СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2015 года по МПК C07D413/12 C07F17/02 C07F9/28 B01J31/22 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовой кислоты или ее соли.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способу получения соединения формулы (I)

или его соли, в котором соединение формулы (II)

или его соль гидрируют

(a) в присутствии катализатора, включающего иридий; или

(b) в присутствии катализатора, включающего рутений и соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII)

; ;

; или ;

в которой

R³ обозначает алкил, циклоалкил или арил;

R⁴ обозначает циклоалкил, арил или гетероарил;

R⁵ обозначает циклоалкил или арил;

R⁶ обозначает циклоалкил или арил;

R⁷ обозначает циклоалкил или арил;

R⁸ обозначает циклоалкил или арил; и

R⁹ обозначает циклоалкил или арил.

Соединение формулы (I) известно в данной области техники и описано, например, в международной заявке WO 02/092084. Оно предпочтительно применимо для профилактики и/или лечения сахарного диабета типа I и II.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет синтезировать соединения формулы (I) с большим энантиомерным избытком. Его можно провести в дихлорметане и можно исключить использование смесей растворителей. Способ с использованием катализатора, включающего иридий, приводит к особенно высокому выходу и большому энантиомерному избытку соединения формулы (I). Кроме того, оптически чистое соединение формулы (I) получают без использования множества операций кристаллизации диастереоизомерных солей.

Термин "катализатор" означает комплекс рутения или иридия соответственно с хиральным лигандом. В таких комплексах рутения рутений предпочтительно характеризуется степенью окисления II. В таких комплексах иридия иридий предпочтительно характеризуется степенью окисления I.

Термин "алкил" означает обладающий разветвленной или линейной цепью одновалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примером этого термина также являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил и т.п., и метил, трет-бутил и изопропил являются предпочтительными.

Термин "алкоксигруппа" означает группу алкил-O-. Предпочтительной алкоксигруппой является метоксигруппа.

Термин "циклоалкил" означает одновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил. Циклогексил является предпочтительным циклоалкилом.

Термин "арил" означает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно может быть моно- или полизамещенной, предпочтительно моно-, ди- или тризамещенным следующими заместителями: галоген, гидроксигруппа, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, алкил), N(алкил)₂, карбоксигруппа, аминокарбонил, алкил, алкоксигруппа, фенил и/или фенилоксигруппа. Предпочтительными заместителями являются галоген, алкил, CF₃ и алкоксигруппа, предпочтительно алкил, CF₃ и алкоксигруппа.

Термин "гетероарил" означает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и/или серу, такое как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин "гетероарил" также означает бициклические ароматические группы, содержащие два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца могут содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и/или серу, такие как, например, индол или хинолин, или частично гидрированные бициклические ароматические группы, такие как, например, индолинил. Гетероарильная группа может содержать заместители, описанные ранее для термина "арил". Предпочтительными гетероарильными группами являются 2-тиенил и 2-фурил. 2-Фурил является особенно предпочтительным.

Термин "галогенид" означает атом галогена, обладающий отрицательным зарядом, такой как фторид, хлорид, бромид и йодид.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такие как соли щелочных металлов, например, соли Na и К, соли щелочноземельных металлов, например, соли Са и Mg, и соли аммония или алкилзамещенного аммония, такие как, например, соли триметиламмония. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является натриевая соль.

Термин "η⁵" означает эта-5, обычно использующийся в координационной химии. Он указывает количество электронов, общих для центрального атома металла и лиганда в координационном соединении или комплексе.

Предпочтительным способом является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором катализатор включает иридий и соединение формулы (III), (VIII) или (IX)

; ;

или ;

в которой

R¹ обозначает водород, алкил, арил или арилалкил;

R² обозначает арил; и

R¹⁰ обозначает арил.

Также предпочтительным является способ, определенный выше, в котором катализатор включает иридий и соединение формулы (III)

в которой R¹ и R² являются такими, как определено выше.

R¹ предпочтительно обозначает водород, алкил, фенил или бензил, более предпочтительно водород, алкил или бензил.

В частности, способ, определенный выше, в котором R¹ обозначает водород, изопропил, фенил или бензил, является предпочтительным. Более предпочтительно, если R¹ обозначает водород, изопропил или бензил.

Также предпочтительным является способ, определенный выше, в котором R² обозначает фенил или фенил, замещенный одним или двумя алкилами.

Кроме того, предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R² обозначает фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R¹⁰ представляет собой 3,5-диметилфенил, также является предпочтительным.

Соединение формулы (IX) представляет собой (S,R,R)-1,1'-бис-[((1-N,N-диметиламино)этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен.

Предпочтительное соединение формулы (VIII) представляет собой (S,S)-[1,3-диметил-1,3-пропандиил]бис[ди-(3,5-диметилфенил)фосфин].

Особенно предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором соединение формулы (III) представляет собой

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан;

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан;

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан;

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан;

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан; или

(Sa)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан.

Также предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором соединение формулы (III) представляет собой

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан;

(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан; или

(Sa)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан.

Кроме того, предпочтительным является способ, определенный выше, в котором катализатором является Ir(L¹)(L²)_nY,

в котором

L¹ обозначает соединение формулы (III), (VIII) или (IX), определенное выше;

L² обозначает циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен;

Y обозначает хлорид, йодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, перйодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат; и

n равно 1 или 2.

Особенно предпочтительным является способ в котором L обозначает соединение формулы (III).

Y предпочтительно обозначает хлорид, тетрафторборат, гексафторфосфат или тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, более предпочтительно тетрафторборат или тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат.

n предпочтительно равно 1.

Особенно предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором катализатором является

[Ir((S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)][тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат];

[Ir((S,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)][тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат]; или

[Ir((S)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)][тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат].

Также предпочтительным является способ, определенный выше, в котором катализатор включает рутений и соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII)

; ;

; или ;

в которой R³-R⁹ являются такими, как определено выше.

R³ предпочтительно обозначает алкил, циклогексил, фенил, алкилфенил или диалкилфенил.

Особенно предпочтительным является способ, определенный выше, в котором R³ обозначает трет-бутил, циклогексил, фенил, 2-метилфенил или 3,5-диметилфенил.

Кроме того, R⁴ предпочтительно обозначает алкил, циклогексил, фенил, нафтил, фурил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей трифторметил, алкил и алкоксигруппу.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R⁴ обозначает трет-бутил, циклогексил, фенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-диметил-4-метоксифенил, 1-нафтил или 2-фурил, также является предпочтительным.

R⁵ предпочтительно обозначает циклогексил, фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил и алкоксигруппу.

Кроме того, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R⁵ обозначает фенил, циклогексил, 3,5-диметил-4-метоксифенил или 3,5-диметилфенил, также является предпочтительным.

R⁶ предпочтительно обозначает циклогексил, норборнил, фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил и трифторметил.

Кроме того, предпочтительным является способ, определенный выше, в котором R⁶ обозначает фенил, циклогексил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил или норборнил.

R⁷ предпочтительно обозначает циклогексил, фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, трифторметил и алкоксигруппу.

Также предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R обозначает циклогексил, фенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 3,5-диметил-4-метоксифенил или 2-метилфенил.

Особенно предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R обозначает циклогексил или фенил.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором R⁹ обозначает циклогексил или фенил, также является предпочтительным.

Кроме того, особенно предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором соединение формулы (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII) представляет собой

(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин;

(S)-1-[(R)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин;

(S)-1-[(R)-2-(ди-(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин;

(S)-1-[(R)-2-(ди-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин;

(S)-1-[(R)-2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин;

(αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;

(αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметияаминофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен;

(R)-1-дифенилфосфино-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен;

(S)-1-[(S)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин;

(R)-1-[(R)-2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин; или

(R)-1-[(R)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди-(2-норборнил)фосфин.

Кроме того, также предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII) представляет собой

(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин; или

(S)-1-[(R)-2-(ди-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин.

Особенно предпочтительным является способ, определенный выше, в котором катализатором является Ru(L³)(L⁴)(L⁵)_mY_p ,в котором

L³ обозначает соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII), определенное выше;

L⁴ обозначает η⁵-2,4-диметилпентадиенил, циклопентадиенил или η⁵-2,3,4-триметилпентадиенил;

L⁵ обозначает галогенид, ацетонитрил, диэтиловый эфир, воду, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, пиридин, имидазол или тиофен;

Y обозначает тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафторборат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, гидросульфат или перхлорат;

m равно 0 или 1; и

р равно 0 или 1.

L⁵ предпочтительно обозначает йод.

m предпочтительно равно 1.

р предпочтительно равно 1.

Особенно предпочтительным является способ, определенный выше, в котором катализатором является

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди-(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) (ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((R)-1-дифенилфосфино-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен)];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(S)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат];

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((R)-1-[(R)-2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат]; или

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((R)-1-[(R)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди-(2-норборнил)фосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат].

Также особенно предпочтительным является способ, предлагаемый в настоящем изобретении, в котором катализатором является

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат]; или

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)][тетрафторборат].

В контексте настоящего изобретения соединение формулы (II) может быть гидрировано газообразным водородом под давлением.

Если используют иридиевый катализатор, способ предпочтительно проводят при температуре, равной от 10 до 120°С, более предпочтительно от 40 до 100°С, особенно предпочтительно от 60 до 80°С.

Если используют катализатор, включающий иридий, способ предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей спирты, фторированные спирты, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, дихлорметан, диалкиловые простые эфиры, ароматические растворители, такие как бензол, толуол, CF₃-С₆Н₅, моно- и полифторированные ароматические растворители и их смеси, более предпочтительно в метаноле, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси, наиболее предпочтительно в смеси метанол/тетрагидрофуран 3:2.

Если используют катализатор, включающий иридий, способ предпочтительно проводят при давлении водорода, равном от 1 до 200 бар, более предпочтительно от 10 до 100 бар, особенно предпочтительно от 40 до 60 бар.

Если используют катализатор, включающий иридий, соотношение субстрат/катализатор (моль/моль) предпочтительно составляет от 10 до 50000, более предпочтительно от 100 до 10000, особенно предпочтительно от 1000 до 5000.

Если используют катализатор, включающий рутений, способ предпочтительно проводят при температуре, равной от 10 до 120°С, более предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 30 до 50°С.

Если используют катализатор, включающий рутений, способ предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей спирты, тетрагидрофуран, дихлорметан, фторированные спирты, метилтетрагидрофуран, простые эфиры и их смеси, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси, более предпочтительно в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран 1:1 или в дихлорметане и особенно предпочтительно в дихлорметане.

Если используют катализатор, включающий рутений, способ предпочтительно проводят при давлении водорода, равном от 1 до 200 бар, более предпочтительно от 10 до 100 бар, особенно предпочтительно от 40 до 60 бар.

Если используют катализатор, включающий рутений, соотношение субстрат/катализатор (моль/моль) предпочтительно составляет от 10 до 50000, более предпочтительно от 100 до 10000, особенно предпочтительно от 1000 до 5000.

Соединение формулы (I) в предпочтительной конфигурации (S) получали с лигандами, указанными в таблице в экспериментальном разделе. Если хиральный лиганд или катализатор предпочтительно приводит к соединению формулы (I) в конфигурации (R), ясно, что для получения соединения формулы (I) в конфигурации (S) следует использовать лиганд или катализатор в противоположной конфигурации. Оба энантиомера хиральных лигандов доступны в одинаковой степени.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его соли, полученному способом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению катализатора, определенного выше, для получения соединения формулы (I), определенного выше.

Катализаторы для использования в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, можно получить по реакции соединения формулы [Ir(L)Cl]₂, [Ir(L)₂]BARF или [Ir(L)₂]BF₄, где L обозначает нейтральный лиганд, например, COD, с необходимым лигандом формулы (III), (IX), (X) или (XI), например, (S,S)-3,5-Xyl-Skewphos или (S,R,R)-TRIFER, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или метанол. Катализатор можно использовать после выделения или получить in situ. Лиганды формулы (III), (IX), (X) или (XI) можно получить по общеизвестным методикам, например, соединения [Ir(COD)Cl]₂ и [Ir⁺(COD)₂]BF₄ имеются в продаже, например, продает фирма Strem Chemicals Inc., Newburgport, Mass. USA, или их можно получить по общеизвестным методикам, например, J. Herde et al., Inorg. Syn. 1974, 18-20 или М. Green et al., J. Chem. Soc. 1971, 2334-2337.

Термин "нейтральный лиганд" при использовании в настоящем изобретении обозначает легко обменивающийся лиганд, такой как олефин, например, этилен, пропилен, циклооктен, 1,5-гексадиен, норборнадиен, 1,5-циклооктадиен, нитрил, такой как ацетонитрил или бензонитрил, или также растворитель, такой как, например, тетрагидрофуран, толуол и т.п. Если содержится больше одного такого лиганда, они также могут отличаться друг от друга. Предпочтительным нейтральным лигандом является циклооктадиен.

Примеры

Аббревиатуры

η⁵-2,4-ДМП = η⁵-2,4-диметилпентадиенил,

ТГФ = тетрагидрофуран,

NCMe = ацетонитрил,

ТФК = трифторуксусная кислота,

COD = 1,5-циклооктадиен,

BARF = тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,

КТ = комнатная температура,

S/C = соотношение субстрат/катализатор (моль/моль),

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография,

ЭИ = энантиомерный избыток = [(S)-(R)]/[(S)+(R)].

Все содержащие ферроценил-дифосфин лиганды продает фирма Solvias AG, СН-4002 Basel. Комплексы рутения продает фирма Umicore AG, D-63457 Hanau-Wolfgang или их можно получить в соответствии с О. Briel et al. in "Catalysis of Organic Reactions", 2009, 203, CRC Press, Boca Raton. Содержащие оксазолин-монофосфин лиганды (лиганды SIPHOX) и соответствующие комплексы иридия продает фирма Nankai University, Tianjin 300071 China или их можно получить в соответствии с Q.L.Zhou et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8584. Xyl-Skewphos и 3,5-tBu-MeOBIPHEP продает фирма Solvias AG, CH-4002 Basel. TRIFER продает фирма Феникс Chemicals, 34 Thursby Rod., Bromborough, Wirral CH62, 3PW, United Kingdom (UK) или их можно получить в соответствии с Р. McCormack et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4141-44.

Нумерация атомов в лигандах SIPHOX представлена ниже:

Хиральные фосфорсодержащие лиганды

Обозначения Химическое название Ph-Bn-SIPHOX 7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан Xyl-Bn-SIPHOX 7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-Bn-SIPHOX 7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-Ph-SIPHOX 7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-iPr-SIPHOX 7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-H-SIPHOX 7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан TRIFER 1,1'-бис-[((1-N,N-диметиламино)этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен Xyl-Skewphos [1,3-диметил-1,3-пропандиил]бис[ди-(3,5-диметилфенил)фосфин]

Обозначения Химическое название PPF-PtBu₂ 1-[2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин Cy2PF-PtBu₂ 1-[2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (4-CF₃Ph)₂PF-PtBu₂ 1-[2-(ди-(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (3,5-Me₂-4-MeOPh)₂PF-PtBu₂ 1 -[2-(ди-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин 2-Fur₂PF-PtBu₂ 1-[2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин NMe₂-PPh₂-Mandyphos 2,2'-бис(a-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен NMe₂-P(3,5-Me-4-MeOPh)₂-Mandyphos 2,2'-бис(a-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен PPPhCHNMe₂-F-PP 1-дифенилфосфино-2-[α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен PPPhPCHCH₃-Р(3,5-CF3Ph)₂ 1-[2-(2'-дифенилфосфинофенил) ферроценил]-этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин Cy₂PPhFCH 1-[2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин СН₃Р(3,5-CF₃Ph)₂ PPPhFCHCH₃-Р(Норборнил)₂ 1-[2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди-(2-норборнил)фосфин

Синтез металлокомплексов иридия: примеры 1а-1b

Пример 1.а: Получение [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF₄

В пробирку Шленка объемом 25 мл помещали 100 мг (S,S)-Xyl-Skewphos (0,18 ммоля), 60 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,09 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образовавшемуся темно-красному раствору двумя порциями добавляли 35 мг тетрафторбората серебра (0,18 ммоля) и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь фильтровали через материал dicalite speedex и осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар). Образовавшийся неочищенный продукт промывали с помощью 8 мл гексана и сушили в высоком вакууме и получали 563 мг (85%) [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF₄ в виде красного твердого вещества. ФП-МС: 853,4 m/z [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]⁺, ³¹P-ЯМР (CDCl₃): 14,6 част./млн (s).

Пример 1.b: Получение [Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)]BARF

В пробирку Шленка объемом 100 мл помещали 400 мг (S,R,R)-TRIFER (0,44 ммоля), 584 мг Ir(COD)₂]BARF (0,46 ммоля) и 40 мл метанола. Образовавшийся оранжевый раствор перемешивали в течение 5 ч при КТ. Затем добавляли 12 мл воды и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали с помощью 32 мл смеси метанол/вода (4:1) и сушили в высоком вакууме и получали 804 мг (88%) [Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]BARF в виде оранжевых кристаллов. ФП-МС (масс-спектроскопия с Фурье-преобразованием): 1213,2 m/z [Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]⁺. ³¹Р-ЯМР (CDCl₃): 6,2 част./млн (s).

Синтез 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовой кислоты путем асимметрического гидрирования (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты: примеры 2-19 и сравнительный пример А

Пример 2

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл помещали 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (4,59 ммоля), 35,9 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,018 ммоля, S/C 250), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при 60°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,6% (степень превращения >99,9%), и энантиомерным избытком, составляющим 99,5%.

Методика ВЭЖХ для определения химической чистоты (выраженную в % площадь пика (S)-фенилэтиламина не включали): YMC-Pack Pro С18, 150×4,6 мм; подвижная фаза А: подвижная фаза А: вода с добавлением 0,1% ТФК, В: NCMe с добавлением 0,1% ТФК, 22°С, 2 мл/мин, в изократическом режиме А/В 51/49% в течение 10 мин, градиентный режим от 51/49% до 5/95% за 10 мин и 5 мин при 5/95%, 285 нм. Времена удерживания: 11,2 мин (S)- и (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовая кислота; 12,4 мин (Е)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловая кислота; 14,0 мин (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловая кислота.

Методика ВЭЖХ для определения ЭИ (площадь в %): колонка Chiralpak-ADH, 25 см × 4,6 мм, 85% гептан/10% этанол с добавлением 0,4% трифторуксусной кислоты, скорость потока 0,7 мл/мин, 30°С, 270 нм. Времена удерживания: 22,4 мин (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовая кислота; 26,3 мин (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовая кислота.

Примеры 3.1-3.4

По методике, аналогичной использованной в примере 2, указанное ниже гидрирование проводили при 60°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием комплексов иридия общей формулы [Ir(фосфорсодержащий лиганд)(СОО)]ВАКР в качестве катализаторов и получали неочищенную 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I), указанную в таблице 1.

Таблица 1 Пример № Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 3.1 (S.S)-Xyl-Bn-SIPHOX) 99,8 97,6 88,9/S 3.2 (S,S)-DBT-Ph-SIPHOX) 99,9 99,4 98,0/S 3.3 (S,S)-DBT-iPr-SIPHOX) >99,9 99,3 99,3/S 3.4 (S)-DBT-H-SIPHOX) >99,9 98,3 99,3/S

Пример 4

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл помещали 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (4,59 ммоля), 8,96 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 ммоля, S/C 1'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при 60°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,2% (степень превращения 99,8%), и энантиомерной чистотой, составляющей 99,3%.

Примеры 5.1-5.2

По методике, аналогичной использованной в примере 4, указанное ниже гидрирование проводили при 60°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием комплексов иридия общей формулы [Ir(фосфорсодержащий лиганд)(СОО)]ВАКР в качестве катализаторов и получали неочищенную 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I), указанную в таблице 2.

Таблица 2 Пример № Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 5.1 (S,S)-DBT-iPr-SIPHOX) 99,9 99,5 98,7/S 5.2 (S)-DBT-H-SIPHOX) 99,9 98,1 99,3/S

Пример 6

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл помещали 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C 2'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при 60°С в течение 20 ч и затем 80°С в течение 2 ч при давлении водорода, равном 30 бар. После открывания автоклава желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,2% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 99,4%.

Пример 7

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл помещали 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (4,59 ммоля), 8,96 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 ммоля, S/C 1'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при 60°С в течение 8 ч и затем 80°С в течение 2 ч при давлении водорода, равном 30 бар. После открывания автоклава желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали 2,24 г неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовой кислоты (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,2% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 99,2%. Неочищенный продукт растворяли в 50 мл этилацетата. Добавляли 10 мл воды и 3 мл 2М водного раствора HCl и двухфазную смесь перемешивали при 55°С в течение 15 мин. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали с помощью 20 мл этилацетата и объединенные органические слои перемешивали с 0,5 г древесного угля (Darko KB) при КТ в течение 30 мин. После фильтрования через целит прозрачный раствор сушили над 3 г сульфата натрия и выпаривали досуха (40°С/10 мбар). Неочищенный продукт растворяли в 50 мл изопропилацетат при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани равна 100°С) и давали охладиться до комнатной температуры и при этом самопроизвольно начиналась кристаллизация. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью 10 мл изопропилацетат и сушили при 60°С/10 мбар в течение 2 ч и получали 1,40 г (70%) чистой (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовой кислоты (кислота I) в виде белых кристаллов с химической чистотой, составляющей 99,8%, и энантиомерной чистотой, составляющей >99,9% ЭИ.

Пример 8

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл помещали 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C 2'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при 60°С в течение 20 ч и затем 80°С в течение 2 ч при давлении водорода, равном 10 бар. После открывания автоклава желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 98,9% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 99,6%.

Пример 9

По методике, аналогичной использованной в примере 4, указанное ниже гидрирование проводили при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF₄ (S/C 1'000) в качестве катализаторов и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 98,8% (степень превращения 99,4%), и энантиомерной чистотой, составляющей 85%.

Пример 10

По методике, аналогичной использованной в примере 2, указанное ниже гидрирование проводили при 60°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием [Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)]BARF (S/C 250) в качестве катализаторов и получали неочищенную (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 98,0% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 86%.

Пример 11

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл помещали 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (2,30 ммоля),1,99 мг [Ru(η⁵-2,4-ДМП)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C 1'000), 12 мл метанола, 8 мл дихлорметана и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,6% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 89%.

Методика ВЭЖХ для определения химической чистоты (выраженную в % площадь пика (S)-фенилэтиламина не включали): YMC-Pack Pro С18, 150×4,6 мм; подвижная фаза А: подвижная фаза А: вода с добавлением 0,1% ТФК, В: NCMe с добавлением 0,1% ТФК, 22°С, 2 мл/мин, в изократическом режиме А/В 51/49% в течение 10 мин, градиентный режим от 51/49% до 5/95% за 10 мин и 5 мин при 5/95%, 285 нм. Времена удерживания: 11,2 мин (S)- и (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовая кислота; 12,4 мин (Е)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловая кислота; 14,0 мин (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловая кислота.

Методика ВЭЖХ для определения ЭИ (площадь в %): колонка Chiralpak-ADH, 25 см × 4,6 мм, 90% гептан/10% этанол с добавлением 0,5% трифторуксусной кислоты, скорость потока 0,7 мл/мин, 30°С, 270 нм. Времена удерживания: 22,1 мин (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовая кислота; 26,0 мин (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовая кислота.

Примеры 12.1-12.5

По методике, аналогичной использованной в примере 11, указанное ниже гидрирование проводили при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием комплексов рутения общей формулы [Ru(η⁵-2,4-ДМП)(фосфорсодержащий лиганд)(NCMe)]BF₄ в качестве катализаторов и получали неочищенную 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I), указанную в таблице 3.

Таблица 3 Пример № Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 12.1 (R)-(R)-PPPhFCHCH₃-Р(норборнил)₂ >99,9 97,1 69/S 12.2 (R)-(R)-Cy₂PPhFCH-СН₃Р(3,5-CF₃Ph)₂ >99,9 99,4 79/S 12.3 (R)-(S)-NMe₂-PPh₂-Mandyphos 99,6 99,1 69/S 12.4 (R)-(S)-NMe₂-P(3,5-Me-4-MeOPh)₂-Mandyphos 99,3 98,8 70/S 12.5 (R)-(R)-PPPhFCHCH₃-P(3,5-CF₃Ph)₂ >99,9 99,6 58/R

Пример 13

По методике, аналогичной использованной в примере 11, указанное ниже гидрирование проводили при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием комплекса рутения [Ru(η⁵-2,4-ДМП)((S)-(R)-PPPhCHNMe₂F-РР)] в качестве катализаторов и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 98,7% (степень превращения 99,2%), и энантиомерной чистотой, составляющей 46%.

Пример 14

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл помещали 2,26 мг [Ru(η⁵-2,4-ДМП)((S)-(R)-(3,5-Me₂-4-MeOPh)₂PF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C 1'000) и 6 мл дихлорметана. Образовавшийся фиолетовый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (2,30 ммоля), 4 мл дихлорметана, 10 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при перемешивании при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,5% (степень превращения>99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 87%.

Пример 15

По методике, аналогичной использованной в примере 14, указанное ниже гидрирование проводили при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием комплекса рутения [Ru(η⁵-2,4-ДМП)((S)-(R)-2-Fur₂PP-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ в качестве катализаторов и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,3% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 73%.

Пример 16

В перчаточную камеру (содержание O₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл помещали 1,99 мг [Ru(η⁵2,4-ДМП)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C 1'000) и 5 мл дихлорметана. Образовавшийся фиолетовый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (2,30 ммоля), 2,5 мл дихлорметана, 7,5 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при перемешивании при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,2% (степень превращения >99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 90%.

Примеры 17.1-17.2

По методике, аналогичной использованной в примере 16, указанное ниже гидрирование проводили при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар (длительность реакции: 16 ч), с использованием комплексов рутения общей формулы [Ru(η⁵-2,4-ДМП)(фосфорсодержащий лиганд)(NCMe)]BF₄ в качестве катализаторов и получали неочищенную 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I), указанную в таблице 4.

Таблица 4 Пример № Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 17.1 (S)-(R)-Cy₂PF-PtBu₂ 98,7 98,6 74/S 17.2 (S)-(R)-(4-CF₃Ph)₂PF-PtBu₂ 99,9 99,6 84/S

Пример 18

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл помещали 0,66 мг [Ru(η⁵-2,4-ДМП)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0008 ммоля, S/C 3'000) и 5 мл дихлорметана. Образовавшийся фиолетовый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (2,30 ммоля), 2,5 мл дихлорметана, 7,5 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при перемешивании при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,5% (степень превращения 99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 89%.

Пример 19

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл помещали 0,66 мг [Ru(η⁵-2,4-ДМП)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0008 ммоля, S/C 3'000) и 5 мл дихлорметана. Образовавшийся фиолетовый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (2,30 ммоля), 10 мл дихлорметана и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при перемешивании при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,5% (степень превращения 99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 90%.

Сравнительный пример А

В перчаточную камеру (содержание О₂≤2 част./млн) в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл помещали 0,62 мг [Ru(ОАс)₂((S)-ТМВТР)] (0,0008 ммоля, S/C 3'000) (получали в соответствии с ЕР 1670792 B1; TMBTP = 2,2',5,5'-Тетраметил-4,4'-бис(дифенилфосфино)-3,3'-битиофен) и 5 мл метанола. Образовавшийся оранжевый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-акриловой кислоты (2,30 ммоля), 4 мл метанола, 6 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля) добавляли. Автоклав герметизировали и гидрирование проводили при перемешивании при 40°С при давлении водорода, равном 30 бар. Через 16 ч автоклав открывали и желтоватый раствор досуха выпаривали в роторном испарителе (50°С/5 мбар) и получали неочищенную (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-бензо[b]тиофен-7-ил}-пропионовую кислоту (кислота I) в виде белого твердого вещества с химической чистотой, составляющей 99,7% (степень превращения 99,9%), и энантиомерной чистотой, составляющей 89%.

Изобретение относится к способу получения (S)-2-метокси-3-{4[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты формулы (I) или ее соли, в котором соединение формулы (II) или его соль гидрируют в присутствии катализатора, включающего иридий, в котором катализатор включает иридий и соединение формулы (III), в котором R¹ обозначает водород, изопропил, фенил или бензил и в котором R² обозначает фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил. Также изобретение относится к применению комплекса катализатора, содержащего иридий и соединение формулы (III)для получения соединения формулы (I). Технический результат - получение соединения формулы (I) с высокой степенью превращения и энантиомерной чистотой. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 21 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I)

или его соли, в котором соединение формулы (II)

или его соль гидрируют
в присутствии катализатора, включающего иридий,
в котором катализатор включает иридий и соединение формулы (III)
,
в котором R¹ обозначает водород, изопропил, фенил или бензил и
в котором R² обозначает фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (III) представляет собой
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7′-дифенилфосфино-1,1′-спиробииндан;
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан;
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан;
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан;
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан; или
(Sa)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан.

3. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы (III) представляет собой
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан;
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан; или
(Sa)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором катализатором является
Ir(L¹)(L²)_nY,
в котором
L¹ обозначает соединение формулы (III), определенное в любом из пп.1-3;
L² обозначает циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен;
Y обозначает хлорид, йодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, перйодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат; и
n равно 1 или 2.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором катализатором является
[Ir((S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)][тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат];
[Ir((S,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)][тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат] или
[Ir((S)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7′-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1′-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)][тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат].

6. Применение катализатора по любому из пп.1-5 для получения соединения формулы (I) по п.1.