что способ дает возможность 100% превращения исходного вещества в целевой продукт, имеющий 76% энантиомерного избытка целевого продукта.

Пример 6

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя Rh(COD)₂BF₄ и (R)-3-ди-(3,5-диметилфенил)фосфино-2-(4-дифенилфосфино-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гепт-2-ен (III)

0,67 мг (0,001 ммоль) лиганда (III), 0,41 мг (0,001 ммоль) Rh(COD)₂BF₄ и 0,24 мг (0,004 ммоль) уксусной кислоты смешивают вместе в атмосфере аргона в 0,1 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин). Затем добавляют 41 мг (0,200 ммоль) субстрата 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в метиленхлоридном растворе (0,4 мл 0,5М раствора субстрата в метиленхлориде). Реакционные смеси позднее помещают в автоклав, и автоклав продувают водородом. Затем под давлением водорода 40 бар реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 18 часов. Затем охлаждают, и оставляют под давлением, образец на анализе показывает 99% превращение (ГХ (газовая хроматография) анализ) с энантиомерным избытком (ЭИ) S изомера амина 76% (хиральная ВЭЖХ).

Было неожиданно обнаружено, что применение коммерчески менее дорогостоящей лиганд-каталитической системы в энантиомерно селективном способе гидрирования настоящего изобретения показывает высокую эффективность превращения для гидрирования иминов, так что способ дает возможность ≥99% превращения исходного вещества в целевой продукт, имеющий ≥76% энантиомерного избытка целевого продукта.

Каталитическая система, включающая лиганды настоящего изобретения, дает высокое превращение исходного вещества в целевой продукт, имеющий высокий энантиомерный избыток целевого продукта, даже без уксусной кислоты или добавки и без изменения частоты превращения или энантиомерной селективности каталитической системы.

Пример 7

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

15,10 мг (0,0288 ммоль) лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, 6 мг (0,0089 ммоль) [Ir(COD)Cl]₂ и 60 мг (0,142 ммоль) трифенилфосфоний дибромида смешивают вместе в атмосфере аргона в 10 мл толуола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тем временем 25 г (0,122 моль) 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в 20 мл толуола помещают в автоклав. Раствор катализатора затем помещают в автоклав, и автоклав продувают водородом под давлением 80 бар. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С. После того как реакция завершается через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. Реакционную смесь отбирают из автоклава. Растворитель испаряют, и остаток перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 24,3 г бледно-желтого амина с 98% чистотой и 88% S-изомера (ЭИ 76%).

Пример 8

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

7,20 мг (0,0137 ммоль) лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, 2,7 мг (0,0040 ммоль) [Ir(COD)Cl]₂ и 31 мг (0,073 ммоль) трифенилфосфоний дибромида смешивают вместе в атмосфере аргона в 10 мл толуола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тем временем 35 г (0,171 моль) 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в 20 мл толуола помещают в 100 мл SS316 автоклав. Раствор катализатора затем помещают в автоклав, и автоклав продувают водородом при давлении 80 бар. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С. После того как реакция завершается, через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. Реакционную смесь отбирают из автоклава. Растворитель испаряют, и остаток перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 34,1 г бледно-желтого амина с 99% чистотой и 89% S-изомера (ЭИ 78%).

Пример 9

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол (I)

Методики эксперимента Примера 7, приведенного выше, придерживаются со следующими количествами:

5,70 мг (0,0109 ммоль) лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, 2,1 мг (0,0031 ммоль) [Ir(COD)Cl]₂ и 70 мг (0,166 ммоль) трифенилфосфоний дибромида смешивают вместе в атмосфере аргона в 10 мл толуола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тем временем 58 г (0,283 моль) 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в 5 мл толуола помещают в 100 мл SS316 автоклав. Реакцию проводят в точности согласно примеру 7. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. 56 г продукта получают, после того как перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), как бледно-желтое масло с 97% чистотой и 87% S-изомера (ЭИ 74%).

Пример 10

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

Методики эксперимента Примера 7, приведенного выше, придерживаются со следующими количествами:

2,60 мг (0,005 ммоль) лиганда, [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис-(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, 1,10 мг (0,0016 ммоль) [Ir(COD)Cl]₂ и 140 мг (0,332 ммоль) трифенилфосфоний дибромида смешивают вместе в атмосфере аргона в 10 мл толуола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тем временем 58 г (0,283 моль) 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в 5 мл толуола помещают в 100 мл SS316 автоклав. Реакцию проводят в точности согласно примеру 7. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. 57 г продукта получают, после того как перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), как бледно-желтое масло с 98% чистотой и 88% S-изомера (ЭИ 76%).

Пример 11

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

9,50 мг (0,0181 ммоль) лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, 4 мг (0,0059 ммоль) [Ir(COD)Cl]₂ и 490 мг (1,161 ммоль) трифенилфосфоний дибромид смешивают вместе в атмосфере аргона в 10 мл толуола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тем временем 250 г (1,22 моль) 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в 20 мл толуола помещают в автоклав емкостью 400 мл. Раствор катализатора затем помещают в автоклав, и автоклав продувают водородом под давлением 80 бар. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С. После того как реакция завершается через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Реакционную смесь отбирают из автоклава. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. Растворитель испаряют, и остаток перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 245 г бледно-желтого амина с 98,5% чистотой и 89% S-изомера (ЭИ 78%).

Пример 12

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

7,50 мг (0,0143 ммоль) лиганда [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол, 3 мг (0,0044 ммоль) [Ir(COD)Cl]₂ и 290 мг (0,6873 ммоль) трифенилфосфоний дибромида смешивают вместе в атмосфере аргона в 10 мл толуола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Тем временем 280 г (1,366 моль) 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина в 20 мл толуола помещают в автоклав емкостью 400 мл. Раствор катализатора затем помещают в автоклав, и автоклав продувают водородом под давлением 80 бар. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С. После того как реакция завершается через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Образец на анализе показывает 99% превращения в амин. Вещество извлекают из автоклава, и толуол отгоняют. Неочищенный продукт перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 275 г продукта бледно-желтого цвета с 98% чистотой и 89% S-изомера (ЭИ 78%).

Все вышеприведенные реакции проводят при заданной температуре 50°С и заданном давлении 80 бар. Далее эксперименты проводят точно с такими же количествами, как в примере 7, исключая температуру и давление реакции. Было неожиданно обнаружено, что способ настоящего изобретения показывает больший энантиомерный избыток, ≥76%, особенно при температуре 50°С и давлении 80 бар.

Пример 13

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

Реакцию проводят в точности с такими же количествами, как в примере 7, исключая температуру реакции. Температура составляла 80°С. Реакцию завершают через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. Растворитель испаряют, и остаток перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 24,1 г бледно-желтого амина с 99% чистотой и 96,5% выходом с 85% S-изомера (ЭИ 70%).

Пример 14

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

Реакцию проводят точно с такими же количествами, как в примере 7, исключая температуру реакции. Температура составляла 40°С. Реакцию завершают через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Образец на анализе показывает 95% превращение в амин. Растворитель испаряют, и остаток перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 24,0 г бледно-желтого амина с 95% чистотой и 95% выходом с 88% S-изомера (ЭИ 76%).

Пример 15

Гидрирование 2-этил-N-(1-метоксипропан-2-илиден)-6-метиланилина, применяя лиганд [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил] метанол (I)

Реакцию проводят точно с такими же количествами как в примере 7, исключая давление водорода, которое в течение реакции было 100 бар. Реакцию завершают через 18 часов, массу охлаждают до комнатной температуры и давление снижают. Образец на анализе показывает полное превращение в амин. Растворитель испаряют, и остаток перегоняют под высоким вакуумом (1-2 Торр), для получения 24,1 г бледно-желтого амина с 98% чистотой и 96,6% выходом с 87% S-изомера (ЭИ 74%).

Было обнаружено, что применяемая коммерчески менее дорогостоящая лиганд-каталитическая система в энантиомерном селективном способе гидрирования настоящего изобретения показывает высокую эффективность превращения для гидрирования иминов, так что способ дает возможность ≥99% превращения исходного вещества в целевой продукт, имеющий ≥76% энантиомерного избытка целевого продукта при повышенном давлении водорода.

Каталитическая система, включающая лиганды настоящего изобретения, дает высокое превращение исходного вещества в целевой продукт, имеющий высокий энантиомерный избыток целевого продукта даже без уксусной кислоты и без влияния на продуктивность и активность каталитической системы. Дополнительно было обнаружено, что лиганд I обеспечивает большее число превращений при желаемом процентном отношении превращения и энантиоселективности, как показано в Таблице 5, приведенной ниже, которая не предназначена ограничить объем изобретения каким-либо образом:

Таблица 5 Сер. № Параметр Экспериментальные условия 1 2 3 4 5 6 7 8 1 Температура (°С) 50 80 40 50 50 50 50 50 2 Давление (бар) 80 80 80 100 80 80 80 80 3 Лиганд I I I I Ксилифос I I I 4 Металл Ir Ir Ir Ir Ir Rh Ir Ir 5 Растворитель Толуол Толуол Толуол Толуол Толуол Толуол CH₂Cl₂ Толуол 6 Добавка E E E E E E E J 7 Выход 96,3 96,5 95 96,6 98 98 69 16 8 Чистота 98 99 95 98 99 98 70,4 17 9 ЭИ 76 70 76 74 66 а) 60 b) 10 ЧО 478854 19264 19264 19264 200 200 44456 75681 a) R-изомер амина, полученный вместо S-изомера b) Превращение в амин было только 16% в данном случае.

Эксперимент: получение S-метолахлора

Пример 16

Получение имина путем реакции соединения формулы 4 с метоксиацетоном, имеющим формулу CH₃OCH₂COCH₃, для получения соединения имина формулы 1 согласно нижеуказанному способу.

Метоксиацетон (760 г, 4 моль) растворили в толуоле (1000 мл) и перемешали. Затем добавили 2-этил-6-метиланилин (270 г, 2 моль), и кальция гидрофосфат (2,5 г/моль) добавили к смеси при постоянном помешивании. Затем реакционную смесь нагревали до дефлегмации в течение 12-14 часов, во время дефлегмации образованную воду собрали азеотропно с использованием прибора Дина и Старка. За реакцией следили с помощью газовой хроматографии, и реакцию остановили после 95% превращения. Реакционную смесь охладили и отфильтровали, удалив катализатор. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе для получения сырой массы, которую подвергли фракционной перегонке при вакууме 2-5 Торр для получения (375 г, 1.82 моль) чистого имина с чистотой 99,8% с менее чем 0,1% анилина.

Таблица 6 Сер. № R² и R⁵ Выход % В.Р 1 С₂H₅ и СH₃ 91.5 265-268°С

Пример 17

Асимметрическое гидрирование имина формулы 1 для получения амина формулы 2 при помощи контактирования имина формулы 1 с водородом при повышенном давлении 80 бар при температуре 50-55°С в соответствии с нижеуказанным способом.

В 50-мл трехгорлом стеклянном приборе для получения каталитической системы лиганд, имеющий формулу [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)циклопентил]метанол (6 мг, 0.01 1 ммоль), вместе с [Ir(1,5-циклооктадиен)Сl]₂ (2,33 мг, 0,035 ммоль), а также 25 мл сухого и дегазированного толуола необходимо помешивать в течение 15 мин, затем добавить трифенилфосфонийдибромид (50 мг) и помешивать в течение 30 мин. В отдельном приборе взвесить имин формулы 1 (205 г, 1 моль) и дегазировать в течение 15 мин. Дегазированный раствор имина и раствор катализатора переносят по очереди в 400 мл стальной автоклав, который находится в инертной атмосфере. За пять циклов (10 бар, при нормальном давлении) инертный газ вытесняется водородом. Затем применяют давление водорода 80-85 бар, после чего автоклав нагревают до 50°С. После 24 часов реакции, реакцию проверяют на предмет превращения с помощью газовой хроматографии. После завершения реакции, реакцию охлаждают до комнатной температуры. Давление водорода сбрасывают и реакционный раствор извлекают под давлением из автоклава. Превращение составляет 100%. Толуол удаляют на роторном испарителе. После этого концентрированную массу дистиллируют при высоком вакууме (1 мм рт.ст.), получая 200 г амина (выход 96,6%) чистого соединения формулы 2.

Таблица 7 Сер. № R² и R⁵ Выход % В.Р 1 С₂Н₅ и СН₃ 96,6% 275-278°С

Пример 18

Получают S-метолахлор при помощи реакции амина, имеющего формулу 2, с хлорацетилхлоридом в присутствии основания согласно нижеуказанному способу.

В сухой и чистый 1000-мл стеклянный реактор помещают 207 г (1 моль) соединения амина формулы 2 и толуол (250 мл), перемешивают и охлаждают до 10°С. К смеси постепенно добавляют 29% каустической щелочи (180 г, 1,3 моль), поддерживая температуру, помешивают в течение 30 минут и начинают постепенное добавлять хлорацетилхлорид (124 г, 1,1 моль) в течение 2 часов. Затем температуру повышают до 25°С, после чего реакционную смесь помешивают в течение 3-х часов. Реакционную массу проверяют на предмет превращения с помощью газовой хроматографии на отсутствие амина формулы 2. После завершения реакции водную и органическую массы разделяют. Органическую массу далее два раза обрабатывают водой (100 мл). Толуол из органической массы извлекают на роторном испарителе. Полученный конечный продукт (270 г, выход 95%) переносят в чистую бутылку. Конечный продукт анализируют на процентную чистоту (98,5%) и оптический выход (% = 76,5, S-изомер).

Таблица 8 Сер. № R² R⁵ Выход % М.Р. 1 C₂H₅ СН₃ 95% Маслянистая вязкая жидкость

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу асимметрического гидрирования имина формулы 1 водородом при повышенном давлении в присутствии каталитической системы для получения амина формулы 2.

Указанная каталитическая система включает лиганд, образующий комплекс с металлом, выбранным из иридия и родия или их соли. Указанный лиганд выбирают из группы, включающей: а. [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол; b. (1S,4S,11R)-1,11-бис-[(дифенилфосфанил)-метил]-11-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метано-феназин; с. (R)-3-ди-(3,5-диметилфенил)фосфино-2-(4-дифенилфосфино-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]-гепт-2-ен; d. (S)-2-[(о-дифенилфосфино)-фенил]-1-дифенилфосфино-ферроцен; е. (S)-1-(дифенилфосфино)-2-(S)-(о-дифенилфосфино-α-метоксибензил)ферроцен; f. (+)-(S)-N,N-диметил-1-[(R)-1',2-бис-(дифенилфосфино)-ферроценил]-этиламин; и g. [(S)-1-[(R)-2-дифенилфосфино)ферроценил]-этил-ди(циклогексил)-фосфин. Процесс можно вести в присутствии добавки, выбранной из группы, включающей диадамантилбутилфосфоний гидройодид (А), диадамантилбензилфосфоний гидробромид (В), трифенилфосфоний дийодид (С), изопропилтрифенилфосфоний йодид (D), трифенилфосфоний дибромид (Е), метилтрифенилфосфоний бромид (F), тетрабутиламмоний йодид (G), меди (II) трифлат (Н) и иттербия (II) трифлат (I), трифенилфосфоний дихлорид (J), в инертном органическом растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, 1.4-диоксан, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан. Полученный амин, имеющий формулу 2, при необходимости подвергают реакции с хлорацетилхлоридом для получения соединения 3. Соединение 3 используется в качестве гербицида. Способ избавляет от потребности в высококоррозионном специальном оборудовании при одновременном достижении повышенной энантиоселективности и степени превращения исходного продукта. 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 18 пр.

1. Способ асимметрического гидрирования имина, имеющего формулу 1

для получения амина, имеющего формулу 2

причем в указанном способе приводят в контакт указанный имин с водородом при повышенном давлении в органическом растворителе в присутствии каталитической системы;
причем указанная каталитическая система включает лиганд, образующий комплекс с металлом, выбранным из иридия и родия или их соли;
где указанный лиганд выбирают из группы, включающей
a. [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинометил)-циклопентил]метанол;
b. (1S,4S,11R)-1,11-бис-[(дифенилфосфанил)-метил]-11-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метано-феназин;
c. (R)-3-ди-(3,5-диметилфенил)фосфино-2-(4-дифенилфосфино-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]-гепт-2-ен;
d. (S)-2-[(о-дифенилфосфино)-фенил]-1-дифенилфосфино-ферроцен;
e. (S)-1-(дифенилфосфино)-2-(S)-(о-дифенилфосфино-α-метоксибензил)ферроцен;
f. (+)-(S)-N,N-диметил-1[(R)-1',2-бис-(дифенилфосфино)-ферроценил]-этиламин; и
g. [(S)-1-[(R)-2-дифeнилфocфинo)фeppoцeнил]-этил-ди(циклoгeкcил)-фocфин,
и полученнный амин, имеющий формулу 2, при необходимости подвергают реакции с хлорацетилхлоридом в присутствии основания в неполярном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 5°С для получения соединения, имеющего формулу 3

2. Способ по п.1, где имин, имеющий формулу 1, получают реакцией соединения формулы 4

с метоксиацетоном, имеющим формулу СН₃ОСН₂С(O)СН₃.

3. Способ по п.1, где указанный этап, на котором приводят в контакт указанный имин с водородом при повышенном давлении, проводят в присутствии добавки, выбранной из группы, включающей диадамантилбутилфосфоний гидройодид (А), диадамантилбензилфосфоний гидробромид (В), трифенилфосфоний дийодид (С), изопропилтрифенилфосфоний йодид (D), трифенилфосфоний дибромид (Е), метилтрифенилфосфоний бромид (F), тетрабутиламмоний йодид (G), меди (II) трифлат (Н) и иттербия (II) трифлат (I), трифенилфосфоний дихлорид (J).

4. Способ по п.1, где указанный этап, на котором приводят в контакт указанный имин с водородом, проводят в инертном органическом растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, 1,4-диоксан, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан.

5. Способ по п.1, где молярное отношение указанного имина к указанной каталитической системе составляет от приблизительно 200 до приблизительно 500000.

6. Способ по п.1, где указанный этап, на котором приводят в контакт указанный имин с водородом, проводят при температуре от приблизительно 10 до 100°С.

7. Способ по п.1, где указанный этап, на котором приводят в контакт указанный имин с водородом, проводят при повышенном давлении водорода от приблизительно 5 до приблизительно 150 бар.

8. Способ по п.1, где указанный имин приводят в контакт с водородом при повышенном давлении приблизительно 80 бар, при температуре приблизительно 50°С, в толуоле в присутствии каталитической системы, включающей лиганд, имеющий формулу [(1R,2R,3S)-1,2-диметил-2,3-бис(дифенилфосфинметил)-циклопентил]метанол, образующий комплекс с иридиевым металлом или его солью.

9. Способ по п.1, при котором дополнительно проводят реакцию указанного амина, имеющего формулу 2, с хлорацетилхлоридом в присутствии основания в неполярном растворителе.

10. Способ по п.8, где указанный этап, на котором приводят в контакт указанный имин с водородом, проводят в присутствии добавки, где указанная добавка является трифенилфосфоний дибромидом.

11. Способ по п.8, где отношение субстрат: катализатор указанного имина к указанной каталитической системе достигает приблизительно 500000.