СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2016 года по МПК C07D413/12 C07F9/28 B01J31/22 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты или ее соли.

В частности, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I),

,

или его соли, в котором соединение формулы (II),

или его соль гидрируют

а) в присутствии катализатора, содержащего иридий, или

б) в присутствии катализатора, содержащего рутений и соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII),

, ,

или,

в котором

R³ представляет собой алкил, циклоалкил или арил,

R⁴ представляет собой циклоалкил, алкил или гетероарил,

R⁵ представляет собой циклоалкил или арил,

R⁶ представляет собой циклоалкил или арил,

R⁷ представляет собой циклоалкил или арил,

R⁸ представляет собой циклоалкил или арил,

R⁹ представляет собой циклоалкил или арил.

Соединение формулы (I) известно в соответствующей области и описано, например, в международной заявке на изобретение WO 02/092084. Оно особенно полезно в профилактике и/или лечении сахарного диабета типа I и II.

Способ согласно настоящему изобретению позволяет осуществить синтез соединения формулы (I) с высоким энантиомерным избытком. Он может быть осуществлен в дихлорметане, что позволяет избежать использования сложных смесей растворителей. Способ с использованием катализатора, содержащего иридий, обеспечивает особенно высокий выход и высокий энантиомерный избыток соединения формулы (I). Помимо этого оптически чистое соединение формулы (I) получают без применения многократной кристаллизации диастереомерных солей.

Термин «катализатор» относится к комплексу рутения или иридия, соответственно, с хиральным лигандом. В подобных комплексах рутения рутений предпочтительно характеризуется степенью окисления II. В подобных комплексах иридия иридий предпочтительно характеризуется степенью окисления I.

Термин «алкил» относится к разветвленному или неразветвленному одновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода. Данный термин дополнительно иллюстрируют такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил и им подобные, причем метил, трет-бутил и изопропил являются предпочтительными.

Термин «алкоксигруппа» относится к группе алкил-О-. Предпочтительной алкоксигруппой является метоксигруппа.

Термин «циклоалкил» относится к одновалентному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклогексил является предпочтительным циклоалкилом.

Термин «арил» относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно, к фенильной группе, которая может необязательно быть моно- или полизамещенной, в частности, моно-, ди- или тризамещенной, галоидом, гидроксигруппой, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, алкил), N(алкил)₂, карбоксигруппой, аминокарбонилом, алкилом, алкоксигруппой, фенилом и/или фенилоксигруппой. Предпочтительными заместителями являются галоид, алкил, CF₃ и алкоксигруппа, в особенности, алкил, CF₃ и алкоксигруппа.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному циклу, который может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин «гетероарил» также относится к бициклическим ароматическим группам, включающим два 5- или 6-членных цикла, в которых один или оба цикла могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, таким как, например, индол или хинолин, или к частично гидрированным бициклическим ароматическим группам, таким как, например, индолинил. Гетероарильная группа может характеризоваться мотивом замещения, подобным описанному выше в связи с термином «арил». Предпочтительными гетероарильными группами являются 2-тиенил и 2-фурил. Особенно предпочтительным является 2-фурил.

Термин «галогенид» относится к атому галогена, несущему отрицательный заряд, такому как фторид, хлорид, бромид и иодид.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает в свой объем соли соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, а также соли аммония или алкилзамещенного аммония, такие как, например, соли триметиламония. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является натриевая соль.

Термин «η⁵» означает η⁵ - координацию в стандартном для координационной химии понимании. Он указывает на число электронов, общих для металлического ядра и лиганда в координационном соединении или комплексе.

Предпочтительный способ представляет собой способ согласно настоящему изобретению, в котором катализатор содержит иридий и соединение формулы (III), (VIII) или (IX),

, ,

или ,

в котором

R¹ представляет собой водород, алкил, арил или арилалкил,

R² представляет собой арил,

R¹⁰ представляет собой арил.

Еще более предпочтительным является способ согласно вышеприведенному определению, в котором катализатор содержит иридий и соединение формулы (III),

,

в котором R¹ и R² отвечают вышеприведенному определению.

Также особенно предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор содержит иридий и соединение формулы (X),

в котором R¹ и R² отвечают вышеприведенному определению.

R¹ предпочтительно представляет собой водород, алкил, фенил или бензил, более предпочтительно, водород, алкил или бензил.

В частности, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором R¹ представляет собой водород, изопропил, фенил или бензил. Более предпочтительно, R¹ представляет собой водород, изопропил или бензил.

Также предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором R² представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя алкилами.

Кроме того, предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором R² представляет собой фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил.

Также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором R¹⁰ представляет собой 3,5-диметилфенил.

Соединение формулы (IX) представляет собой (S,R,R)-1,1'-бис[((1-N,N-диметиламино) этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен.

Предпочтительное соединение формулы (VIII) представляет собой (S,S)-[1,3-диметил-1,3-пропандиил] бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфин].

Особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (III) представляет собой (S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан или

(S_a)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан.

Также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (III) представляет собой

(S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан или

(S_a)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан.

Кроме того, является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (X) представляет собой

(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,

(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан или

(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан.

Помимо этого, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой Ir(L¹)(L²)_nY,

в котором

L¹ представляет собой соединение формулы (III), (VIII) или (IX), как оно определено выше,

L² представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен,

Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис [3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и

n принимает значения 1 или 2.

Также является предпочтительным способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой Ir(L¹)(L²)_nY, в котором L¹ представляет собой соединение формулы (X) и в котором L², Y и n отвечают вышеприведенным определениям.

Особенно предпочтительным является способ, в котором L1 представляет собой соединение формулы (III).

Y предпочтительно представляет собой хлорид, тетрафторборат, гексафторфосфат или тетракис [3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, более предпочтительно, тетрафторборат или тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат.

Предпочтительно, n принимает значение 1.

В частности, предпочтительным является способ по настоящему изобретению, в котором катализатор представляет собой

[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,

[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,

[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат,

[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид,

[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат или [Ir(S,S)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат.

Также особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором катализатор представляет собой

[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,

[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,

[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат или

[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид.

Также предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор содержит рутений и соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII),

, ,

или

в котором радикалы R³-R⁹ отвечают вышеприведенным определениям.

R³ предпочтительно представляет собой алкил, циклогексил, фенил, алкилфенил или диалкилфенил.

В частности, предпочтительным является способ, в котором R³ представляет собой трет-бутил, циклогексил, фенил, 2-метилфенил или 3,5-диметилфенил.

Также R⁴ предпочтительно представляет собой алкил, циклогексил, фенил, нафтил, фурил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из трифторметила, алкила и алкоксигруппы.

Способ согласно настоящему изобретению, в котором R⁴ представляет собой трет-бутил, циклогексил, фенил, 3,5-ди-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-диметил-4-метоксифенил, 1-нафтил или 2-фурил также является предпочтительным.

R⁵ предпочтительно представляет собой циклогексил, фенил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкоксигруппы.

Кроме того, способ согласно настоящему изобретению, в котором R⁵ представляет собой фенил, циклогексил, 3,5-диметил-4-метоксифенил или 3,5-диметилфенил, также является предпочтительным.

R⁶ предпочтительно представляет собой циклогексил, норборнил, фенил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и трифторметила.

Кроме того, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором R⁶ представляет собой фенил, циклогексил, 3,5-диметилфенил, 3,5-ди-трифторметилфенил или норборнил.

R⁷ предпочтительно представляет собой циклогексил, фенил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила, трифторметила и алкоксигруппы.

Также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором R⁷ представляет собой циклогексил, фенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-ди-трифторметилфенил, 3,5-диметил-4-метоксифенил или 2-метилфенил.

Особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором R⁸ представляет собой циклогексил или фенил.

Способ согласно настоящему изобретению, в котором R⁹ представляет собой циклогексил или фенил также является предпочтительным.

Помимо этого, особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII) представляет собой

(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,

(S)-1-[(R)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,

(S)-1-[(R)-2-(ди(4-тpифтopмeтилфeнил)фocфинo)фeppoцeнил]этилди-трет-бyтилфосфин,

(S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,

(S)-1-[(R)-2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,

(αR,αR)-2,2'-биc(α-N,N-димeтилaминoфeнилмeтил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,

(αR,αR)-2,2'-биc(α-N,N-димeтилaминoфeнилмeтил)-(S,S)-1,1'-биc[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен,

(R)-1-дифенилфосфино-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен,

(S)-1-[(8)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин,

(R)-1-[(R)-2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин или

(R)-1-[(R)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(2-норборнил)фосфин.

Кроме того, также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII) представляет собой

(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин или

(S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин.

В частности, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой Ru(L³)(L⁴)(L⁵)_mY_p, в котором

L³ представляет собой соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII), как оно определено выше,

L⁴ представляет собой η⁵-2,4-диметилпентадиенил, циклопентадиенил или η⁵-2,3,4-триметилпентадиенил,

L⁵ представляет собой галогенид, ацетонитрил, диэтиловый эфир, воду, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, пиридин, имидазол или тиофен,

Y представляет собой тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,

тетрафторборат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, гидросульфат или перхлорат,

m принимает значения 0 или 1, и

p принимает значения 0 или 1.

L⁵ предпочтительно представляет собой иод.

m предпочтительно равно 1, p предпочтительно равно 1.

Особенно предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил] этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиентил)((αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен)(ацетонитрил)]-тетрафторборат,

[RuI(η⁵-2,4-димeтилпeнтадиeнил)((R)-1-дифeнилфocфинo-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен)],

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(S)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,

[Ru(η⁵-2,4-димeтилпeнтaдиeнил)((R)-1-[(R)-2-(2'-дициклoгeкcилфocфинoфeнил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин)(ацетонитрил)] тетрафторборат или

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((R)-1-[(R)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(2-норборнил)фосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат.

Также особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором катализатор представляет собой

[Ru(η⁵-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат или

[Ru(η⁵-2,4-димeтилпeнтaдиeнил)((S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-димeтил-4-мeтoкcифeнил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)] тетрафторборат.

Согласно настоящему изобретению, соединение формулы (II) может быть прогидрировано в атмосфере водорода.

В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, способ предпочтительно осуществляют при температуре от 10 до 120°C, более предпочтительно, от 40 до 100°C, особенно предпочтительно, от 60 до 80°C.

В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, способ предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из спиртов, фторированных спиртов, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, дихлорметана, диалкиловых простых эфиров, ароматических растворителей, таких как бензол, толуол, CF₃-C₆H₅, моно- и полифторированных ароматических растворителей, а также их смесей, более предпочтительно, в метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане и их смесях, наиболее предпочтительно, в смеси метанол/терагидрофуран 3:2.

В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, способ предпочтительно осуществляют при давлении водорода в диапазоне от 1 до 200 бар, более предпочтительно, от 10 до 100 бар, особенно предпочтительно, от 40 до 60 бар. В том случае, если используют лиганд формулы (III) с конфигурацией (S,S), предпочтительным является давление 10 бар. В том случае, если используют лиганд формулы (III) с конфигурацией (Sa,R), предпочтительным является давление 30 бар.

В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, соотношение между субстратом и катализатором (моль/моль) предпочтительно составляет от 10 до 50000, более предпочтительно, между 100 и 10000, особенно предпочтительно, между 1000 и 5000.

В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, способ предпочтительно осуществляют при температуре от 10 до 120°C, более предпочтительно, от 20 до 80°C, особенно предпочтительно, от 30 до 50°C.

В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, способ предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из спиртов, тетрагидрофурана, дихлорметана, фторированных спиртов, метилтетрагидрофурана, простых эфиров и их смесей, предпочтительно, в метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане и их смесях, наиболее предпочтительно, в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран 1:1 или в дихлорметане, особенно предпочтительно, в дихлорметане.

В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, способ предпочтительно осуществляют при давлении водорода от 1 до 200 бар, более предпочтительно, от 10 до 100 бар, особенно предпочтительно, от 40 до 60 бар.

В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, соотношение между субстратом и катализатором (моль/моль) предпочтительно составляет от 10 до 50000, более предпочтительно, между 100 и 10000, особенно предпочтительно, между 1000 и 5000.

Предпочтительную (S)-конфигурацию соединения формулы (I) получают с лигандами, описываемыми в таблицах в экспериментальной части. В том случае, если хиральный лиганд или катализатор приводит к преимущественному получению соединения формулы (I) с (R)-конфигурацией, очевидно, что для получения соединения формулы (I) с (S)-конфигурацией должны быть задействованы лиганд или катализатор с противоположной конфигурацией. Оба энантиомера хиральных лигандов в равной степени легкодоступны.

Объектом настоящего изобретения также является соединение формулы (I), как оно определено выше, или его соль, полученные с помощью способа согласно настоящему изобретению.

Кроме того, объектом настоящего изобретения также является применение катализатора, как он определен выше, для получения соединения формулы (I), как оно определено выше.

Катализаторы для применения в способе согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы [Ir(L)Cl]₂, [Ir(L)₂] BARF (тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат) или [Ir(L)₂]BF₄, где L обозначает нейтральный лиганд, например, COD (ЦОД, 1,5-циклооктадиен), с требуемым лигандом формулы (III), (VIII), (IX) или (X), например, (S,S)-3,5-Xyl-Skewphos (1,3-диметил-1,3-пропандиил]бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфин) или (S,R,R)-TRIFER (1,1'-бис[((1-N,N-диметиламино)этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или метанол. Катализатор может быть использован в выделенном виде или полученным in situ. Соединения [Ir(COD)Cl]₂ и [Ir⁺(COD)₂]BF₄ или являются коммерчески доступными, например, от компании Strem Chemicals Inc., Ньюбургпорт, Массачуссетс, США или могут быть получены с помощью способов, которые известны сами по себе, например, описанных в J. Herde и др., Inorg. Syn. 1974, 18-20 или М.Green и др., J. Chem. Soc. 1971, 2334-2337.

Термин «нейтральный лиганд», как он употребляется в контексте, обозначает способный к легкому обмену лиганд, такой как олефин, например, этилен, пропилен, циклооктен, 1,5-гексадиен, норборнадиен, 1,5-циклооктадиен, нитрил, такой как ацетонитрил или бензонитрил, или же также и растворитель, такой как, например, тетрагидрофуран, толуол и т.п. В том случае, когда наличествует более чем один подобный лиганд, они также могут быть отличны друг от друга. Предпочтительным нейтральным лигандом является циклооктадиен.

Примеры

Сокращения

η⁵-2,4-ДМП=η⁵-2,4-диметилпентадиенил,

ТГФ=тетрагидрофуран,

NCMe=ацетонитрил,

ТФУК=трифторуксусная кислота,

COD=ЦОД=1,5-циклооктадиен,

BARF=тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,

КТ=комнатная температура,

S/C=соотношение субстрат-катализатор (моль/моль),

ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография,

ЭИ=энантиомерный избыток=[(S)-(R)]/[(S)+(R)].

DBT=DTB=ДТБ=3,5-ди-трет-бутилфенил

трифлат=трифторметансульфонат.

Все ферроценилдифосфиновые лиганды коммерчески доступны от компании Solvias AG, СН-4002, Базель. Рутениевые комплексы коммерчески доступны от компании Umicore AG, D-63457, Ханау-Вольфганг или могут быть получены согласно статье О.Briel и др. в сборнике "Catalysis of Organic Reactions" (Катализ органических реакций), 2009, 203, CRC Press, Бока Ратон. Оксазолинмонофосфиновые лиганды (лиганды SIPHOX (спиро-фосфин-оксазолиновые)) и их соответствующие иридиевые комплексы коммерчески доступны от университета Нанкай, Тянцзин, 300071, Китай, или могут быть получены согласно статье Q.L.Zhou и др. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8584. Xyl-Skewphos и 3,5-tBu-MeOBIPHEP ((6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфин]) коммерчески доступны от компании Solvias AG, СН-4002, Базель. TRIFER коммерчески доступен от компании Phoenix Chemicals, 34 Тэрсби Роад, Бромборроу, Уиррал СН62, 3PW, Великобритания (UK) или могут быть получены согласно статье P.McCormack и др. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4141-44.

Ниже представлена нумерация атомов в лигандах SIPHOX:

Ниже представлена асимметрическая конфигурация лиганда (S_a,R) SIPHOX:

Конфигурации SIPHOX (S_a,S) или (S_a,R) могут также обозначаться (S,S) или (S,R), соответственно.

Хиральные фосфорсодержащие лиганды   Сокращение Химическое название Ph-Bn-SIPHOX 7-[4,5-Дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан Xyl-Bn-SIPHOX 7-[4,5-Дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1-спиробииндан DBT-Bn-SIPHOX 7-[4,5-Дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-Ph-SIPHOX 7-[4,5-Дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-iPr-SIPHOX 7-[4,5-Дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан DBT-H-SIPHOX 7-[4,5-Дигидрооксазол-2-ил]-7-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан TRIFER 1,1'-Бис[((1-N,N-диметиламино)этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен

Сокращение Химическое название Xyl-Skewphos [1,3-Диметил-1,3-пропандиил]бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфин]   Сокращение Химическое название PPF-PtBu₂ 1-[2-(Дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин Cy₂PF-PtBu₂ 1-[2-(Дициклогексилфосфино)ферроценил]-этилди-трет-бутилфосфин (4-CF₃Ph)₂PF-PtBu₂ 1-[2-(Ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (3,5-Me₂-4-MeOPh)₂PF-PtBu₂ 1-[2-(Ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин 2-Fur₂PF-PtBu₂ 1-[2-(Ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин NMe₂-PPh₂-Mandyphos 2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен NMe₂-P(3,5-Me-4-MeOPh)₂-Mandyphos 2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)-фосфино]ферроцен PPPhCHNMe₂-F-PP 1-Дифенилфосфино-2-[α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен PPPhFCHCH₃-P(3,5-CF₃Ph)₂ 1-[2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]-этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин Cy₂PPhFCH CH₃P(3,5-CF₃Ph)₂ 1-[2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин PPPhFCHCH₃-Р(норборнил)₂ 1-[2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(2-норборнил)фосфин

Синтез иридиевых металлокомплексов: примеры 1а-1з

Пример 1а: Получение [Ir(S,S)-Xyl-Skewphos (COD)]BF₄

В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (S,S)-Xyl-Skewphos (0,18 ммоля), 60 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,09 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору темно-красного цвета добавляют двумя порциями 35 мг тетрафторбората серебра (0,18 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 8 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 563 мг (85%) [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF₄ в виде твердого вещества красного цвета. Масс-спектрометрия с фурье-преобразованием (МСФП): 853,4 m/z [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]⁺, ³¹ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса) (CDCl₃): 14,6 м.д. (s).

Пример 1б: получение [Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)BARF

В 100-мл пробирку Шленка загружают 400 мг (S,R,R)-TRIFER (0,44 ммоля), 584 мг Ir(COD)₂]BARF (0,46 ммоля) и 40 мл метанола. Образующийся раствор оранжевого цвета перемешивают в течение 5 часов при КТ. После этого добавляют 12 мл воды и отфильтровывают образующиеся кристаллы. Промывают осадок на фильтре 32 мл смеси метанола и воды (4:1) и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 804 мг (88%) [Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]BARF в виде кристаллов оранжевого цвета. МСФП: 1213,2 m/z [Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]⁺. ³¹Р-ЯМР (CDCl₃): 6,2 м.д. (s).

Пример 1в: Получение [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF

В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX (0,127 ммоля), 168 мг [Ir(COD)₂]BARF (0,132 ммоля) и 10 мл метанола. Образующийся раствор желтого цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ, затем реакционную смесь досуха выпаривают на роторном испарителе (50°C/5 мбар). Остаток растворяют в 5 мл метанола. Добавляют 0,5 мл воды и перемешивают образующуюся суспензию желтого цвета в течение 30 минут при КТ. Кристаллы отфильтровывают, промывают 3,5 мл смеси МеОН и воды (6:1) и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 189 мг (76%) [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]⁺, ³¹Р-ЯМР (CDCl₃): 16,5 м.д. (s).

Пример 1г: Получение [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)BF₄

В 25-мл пробирку Шленка загружают 56 мг (S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX (0,070 ммоля), 24 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,035 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 14 мг тетрафторбората серебра (0,071 ммоля) и перемешивают образующуюся суспензию оранжевого цвета в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 9 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 69 мг (83%) [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]⁺, ³¹P-ЯМР (CDC13): 16,6 м.д. (s).

Пример 1д: Получение [Ir((R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)OTf

В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,127 ммоля), 44 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,505 ммоля) и 4 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 34 мг трифторметансульфоната серебра (0,130 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 134 мг (85%) [Ir((R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]⁺, ³¹Р-ЯМР (CDCl₃): 16,6 м.д. (s).

Пример 1е: Получение [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄

В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (S,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,127 ммоля), 43 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,063 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 26 мг тетрафторбората серебра (0,131 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 8 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 148 мг (99%) [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]⁺, ³¹Р-ЯМР (CDCl₃): 16,0 м.д. (s).

Пример 1ж: Получение [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)BF₄

В 25-мл пробирку Шленка загружают 200 мг (S,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,254 ммоля), 87 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,128 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 43 мг тетрафторбората натрия (0,384 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 5 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 8 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 259 мг (87%) [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]⁺, ³¹P-ЯМР (CDCl₃): 16,0 м.д. (s).

Пример 1з: Получение [Ir((R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄

В 25-мл пробирку Шленка загружают 40 мг (R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,058 ммоля), 18 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,026 ммоля) и 4 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 9 мг тетрафторбората натрия (0,076 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 51 мг (86%) [Ir((R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]⁺, ³¹Р-ЯМР (CDCl₃): 16,6 м.д. (s).

Синтез 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты посредством асимметричного гидрирования (Z)-2-метокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензо[b]тиофен-7-ил)акриловой кислоты: примеры 2-19 и сравнительный пример А

Пример 2.1

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода: ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 35,9 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,018 ммоля, S/C 250), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,6% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,5%.

Методика ВЭЖХ для химической очистки (% по площади, (S)-фенилэтиламин не учитывается): колонка YMC-Pack Pro С18, 150×4,6 мм, подвижная фаза: подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК, Б: NCMe с 0,1% ТФУК, температура 22°C, объемная скорость 2 мл/мин, изократическое элюирование А/Б 51/49% в течение 10 минут, градиент от 51/49% к 5/95% в течение 10 минут и 5 минут при 5/95%, детектирование при длине волны 285 нм. Времена удерживания: 11,2 минуты: (S)- и (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 12,4 минуты: (Е)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота, 14,0 минуты: (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота.

Методика ВЭЖХ для определения энантиомерного избытка (% по площади): колонка Chiralpak-ADH, 25 см×4,6 мм, элюирование смесью 85% гептана и 10% этанола с 0,4% трифторуксусной кислоты, объемная скорость 0,7 мл/мин, температура 30°C, детектирование при длине волны 270 нм. Времена удерживания: 22,4 минуты: (11)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 26,3 минуты: (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

Пример 2.2

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 2,70 мг [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при давлении водорода 30 бар и температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 89,9% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,8%. Неочищенный продукт растворяют в 50 мл этилацетата. Добавляют 10 мл воды и 3 мл 2М водного раствора HCl и перемешивают двухфазную смесь при температуре 55°C в течение 15 минут. Органический слой отделяют, экстрагируют водный слой 20 мл этилацетата и перемешивают объединенные органические фракции над 0,5 г активированного угля (Darko KB) при КТ в течение 2 часов. После фильтрования через целит бесцветный раствор сушат над 3 г сульфата натрия и досуха выпаривают (40°C/10 мбар). Неочищенный продукт растворяют в 50 мл изопропилацетата при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 100°C) и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, в результате чего начинается самопроизвольная кристаллизация. Отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 10 мл изопропилацетата и сушат при температуре 75°C и давлении 500 мбар в течение 4 часов, что приводит к 1,60 г (79%) чистой (S)-2-метокси-3- {4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты (кислота I) в виде кристаллов белого цвета с химической чистотой 99,6% и энантиомерной чистотой ЭИ=99,8%.

Примеры 3.1-3.4

Сходным образом с описанным в примере 2 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием иридиевых комплексов общей формулы [Ir(фосфорсодержащий лиганд)(COD)]BARF в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 1.

Таблица 1 Номер синтеза Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 3.1 (S,S)-Xyl-Bn-SIPHOX 99,8 97,6 88,9/S 3.2 (S,S)-DBT-Ph-SIPHOX 99,9 99,4 98,0/S 3.3 (S,S)-DBT-iPr-SIPHOX >99,9 99,3 99,3/S 3.4 (S)-DBT-H-SIPHOX >99,9 98,3 99,3/S

Пример 4

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 8,96 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 ммоля, S/C=1000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения 99,8%) и энантиомерной чистотой 99,3%.

Примеры 5.1-5.2

Сходным образом с описанным в примере 4 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием иридиевых комплексов общей формулы [Ir(фосфорсодержащий лиганд)(COD)]BARF в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 2.

Таблица 2 Номер синтеза Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения I [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 5.1 (S.S)-DBT-iPr-SIPHOX 99,9 99,5 98,7/S 5.2 (S)-DBT-H-SIPHOX 99,9 98,1 99,3/S

Пример 6.1

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,4%.

Пример 6.2

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7- ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при давлении водорода 30 бар и температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,0% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,8%.

Пример 7

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 8,96 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 ммоля, S/C=1000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 8 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к 2,24 г неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,2%. Неочищенный продукт растворяют в 50 мл этилацетата. Добавляют 10 мл воды и 3 мл 2М водного раствора HCl и перемешивают двухфазную смесь при температуре 55°C в течение 15 минут. Органический слой отделяют, экстрагируют водный слой 20 мл этилацетата и перемешивают объединенные органические фракции над 0,5 г активированного угля (Darko KB) при КТ в течение 30 минут. После фильтрования через целит бесцветный раствор сушат над 3 г сульфата натрия и досуха выпаривают (40°C/10 мбар). Неочищенный продукт растворяют в 50 мл изопропилацетата при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 100°C) и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, в результате чего начинается самопроизвольная кристаллизация. Отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 10 мл изопропилацетата и сушат при температуре 60°C/10 мбар в течение 2 часов, что приводит к 1,40 г (70%) чистой (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде кристаллов белого цвета с химической чистотой 99,8% и энантиомерной чистотой ЭИ>99,9%.

Пример 8.1

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 10 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,9% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,6%.

Пример 8.2

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 5,40 мг [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ (0,0046 ммоля, S/C=1000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 10 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 89,7% (степень превращения 91,1%) и энантиомерной чистотой 99,8%.

Пример 8.3

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 2,84 мг [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 8°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,7% (степень превращения 99,7%) и энантиомерной чистотой 99,8%.

Пример 8.4

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 1,80 мг [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF₄ (0,0015 ммоля, S/C 3'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 60 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,3% (степень превращения 99,4%) и энантиомерной чистотой 99,7%.

Пример 8.5

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 0,77 мг [Ir(COD)Cl]₂ (0,0012 ммоля, S/C=2000), 1,81 мг (R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,0023 ммоля) и 10 мл тетрагидрофурана. Образующийся раствор желтого цвета перемешивают в течение 30 минут при температуре внешней среды. После этого добавляют 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 24 мл метанола, 6 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,5%) (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,5%.

Пример 8.6

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 1,14 мг [Ir(COD)₂]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C=2000), 1,99 мг (R_a,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,0025 ммоля) и 10 мл тетрагидрофурана. Образующийся раствор желтого цвета перемешивают в течение 30 минут при температуре внешней среды. После этого добавляют 2,00 г (г)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 24 мл метанола, 6 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4- ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,7% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,6%.

Пример 8.7

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 1,80 мг [Ir((S_a,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)BF₄ (0,0015 ммоля, S/C 3'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 80°C в течение 22 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 96,7% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 99,5%.

Пример 9

Сходным образом с описанным в примере 4 осуществляют нижеуказанный синтез с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF₄ (S/C=1000) в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,8% (степень превращения 99,4%) и энантиомерной чистотой 85%.

Пример 10

Сходным образом с описанным в примере 2 осуществляют нижеуказанный синтез с гидрированием при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием [Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)]BARF (S/C 250) в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,0% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 86%.

Пример 11

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля),1,99 мг [Ru(η⁵-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C=1000), 12 мл метанола, 8 мл дихлорметана и 0,06 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,6% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 89%.

Методика ВЭЖХ для химической очистки (% по площади, (S)-фенилэтиламин не учитывается): колонка YMC-Pack Pro C18, 150×4,6 мм, подвижная фаза: подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК, Б: NCMe с 0,1% ТФУК, температура 22°C, объемная скорость 2 мл/мин, изократическое элюирование А/Б 51/49% в течение 10 минут, градиент от 51/49% к 5/95% в течение 10 минут и 5 минут при 5/95%, детектирование при длине волны 285 нм. Времена удерживания: 11,2 минуты: (S)- и (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 12,4 минуты: (Е)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота, 14,0 минуты: (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота.

Методика ВЭЖХ для определения энантиомерного избытка (% по площади): колонка Chiralpak-ADH, 25 см×4,6 мм, элюирование смесью 90% гептана и 10% этанола с 0,5% трифторуксусной кислоты, объемная скорость 0,7 мл/мин, температура 30°C, детектирование при длине волны 270 нм. Времена удерживания: 22,1 минуты: (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4- ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 26,0 минуты: (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.

Примеры 12.1-12.5

Сходным образом с описанным в примере 11 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевых комплексов общей формулы [Ru(η⁵-2,4-ВМР)(фосфорсодержащий лиганд)(МСМе)]BF₄ в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 3.

Таблица 3 Номер синтеза Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 12.1 (R)-(R)-PPPhFCHCH₃-Р(норборнил)² >99,9 97,1 69/S 12.2 (R)-(R)-Cy₂PPhFCH-CH₃P(3,5-CF₃Ph)₂ >99,9 99,4 79/S 12.3 (R)-(S)-NMe₂-PPh₂-Mandyphos 99,6 99,1 69/S 12.4 (R)-(S)-NMe₂-P(3,5-Me-4-MeOPh)₂-Mandyphos 99,3 98,8 70/S 12.5 (R)-(R)-PPPhFCHCH₃-P(3,5-CF₃Ph)₂ >99,9 99,6 58/R

Пример 13

Сходным образом с описанным в примере 11 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевого комплекса [RuI(η⁵-2,4-DMP)((S)-(R)-PPPhCHNMe₂F-PP)] в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,7% (степень превращения 99,2%) и энантиомерной чистотой 46%.

Пример 14

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 2,26 мг [Ru(η⁵-2,4-DMP)((S)-(R)-(3,5-Me₂-4-MeOPh)₂PF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C=1000) и 6 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (2)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 4 мл дихлорметана, 10 мл ТГФ и 0,06 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,5% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 87%).

Пример 15

Сходным образом с описанным в примере 14 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевого комплекса [Ru(η⁵-2,4-DMP)((S)-(R)-2-Fur₂PF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,3% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 73%.

Пример 16

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 1,99 мг [Ru(η⁵-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0023 ммоля, S/C=1000) и 5 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 2,5 мл дихлорметана, 7,5 мл ТГФ и 0,06 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 90%.

Примеры 17.1-17.2

Сходным образом с описанным в примере 16 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевых комплексов общей формулы [Ru(η⁵-2,4-DMP)(фосфорсодержащий лиганд)(NCMe)]BF₄ в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 4.

Таблица 4 Номер синтеза Фосфорсодержащий лиганд Степень превращения [%] Чистота кислоты I [%] ЭИ кислоты I [%]/конфигурация 17.1 (S)-(R)-Cy₂PF-PtBu₂ 98,7 98,6 74/S 17.2 (S)-(R)-(4-CF₃Ph)₂PF-PtBu₂ 99,9 99,6 84/S

Пример 18

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 0,66 мг [Ru(η⁵-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2)(NCMe)]BF4 (0,0008 ммоля, S/C 3'000) и 5 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7- ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 2,5 мл дихлорметана, 7,5 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,5% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 89%.

Пример 19

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 0,66 мг [Ru(η⁵-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu₂)(NCMe)]BF₄ (0,0008 ммоля, S/C=3000) и 5 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 10 мл дихлорметана и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,5% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 90%.

Сравнительный пример А

В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 0,62 мг [Ru(OAc)₂((5)-TMBTP)] (0,0008 ммоля, S/C=3000) (получаемый согласно европейскому патенту EP 1670792 B1; ТМВТР=2,2',5,5'-тетраметил-4,4'-бис(дифенилфосфино)-3,3'-битиофен) и 5 мл метанола. Получаемый таким образом раствор оранжевого цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4 ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 4 мл метанола, 6 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,7% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 89%.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его соли посредством гидрирования соединения формулы (II) или его соли в присутствии катализатора, включающего иридий и соединение формулы (X), где R¹ представляет собой алкил, арил или арилалкил и R² представляет собой арил. Катализатор представляет собой Ir(L¹)(L²)_nY, где L¹ представляет собой соединение формулы (X), L² представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен, Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и n принимает значения 1 или 2. Технический результат - получение соединения формулы (I)с высоким энантиомерным избытком и высоким выходом. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 35 пр.

, ,

1. Способ получения соединения формулы (I),
,
или его соли, в котором соединение формулы (II),
,
или его соль гидрируют в присутствии катализатора, включающего иридий и соединение формулы (X),
,
в котором
R¹ представляет собой алкил, арил или арилалкил, и
R² представляет собой арил.

2. Способ по п.1, в котором R¹ представляет собой водород, изопропил, фенил или бензил.

3. Способ по п.1 или 2, в котором R² представляет собой фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил.

4. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы (X) представляет собой
(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,
(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан или
(S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан.

5. Способ по п.1 или 2, в котором катализатор представляет собой
Ir(L¹)(L²)_nY,
в котором
L¹ представляет собой соединение формулы (X), как оно определено в любом из пп.1-4,
L² представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен,
Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и
n принимает значения 1 или 2.

6. Способ по п.1 или 2, в котором катализатор представляет собой [Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,
[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,
[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат или
[Ir((S_a,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид.

7. Применение катализатора, как он определен в любом из пп.1-6, для получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1.